注射用奥沙利铂说明书乐沙定Word格式文档下载.docx
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但肾功能受损的患者的流露持续时间相对短，轻度、中度及重度肾功能受损患者的中位流露持续时间分别为4、6和3个周期；
肾功能正常的患者的流露持续时间则为9个周期。
在肾功能受损的患者群中更多的患者因不良反应而终止治疗。
严重肾功能受损患者的奥沙利铂起始剂量已降低至65mg/m2。
肾功能正常或轻度及中度肾功能受损的患者，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2；
严重肾脏功能受损患者，奥沙利铂推荐的起始剂量应降低至65mg/m2（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。
肝功能受损者
在一项I期临床研究中，包含了分歧程度（从无到严重）肝功能受损的成年癌症患者，这些患者接受了奥沙利铂单一用药，持续2小时输注，每三周一个疗程的治疗。
奥沙利铂的初始剂量建立在肝脏功能异常程度基础上，然后，不管肝脏功能受损的程度如何（从无到严重），均将给药剂量增加到130mg/m2。
总体而言，所观察到的毒性的严重程度和类型为奥沙利铂应用中所预期的毒性（见【不良反应】）。
没有观察到总体毒性增加与肝脏功能恶化之间的相关性。
在肝脏功能受损程度分歧的各治疗组之间，事件的发生率没有任何差别。
在临床研究中，对肝功能异常者不需要进行特此外剂量调整。
老年患者
对于年龄超出65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶（5－FU）联合应用，都未见严重毒性反应增加。
因此，对于老年患者，没有特殊的剂量调整。
用法：
奥沙利铂用于静脉滴注。
奥沙利铂使用时无需水化。
及以上的浓度），通过外周或中央静脉与亚叶酸静脉输注液（溶解在5％葡萄糖溶液中）同时滴注2-6小时。
奥沙利铂必须在5-氟尿嘧啶前滴注。
如果漏于血管外，必须立即终止给药。
使用指导
奥沙利铂必须在使用前配制和进一步稀释。
必须用规定的溶液来溶解和稀释冻干粉制剂。
使用操纵说明
象其他细胞毒药物一样，使用和配置奥沙利铂必须遵照注意事项小心谨慎地进行。
操纵指导
医务人员和护士在处置这一细胞毒药物时，在每一个步调都应谨慎操纵，以包管自己和周围环境的平安。
细胞毒药物注射溶液的配制必须由经过专业训练、并有医药知识的专业人士来进行，以确保环境的平安，尤其是配制者自身的平安。
为达到这一目的，需要一个专用的区域。
在这一区域内禁止吸烟、吃东西和喝水。
配制者必须有良好的装备。
要有长袖的工作服、防护面具、帽子、防护眼镜、一次性消毒手套，工作台要有防护罩，废弃物应有专门的置放容器。
病人的排泄物和呕吐物必须妥善处理。
怀孕妇女应防止接触细胞毒药物。
任何打破的容器，必须当作污染物同样小心的处理。
污染的废物应在贴有标签的硬质容器中焚烧掉。
见下面的“废弃物处理”部分。
如果奥沙利铂浓缩物、配制的溶液或注射液接触到皮肤，应立即用大量的水冲洗。
如果奥沙利铂浓缩物、配制的溶液或注射液接触到粘膜，应立即用大量的水冲洗。
用时的特殊注意事项
●不得使用含铝的注射资料
●未经稀释不得使用
●不得用盐溶液配制或稀释本品
●不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用，（特别是5-氟尿嘧啶，碱性溶液，氨丁三醇，和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品）。
奥沙利铂输完后需冲洗输液管道。
●奥沙利铂与亚叶酸可通过在注射部位前使用Y型输液管连接器同时给予，置Y形管于紧靠静脉穿刺端,但是两种药物不克不及混入同一个输液袋中。
●亚叶酸不克不及含有辅料氨丁三醇而且只能用5％葡萄糖等渗溶液稀释，不克不及用碱溶液或氯化钠溶液或含氯离子溶液配制。
●输注奥沙利铂后，需冲洗输液管。
●只能使用推荐的溶剂（见后）。
●如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不克不及再使用，且应该依照法规要求对危险品的处理原则进行销毁。
溶液的配制
●配制溶液时应使用注射用水或5%葡萄糖溶液。
●50mg包装需加入10ml溶剂，使奥沙利铂浓度达到5.0mg/ml。
●100mg包装需加入20ml溶剂，使奥沙利铂浓度达到5.0mg/ml。
从微生物学和化学角度，配制的溶液必须立即用5%葡萄糖溶液稀释。
使用前应检查其透明度，只有澄清的没有沉淀的溶液才干使用。
本品为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。
注射前稀释
从瓶中取出配制的溶液，立即用250-500ml的5%的葡萄糖溶液稀释成0.2mg/ml以上浓度的溶液，然后静脉输注。
正常情况下，溶液的物理化学稳定性在2℃到8℃之间可坚持24小时。
从微生物学角度看，此溶液应立即使用。
如果不立即使用，使用者必须包管使用前其贮存的时间和条件，正常情况下在2℃到8℃之间不该超出24小时，除非稀释是在可控、确认无菌的条件下进行。
使用前应检查其透明度，只有澄清而无沉淀的溶液才干使用。
不得用盐溶液配制和稀释本品。
输注
奥沙利铂应用时不需要预先水化。
及以上浓度的溶液，必须通过外周或中央静脉滴注2-6小时。
当奥沙利铂与5-氟尿嘧啶合用时，奥沙利铂应先于5-氟尿嘧啶使用。
废弃物处理
任何剩余药品，以及用于配制、稀释和注射用的所有物品，必须依照细胞毒药物的尺度医院程序和毒性废弃物处理的现行法律规定进行销毁。
【不良反应】
奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用期间，可观察到的最罕见的不良反应为：
胃肠道（腹泻，恶心，呕吐以及黏膜炎）、血液系统（中性粒细胞减少，血小板减少）以及神经系统反应（急性，剂量累积性，外周感觉神经病变）。
总体上，这些不良反应在奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用时比单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸时更罕见、更严重。
下列表格中显示的不良反应发生率数据来自转移癌治疗和辅助治疗所进行的临床研究（奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组分别包含416和1108例患者），以及来自上市后经验。
表格中显示的不良反应CIOMS发生率是采取下列尺度定义的：
很罕见（≥10%）,罕见（≥1%,＜10%）,不罕见（≥0.1%,＜1%）,少见（≥0.01%,＜0.1%）以及极少见（＜0.01%）,包含个例。
未知（无法从已知数据中评估）。
表格后给出了更详细的信息。
根据系统器官分类的不良反应
很罕见
罕见
不罕见
少见
给药部位情况
注射部位反应+
+渗漏也可能引起局部疼痛和炎症，后者可能很严重并引起包含坏疽在内的并发症，尤其是当奥沙利铂通过外周静脉途径输注时（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。
已有报导注射部位反应包含局部疼痛、发红、肿胀和血栓形成。
自主神经系统异常
面色潮红
全身异常*
发热+++,疲劳,寒战（震颤），过敏/过敏性反应++,无力,疼痛,体重增加（辅助治疗）
体重减轻（转移癌治疗）
++很罕见过敏反应例如：
皮疹（尤其是寻麻疹），结膜炎，鼻炎。
罕见过敏反应包含支气管痉挛，血管性水肿，低血压、胸痛感以及过敏性休克。
+++发热很罕见，由感染（伴或不伴中性粒细胞减少性发热）或可能的免疫机制导致。
中枢以及外周神经系统异常*
外周感觉神经病变，
头痛，
感觉异常
头昏,
运动神经炎
假性脑膜炎
构音障碍
胃肠道异常
腹泻,恶心,呕吐,
口腔炎/黏膜炎,
腹痛,
便秘
消化不良,
胃食道返流,
胃肠道出血
肠梗阻,
小肠梗阻
结肠炎,包含由艰难梭菌引起的腹泻；
胰腺炎
代谢营养异常
厌食
脱水
代谢性酸中毒
肌肉骨骼和结缔组织异常
背痛（如果出现这样的不良反应，应对罕见的溶血进行检查。
）
关节痛,
骨痛
血小板、出血及凝血异常
鼻出血
出血，
血尿,
深静脉血栓，
肺栓塞,
直肠出血，
血栓栓塞事件，
高血压
精神异常
抑郁,失眠
紧张
防御机制异常
感染
呼吸、胸部及纵隔异常
呼吸困难,咳嗽
鼻炎,上呼吸道感染，呃逆
急性间质性肺病,有时致命；
肺纤维化**
皮肤以及皮下组织异常
皮肤异常,
脱发（＜5％的患者，单一用药时）
皮肤剥脱（例如手足综合征）,
红斑疹,皮疹,
过度出汗,
皮肤附属组织异常
影响其它感觉器官的异常
味觉异常
耳毒性
耳及迷路异常：
聋
肾脏以及泌尿系统异常
排尿困难,
尿频和排尿异常
眼睛异常
结膜炎,
眼睛功能异常
视力敏度一过性减低，影响视野的异常，视神经炎。
短暂性视觉丧失，在停止治疗后可逆。
异常实验室参数
血液和淋巴系统*
贫血**，
中性粒细胞减少**，
血小板减少**，
白细胞减少，
淋巴细胞减少。
生化
轻中度转氨酶和碱性磷酸酶水平升高，胆红素升高，
血糖异常，
LDH升高，
低钾血症，
肝脏酶水平升高（SGPT/ALAT,SGOT/ASAT）
血清钠异常
中性粒细胞减少合并发烧/中性粒细胞减少合并败血症
（例如3/4级中性粒细胞减少以及明确的感染）
血液肌酐水平升高
免疫源性溶血性贫血和血小板减少
*详见下面部分.
**见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”。
肝胆异常
极少见（≤1/10000）：
肝窦阻塞综合征，又称为肝静脉阻塞性疾病，或与此种肝脏异常相关的病理表示，包含紫癜性肝病、肝结节状再生性增生和窦周纤维化在内的组织学异常。
临床表示可能包含门静脉高压症和/或转氨酶升高。
肾脏和泌尿系统疾病
极少见
急性肾小管坏死、急性间质性肾炎和急性肾功能衰竭。
血液学毒性作用
发生各级别毒性的患者百分率
奥沙利铂与与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用
每两周剂量：
85mg/m²
转移癌治疗
辅助治疗
所有级别
3级
4级
3级
贫血
82.2
3
<
1
75.6
0.7
0.1
中性粒细胞减少
71.4
28
14
78.9
28.8
12.3
血小板减少
71.6
4
77.4
1.5
0.2
中性粒细胞减少合并发烧
5.0
3.6
1.4
0.0
中性粒细胞减少合并败血症
1.1
0.4
0.6
与奥沙利铂（130mg/m2，每3周1次）单一给药相比，当奥沙利铂（85mg/m2，每2周1次）与5-FU+/-亚叶酸联合给药时，发生率出现增加，比方，贫血（80％vs60％）、中性粒细胞减少症（70％vs15％）、血小板减少症（80％vs40％）。
当奥沙利铂单一给药或与5-FU联合给药时，严重贫血（血红蛋白<
8.0g/dl）或血小板减少症（血小板<
50×
109/l）的发生率是相似的（<
5％）。
与奥沙利铂单一给药时相比，当奥沙利铂与5-FU联合给药时，严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞<
1.0×
109/l）的发生率更高（40％vs<
3％）。
胃肠道毒性
4级
恶心
69.9
8
73.7
4.8
0.3
腹泻
60.8
9
2
56.3
8.3
2.5
呕吐
49.0
6
1
47.2
5.3
0.5
黏膜炎/口腔炎
39.9
42.1
2.8
需要使用有效的止吐药进行预防和/或治疗。
严重的腹泻和/或呕吐可能引起脱水，肠梗阻，小肠阻塞，低钾血症，代谢性酸中毒和肾脏功能的损害，尤其当奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合使用时（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。
神经系统
•肢体末端感觉障碍/感觉异常和外周神经病变
奥沙利铂的剂量限制性毒性反应是神经系统毒性反应。
主要表示在外周感觉神经病变，表示为外周感觉障碍或/和感觉异常，伴或不伴随痛性痉挛，通常遇冷会激发（85％-95％的患者）。
在治疗间歇期，症状通常会减轻，但随着治疗周期的增加，症状也会逐渐加重。
疼痛和/或功能障碍的出现及其持续的时间是进行剂量调整的指征，甚至有时需要中止治疗（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。
功能障碍包含不克不及完成精细动作，这种症状可能与感觉障碍有关。
当累积剂量接近800mg/m2（即10个周期）时，出现持续症状的危险性接近15%或更少。
当累积剂量约为1020mg/m2（或12个周期）时，可达20％。
在大多数情况下，神经系统的症状和体征在治疗停止后可以得到改善。
在结肠癌的辅助治疗中，治疗终止6个月后，87%患者不再有任何症状或者仅有中度症状。
在超出3年的随访后，大约3%的患者仍存在持续的、中度的感觉异常（2.3%）或者仍有可能影响日常活动的感觉异常（0.5%）。
•急性神经感觉症状
已有关于应用奥沙利铂后出现急性神经感觉症状的报导（见【药理毒理】中“临床前平安性研究资料”）。
这些症状通常在输注后2小时或几小时内出现，其后数小时或数天内自动减轻，在以后的治疗周期中经常再次出现。
遇冷空气或物体时，会促进或加重这些症状。
症状特征表示为一过性感觉异常、感觉迟钝或感觉减退。
1-2％的患者会出现急性咽喉感觉异常综合症，主要特征是伴随吞咽困难或呼吸困难/窒息的主观感觉，但并没有任何呼吸困难的客观征象（无发绀和缺氧症发生），也不伴随喉痉挛或支气管痉挛（无哮鸣和喘鸣）。
可能陪伴出现其它偶尔观察到的症状（特别是颅神经功能障碍），这些症状可能伴随上述提到的事件，也可能单独出现，包含上睑下垂、复视、失声/发声困难/声音嘶哑、有时被描述为声带麻痹的症状、舌部感觉异常或语言障碍、有时被描述为失语症的症状、三叉神经痛/面部疼痛/眼睛疼痛、视觉敏锐度减退、视野疾病。
另外，观察到以下症状：
颌痉挛/肌肉痉挛/肌肉不自主收缩/肌肉抽搐/肌阵挛、协调功能异常/步态异常/共济失调/平衡疾病、喉咙或胸闷/压力感/不适/疼痛。
虽然发生以上症状时，可以给予抗组胺药和支气管扩张剂，但即使不做任何处理，这些症状也可以迅速逆转。
在以后的治疗中延长输注时间可以减少症状的发生率（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。
•味觉异常
奥沙利铂治疗期间还有其它神经学上的症状——如发音困难、腱反射消失、Lhermitte’s征及可逆性后部白质脑病综合症（RPLS，也称为PRES）（见【注意事项】）等的报导。
还有视神经炎的个例报导。
过敏反应：
根据患者（%）和级此外发生率
过敏反应/过敏
9.1
1.
10.3
2.3
上市后经验（发生率未知）
血液和淋巴系统疾病
•溶血尿毒素综合症
神经系统疾病
•惊厥
【禁忌】
奥沙利铂禁用于以下病人：
●已知对奥沙利铂过敏者；
●哺乳期妇女；
●在第1疗程开始前已有骨髓抑制者，如：
中性粒细胞计数<
2×
109/L和/或血小板计数<
100×
109/L；
●在第1疗程开始前有周围感觉神经病变伴功能障碍者；
【注意事项】
特殊警告和特殊使用注意事项
奥沙利铂应在专门的肿瘤机构内应用，并在有经验的肿瘤医生的监督下使用。
用。
用于孕妇时，请拜见【孕妇及哺乳期妇女用药】
●对重度肾功能不全病人应用尚缺乏足够的平安性研究的资料。
因此，此类病人用药前应该权衡利弊。
此种情况下，必须密切监测肾功能，而且奥沙利铂推荐起始剂量为65mg/m2（见【用法用量】中危险人群）。
●对于有铂类化合物过敏史的病人，应严密监测过敏症状。
过敏症状可在任何周期发生。
一旦发生任何过敏反应，应立即停止给药，并给予积极的对症治疗，并禁止在这些患者中再用奥沙利铂。
●如有外渗发生，应立即终止滴注并采纳局部处理措施以改善症状。
●应仔细监测奥沙利铂的感觉性外周神经毒性，特别是与其它有特定神经系统毒性的药物合用时。
每次治疗前都要进行神经系统检查，以后定期复查。
●如果以2小时内滴注完奥沙利铂的速度给药时，病人出现急性喉痉挛（见【不良反应】），下次滴注时，应将滴注时间延长至6小时。
为了防止出现这样的痉挛，应该告知患者，在奥沙利铂给药期间或给药后数小时内，防止流露于冷环境中，防止进食未加工的/冷的食物或/和冷饮。
●如果病人出现神经系统症状（感觉障碍、痉挛），那么依据症状持续的时间和严重程度推荐以下方法调整奥沙利铂的剂量。
⇨如果症状持续7天以上而且较严重，应将奥沙利铂的剂量从85mg/m2减至65mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗）。
⇨如果无功能损害的感觉异常一直持续到下一周期，奥沙利铂的剂量从85减至65mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗）。
⇨如果出现功能不全的感觉异常一直持续到下一周期，应停止应用奥沙利铂。
⇨如果在停止使用奥沙利铂后，这些症状有所改善，可考虑继续奥沙利铂治疗。
●应告知病人治疗停止后，周围感觉神经病变症状可能持续存在。
辅助治疗停止后，局部，中度感觉异常或影响日常活动的感觉异常可能持续3年以上。
●可逆性后部白质脑病综合症（RPLS，也称为大脑后部可逆性脑病综合症，即PRES）的征兆和症状可能是头痛、智力改变、癫痫、视力异常（模糊至失明）、伴或不伴高血压（见【不良反应】）。
RPLS可通过脑部造影确诊。
●胃肠道毒性，主要表示为恶心和呕吐，建议给予预防性和/或治疗性止吐用药（见【不良反应】）。
●严重的腹泻和/或呕吐可能会引起脱水、麻痹性肠梗阻、肠闭塞、低血钾、代谢性酸中毒以及肾功能异常，特别当奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用时，发生这些情况的可能性更大。
●如果在治疗后出现血液学毒性（由基线血细胞计数数值证实，如中性粒细胞<
1.5×
109/L或血小板<
75×
109/L），或者在开始治疗前（第1周期）出现骨髓抑制，下一周期或第一周期的治疗应推迟，直到血液学指标恢复到可接受的水平。
在奥沙利铂初次治疗前和其后每个周期前要进行含有白细胞分类计数的全血细胞计数检查。
●应充分告知患者服用奥沙利铂和5-氟尿嘧啶后发生腹泻/呕吐、粘膜炎/口腔炎及中性粒细胞减少等情况的危险性，并与他们的医师有密切接触以包管一旦发生问题时能采纳适当的措施处理之。
●如果发生粘膜炎/口腔炎，伴随或不伴随中性粒细胞减少，下次服药应推迟至粘膜炎/口腔炎恢复到至少1级，和/或中性粒细胞水平≥1.5×
109/l。
●奥沙利铂与5-氟尿嘧啶（联合或不联合亚叶酸（甲酰四氢叶酸））合用时，应根据5-氟尿嘧啶相关的毒性对其剂量作相应的调整。
●当出现严重/威胁生命（4级）的腹泻、严重（3-4级）的中性粒细胞减少症（中性粒细胞1×
109/l），严重（3-4级）的血小板减少症（血小板50×
109/l）时，必须停用奥沙利铂直至症状改善或解决，而且须将奥沙利铂临床应用剂量从85降到65mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗），而且相应降低5-氟尿嘧啶应用的剂量。
●如果有无法解释的呼吸系统症状发生，如无痰性干咳、呼吸困难、肺泡罗音或可有放射影像学依据的肺浸润，应立即停止应用该药直到进一步肺部检查确定已排除发生间质性肺炎的可能为止（见不良反应）。
●如果不克不及确定肝功能检查结果的异常或门静脉高压症是由肝转移引起的，应考虑由奥沙利铂引起的极少见的肝血管异常的可能性。
配伍禁忌
●不得与碱性药物或溶液（特别是5-氟尿嘧啶，碱性溶液，氨丁三醇，含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品）。
●不要用盐溶液配制和稀释。
●不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用（见【用法用量】中“使用时的特殊注意事项”）
●不要使用含铝的注射资料
对驾驶人员及把持机械人员的影响
尚未对奥沙利铂对驾驶和把持机械的能力发生的效应进行研究。
但是，奥沙利铂治疗可以导致头晕、恶心和呕吐危险性的增加，可以导致能够影响步态和平衡的神经系统症状，这可能对驾驶和把持机械的能力发生轻度或中度影响。
视觉异常，特别是短暂性视觉丧失（停止治疗后可逆），可以影响患者驾驶和把持机械的能力。
因此，应该警告患者，这些事件可能对驾驶或把持机械的能力发生潜在效应。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
迄今为止，尚无资料确定奥沙利铂在孕妇中使用的平安性。
根据临床前的经验，临床推荐剂量的奥沙利铂可以致死和/或致畸。
因此，在孕妇中，不主张用奥沙利铂。
只有在对胎儿的危险性进行了充分的评价并征得了病人的同意后，方可考虑使用奥沙利铂。
既往未曾研究过该药物是否会通过乳汁排泄。
在使用奥沙利铂期间应当防止哺乳。
与其它细胞毒性药物一样，对于育龄妇女患者而言，在开始奥沙利铂化疗前，应该采纳有效的避孕措施。
【儿童用药】
目前尚无资料确定其在儿童中应用的平安性。
【老年用药】
对于年龄超出65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶联合应用，都未见急性毒性反应的发生增加。
【药物相互作用】
在接受5-氟尿嘧啶治疗前已接受单剂量奥沙利铂85mg/m2治疗的病人，给予5-氟尿嘧啶的药物流露剂量水平没有什么变更。
体外研究证明，下列药物不影响奥沙利铂与血浆蛋白的结合：
红霉素、水杨酸盐、格拉司琼、紫杉醇和丙戊酸钠等。
【药物过量】
药物过量尚无解毒剂可供使用
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