《罕见病诊疗》要点3文档格式.docx

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近年来，随着分子遗传学及生物工程技术的发展，已研发并临床应用了GD的酶替代治疗（ERT）。

1.特异性治疗应根据患者的严重程度、病情进展、合并症的发生等情况对患者进行疾病风险评估，并确定患者伊米苷酶ERT治疗的剂量。

2.非特异性治疗

（1）底物减少疗法：

（2）脾切除：

（3）造血干细胞移植：

（4）骨病的支持治疗：

（5）分子伴侣疗法：

（6）其他疗法：

（7）其他支持治疗：

32.【全身型重症肌无力】

全身型重症肌无力（GMG）是神经肌肉接头处因自身抗体破坏突触后膜导致神经肌肉接头传递障碍的疾病。

临床表现为骨骼波动性无力、不耐疲劳，活动后加重，休息后减轻。

症状多分布于眼部、球部、四肢肌肉，严重者累及呼吸肌造成呼吸衰竭。

由特异性抗体介导、细胞和体液免疫参与，累及神经肌肉接头突触后膜，导致神经肌肉接头传递障碍。

在我国有两个发病高峰，40岁以前和60岁以后。

重症肌无力约有80％合并胸腺异常，20％合并胸腺瘤。

经常从一组肌群开始，逐渐累及其他肌群，以上睑下垂和复视为最常见的发病症状，占80％。

骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性，晨轻暮重。

根据临床表现，按Osserman分成5型。

型：

眼肌型，表现为上睑下垂、复视等。

A型：

轻度全身型，四肢肌群轻度受累。

B型：

中度全身型，四肢肌群中度受累，通常有咀嚼、吞咽和构音障碍。

重度激进型，进展快，数周或数月内累及咽喉肌，半年内累及呼吸肌。

迟发重度型，缓慢进展，2年内累及呼吸肌。

肌萎缩型，起病半年内出现骨骼肌萎缩。

神经科查体可见四肢近端、躯干、颈部、颅面部肌肉无力，不耐疲劳，Jolly试验阳性，腱反射正常，无感觉障碍，无病理征。

部分病人可进展至呼吸衰竭，出现重症肌无力危象。

1.诊断性试验（新斯的明试验）

2.电生理检查

3.血清抗体检查

4.胸腺影像学检查

出现典型临床表现并且新斯的明试验阳性，可以临床拟诊；

如检测到相关抗体或有电生理异常，并除外其他神经肌肉病时可确诊。

1.临床表现常见以上睑下垂、复视起病，肌无力分布于面部、球部、颈部、背部、四肢近端，具有晨轻暮重、疲劳不耐受，查体Jolly试验阳性。

2.新斯的明试验阳性

3.电生理

4.实验室检查

1.眼肌型MG鉴别

（1）Miller-Fisher综合征

（2）CPEO属于线粒体脑肌病。

（3）OPMD属于进行性肌营养不良症。

（4）Meige综合征属于锥体外系疾病。

2.全身型MG鉴别需与引起全身无力的其他疾病鉴别，如Lambert-Eaton综合征、多发性肌炎、代谢性肌病、肉毒素中毒等。

1.药物对症治疗胆碱酯酶抑制剂为治疗MG的一线药物，如溴吡斯的明，可作为初始治疗，也可长期用于症状控制。

2.免疫治疗

（1）糖皮质激素：

（2）硫唑嘌呤：

（3）其他免疫抑制剂：

（4）肌无力危象的治疗：

3.其他治疗

（1）胸腺手术：

（2）胸腺放射性治疗：

（3）其他治疗：

4.注意事项

33.【Gitelman综合征】

Gitelman综合征（GS；

OMIM263800）是一种由肾脏远曲小管钠氯协同转运蛋白（NCC）功能障碍所致的常染色体隐性遗传病。

1966年由美国医生Gitelman首先报道了该病，但直至1996年其致病基因SLC12A3才得以明确。

主要临床特点为肾性失钾导致的低钾血症、代谢性碱中毒，常伴有低血镁、低尿钙和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活化，血压正常或偏低。

Gitelman综合征是由编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯协同转运体（NCC）的SLC12A3基因突变所致。

Gitelman综合征是最常见的遗传性肾小管疾病之一，患病率约为1/40000～1/4000，亚洲人群中可能更高。

Gitelman综合征常于青少年或成年早期起病。

临床表现主要与低血钾和低血镁相关，轻型患者可无症状或表现为轻度乏力和纳差；

严重患者会出现四肢抽搐、软瘫、痛性痉挛、晕厥和横纹肌溶解继发急性肾损伤，甚至因为严重室性心律失常导致心脏骤停。

目前认为，Gitelman综合征临床表现的异质性不仅与基因突变类型和修饰基因相关，还与患者性别和饮食习惯等环境因素相关。

1.血清（浆）学检测

2.尿液检测

3.心电图

4.肾脏超声

5.氢氯噻嗪试验

6.基因检测是诊断Gitelman综合征的金标准。

1.慢性肾性失钾导致的低钾血症，伴有代谢性碱中毒，血浆肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化（立位），但血压正常或偏低的患者，应考虑失盐性肾病。

2.如同时合并低血镁（＜0.7mmol/L）或低尿钙（成人尿钙肌酐比＜0.2mmol/mmol）应高度怀疑NCC功能障碍。

进一步的氯离子清除试验（氢氯噻嗪试验）有助于定位NCC功能障碍，并能初步判断损害程度。

需要注意的是，即使血镁正常或者尿钙不低，并不能除外Gitelman综合征。

3.需要除外长期服用氢氯噻嗪类利尿剂或缓泻剂，其他因为药物、免疫病（如干燥综合征）或者单克隆免疫球蛋白病等导致的远端小管功能障碍。

4.确诊需要基因诊断。

1.其他原因的低钾血症

2.其他失盐性肾病

Gitelman综合征以对症治疗、电解质替代治疗为主，以期达到缓解症状、提高生活质量、避免严重并发症的目标。

总体治疗原则如下：

1.替代治疗

2.其他治疗

3.患者管理和宣教

4.特殊情况

34.【戊二酸血症型】

戊二酸血症型（GA-）是一种常染色体隐性遗传有机酸血症。

由于细胞内戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）缺陷导致赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸代谢紊乱，造成体内大量戊二酸、3-羟基戊二酸堆积而致病。

临床主要表现为大头畸形、进行性肌张力异常和运动障碍。

GCDH基因突变导致该酶活性降低或缺失，赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸分解代谢受阻，造成戊二酸、3-羟基戊二酸等旁路代谢产物在体内异常蓄积，在中枢神经系统尤为明显，可引起急性脑病危象。

戊二酸血症型具有种族和地域差异，国内报道约为1/60000。

大多数戊二酸血症型患儿于婴幼儿期发病，表现多样。

发病越早，症状越重，预后越差。

大部分患者生后1年内表现相对正常，约75％的患者最早出现的体征是头大，多数患儿出生时头围较同龄儿大或生后不久头围迅速增大，可伴轻微的非特异性症状，包括易激惹、喂养困难和呕吐等。

患儿通常生后3～36月龄间，在发热、感染、手术或预防接种等诱因后出现酮症、呕吐、肝大和急性脑病危象表现，包括肌张力低下、意识丧失和惊厥发作等，对症治疗后症状可缓解，但不能完全恢复。

如果急性脑病危象反复发生，神经系统损伤将进行性加重，可有发育倒退现象，最终可出现认知功能障碍。

部分患儿在生后数年逐渐出现运动延缓、肌张力异常和随意运动障碍，但智力发育基本正常。

患者常在10岁内死于伴发疾病或Reye样发作，随年龄增长发作减少。

极少数患者于青春期甚至成年时期发病，首次发病之前可无症状。

1.常规实验室检测

2.血串联质谱检测

3.尿有机酸分析

4.影像学

5.酶活性检测

6.基因检测

7.新生儿筛查

戊二酸血症型患者临床表现复杂多样，头围增大具一定提示作用。

当患者合并发育落后、肌张力障碍等神经系统损伤表现时，应警惕戊二酸血症型的可能，并做进一步检查。

1.生化诊断

2.酶学诊断

3.基因诊断

1.婴幼儿期头围迅速增大伴激惹、喂养困难和呕吐等异常，主要应与其他原因导致的脑积水相鉴别。

2.急性脑病危象，需与中枢神经系统感染和其他代谢病相鉴别。

3.对于尿戊二酸水平升高的患者，尚需与其他疾病鉴别，如戊二酸血症型、戊二酰辅酶A氧化酶缺乏、α-氨基脂肪酸血症、短肠综合征、喂养含中链甘油三酯奶粉、服用赖氨酸制剂的患者尿液戊二酸常轻度增高。

1.特异性治疗方法目前该病不可治愈。

但可通过对症治疗控制病情进展。

戊二酸血症型的治疗原则是减少戊二酸及其旁路代谢产物的生成和（或）加速其清除。

饮食控制方面，限制赖氨酸、色氨酸的摄入是治疗该病的主要方法。

2.综合治疗虽然核黄素（维生素B2）能改善患者的生化治疗，但目前尚无证据证明补充核黄素可以改善GA-神经系统的病变，故不建议长期核黄素治疗。

3.并发症治疗出现急性脑病危象时，需采取积极的对症治疗以及避免出现神经系统严重并发症。

4.其他治疗

35.【糖原累积病（型、型）】

糖原累积病（型、型）均是常染色体隐性遗传病。

GSDa型是由于G6PC突变使肝脏葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。

典型表现为婴幼儿期起病的肝脏肿大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症等。

GSDb型是由于SLC37A4基因突变使葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏所致。

患者除了有a型表现之外，还可有粒细胞减少和功能缺陷的表现。

GSD型是由GAA突变导致α-1，4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆积在溶酶体和胞质中，使心肌、骨骼肌等脏器损害。

根据发病年龄、受累器官、严重程度和病情进展情况可分为婴儿型（IOPD）和晚发型（LOPD）。

GSDa型致病基因G6PC，基因突变导致糖原降解或异生过程不能释放葡萄糖，使6-磷酸葡萄糖堆积，通过糖酵解途径产生过多乳酸，通过磷酸戊糖途径致血尿酸升高，同时生成大量乙酰辅酶A，致血脂升高。

国内无准确的流行病学数据。

1.GSD型：

腹部膨隆、生长迟缓、低血糖抽搐、反复鼻出血、腹泻和呕吐为儿童患者主要就诊原因，极少数以肉眼血尿、便血、反复骨折、贫血或痛风等为首发表现。

2.GSDb型：

患者除以上表现外，还可有反复感染伴中性粒细胞减少、口腔溃疡、炎症性肠病、肛周溃疡、关节炎和脾大等。

3.GSD型婴儿型：

根据预后分为经典婴儿型和非经典婴儿型。

经典婴儿型大部分在生后第1个月即出现全身性肌肉无力，运动发育迟缓，胸部X线片示心脏增大，心电图见高QRS波和短PR间期，心脏彩超见肥厚性心肌病改变，血肌酸激酶不同程度升高等，多于生后1年之内死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。

1.GSD型

（1）血液检查：

（2）影像学检查

（3）基因分析：

2.GSD型

（1）血清肌酶测定：

（2）心脏检查：

（3）肌电图检查：

（4）肌肉活检病理检查：

（5）GAA活性测定：

（6）基因分析：

糖原累积病（型、型）的诊断需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。

1.GSD型对于所有身高增长缓慢伴肝脏明显增大的患者均应考虑GSD型的可能。

典型生化改变包括空腹低血糖、高乳酸血症、高脂血症和高尿酸血症等。

2.GSD型对于1岁前起病、肌无力、心脏扩大、心肌肥厚、血清CK升高的患者，应怀疑婴儿型GSD型。

1.GSD型主要与肝脏增大伴低血糖的疾病相鉴别（表35-1）

2.GSD型婴儿型GSD型应注意与心内膜弹力纤维增生症、GSD型、型、脊髓性肌萎缩型、先天性甲状腺功能减低症、原发性肉碱缺乏症等鉴别。

1.GSD型治疗原则是维持血糖在正常范围、纠正代谢紊乱、减少或延迟严重并发症的发生。

（1）营养：

（2）血糖管理：

（3）高脂血症：

（4）高尿酸血症：

（5）高乳酸血症：

（6）肝腺瘤：

（7）肾脏病变的治疗：

（8）粒细胞减少：

（9）其他并发症治疗：

2.GSD型治疗

（1）对症治疗

1）心血管系统：

2）呼吸系统：

3）营养支持：

4）其他：

（2）酶替代治疗（ERT）

3.遗传咨询

36.【血友病】

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。

可分为血友病A（HA）和血友病B（HB）两种。

前者为凝血因子（F）缺乏，后者为凝血因子（F）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。

在F和F基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在90％的患者中存在。

我国血友病的患病率为2.73/100000人口。

HA和HB的临床表现相似。

主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。

若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。

外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。

根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型（表36-1）。

1.筛选试验

2.纠正试验

3.确诊试验

4.抑制物检测

5.基因诊断

临床上如存在婴幼儿期易出现瘀伤、“自发性”出血（无明显/已知原因的出血，特别是关节、肌肉和软组织）、手术或外伤后过量出血等病史，应考虑到血友病的可能。

对疑诊患者需追问家族史，约有2/3的患者有出血家族史，同时行相关筛查，包括血小板计数正常，PT、TT正常，Fbg正常，APTT不同程度延长；

如若高度怀疑，需进行确诊试验，HA患者F活性减低或缺乏，血管性血友病因子抗原（VWF:

Ag）正常；

HB患者F活性减低或缺乏。

1.血管性血友病（VWD）

2.获得性血友病

3.遗传性凝血因子（F）缺乏症

建议血友病患者应在血友病诊治中心接受多学科的综合治疗与随访。

目前的治疗以替代治疗为主，包括按需治疗与预防治疗。

一旦出血，应尽早、有效地处理血友病患者的出血，避免并发症的发生和发展。

此外，血友病患者应避免肌内注射和外伤；

禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药物等干扰血小板聚集的药物；

应尽量避免各种手术和有创操作。

如必须手术时，应进行充分的因子替代治疗。

1.替代治疗由患者的病情、经济及药物供应等多种因素决定采用按需或预防治疗。

2.并发症的治疗

（1）抑制物的处理：

（2）血友病性关节病的处理：

（3）血友病假肿瘤的处理：

（4）血液传播性感染：

3.物理治疗和康复训练

4.其他新药

5.基因治疗

37.【肝豆状核变性】

肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传病。

由位于第13号染色体的ATP7B基因突变导致体内铜离子转运及排泄障碍，铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏等脏器蓄积，出现一系列临床表现。

如果不治疗，疾病发展可致命；

如果早期诊断和治疗，患者可有正常的生活和寿命。

肝豆状核变性在人群中的发生率为1/30000。

肝豆状核变性可累及全身多个脏器，临床表现多样。

发病年龄多为3～60岁，也有8个月及70多岁发病的患者报道。

儿童患者多以肝脏受累为首发表现，青少年及成人以神经系统受累为首发症状的患者较多。

肝豆状核变性患者肝脏病变是病理基础，可表现为无症状的转氨酶持续升高、慢性肝炎、肝硬化和急性肝功能衰竭。

神经系统受累可表现为运动功能障碍、震颤、共济失调、舞蹈症、自主运动障碍、肌张力障碍，一些患者表现为面具脸、四肢僵硬、步态异常等。

一些患者合并精神行为异常，如淡漠、攻击行为、性格改变等。

肾脏受累可表现为血尿、蛋白尿、微量蛋白尿等。

血液系统受累可表现为溶血性贫血、肝硬化、脾功能亢进致血液三系下降、凝血功能异常等。

相对少见的受累系统还包括骨关节、心脏、内分泌和生殖系统等。

1.实验室检查

（1）常规检查：

（2）铜代谢相关检查：

2.影像学检查

（1）腹部B超：

（2）头颅核磁：

3.眼科裂隙灯检查

4.病理学检查

肝豆状核变性的诊断主要依靠临床表现、辅助检查及基因分析。

根据国内2008年肝豆状核变性的诊断与治疗指南，患者具有锥体外系症状或肝病表现，K-F环阳性，血清铜蓝蛋白低于0.2g/L，24小时尿铜＞100g（儿童24小时尿铜＞40g），可临床诊断为肝豆状核变性。

对不符合以上诊断指标的患者，应进一步行ATP7B基因突变检测，发现2个等位基因致病突变具有确诊价值。

对于肝脏受累为主的患者，应与慢性病毒性感染、自身免疫性肝炎、非酒精性肝硬化、药物性肝损、原发性硬化性胆管炎、HFE相关的原发性血色素沉着症、α1抗胰蛋白缺乏症和酒精性肝病等鉴别。

对于神经系统受累为主的患者，应与帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿病、原发性震颤、神经退行性病变、中枢神经系统肿瘤及其他遗传代谢病鉴别。

治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。

一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。

1.铜螯合剂

（1）青霉胺：

为首选一线治疗药物，可用于所有临床类型的肝豆状核变性患者。

（2）曲恩汀：

（3）二巯丁二酸胶囊：

（4）二巯丁二酸钠注射液：

2.金属硫蛋白诱导剂主要为锌剂。

3.肝移植当患者出现暴发性肝衰竭、失代偿性肝硬化、药物治疗无效和难以控制的神经系统症状时，可考虑肝移植。

4.对症治疗对于出现了神经、血液等系统症状的患者，可分别予对症治疗。

5.遗传咨询

38.【遗传性血管性水肿】

1876年英国医生JohnLawsMilton首次描述了血管性水肿这一临床症状，当时描述一例患者“肿胀的部位从颞部到眼部，眼部的肿物呈椭圆形，导致眼睛几乎无法睁开”。

1882年德国医生HeinrichIreanusQuincke报道了一系列具有类似水肿的病例，当时称为Quincke水肿。

1888年WilliamOsler首次报道了遗传性血管性水肿（HAE），当时对此病的描述是“此病具有非常强的遗传倾向，水肿可以发在任何部位，具有局限性，伴有胃肠道症状”。

当时认为该病病因不清。

随着对C1酯酶抑制物（C1-INH）的认识，才逐渐对其发病机制有了深入了解，并继之研发出了有效的治疗药物。

但是HAE毕竟为罕见病，至今在医生和患者间认知度仍然很低，因此本病常被误诊、误治，严重影响患者的生活质量和寿命，为家庭和社会带来沉重的经济负担。

HAE是一种常染色体显性遗传病。

HAE的临床表现具有很大的异质性，甚至同一家系中的患者也有很大差异。

HAE通常在30岁前起病，青春期加重，水肿常呈急性发作。

临床上以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征。

水肿的特点是发作性，自限性，一般约3～5天自然缓解，非对称性，非可凹性。

水肿可累及身体任何部位，以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。

其中最致命的是呼吸道黏膜水肿，可因喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息，如抢救不及时可窒息死亡，致死率高达11％～40％，是HAE的主要死因之一。

消化道黏膜水肿发作表现为剧烈腹痛，伴恶心、呕吐，因此常被误诊为各种急腹症，导致不必要的腹部手术。

发生于肢体等部位的皮肤水肿则会影响其功能。

由于HAE相对罕见，在医生和患者间认知度极低，患者经常多次辗转就医仍不能确诊。

北京协和医院的研究表明，患者从发病到明确诊断，需12.64年。

可见本病常被误诊、误治，严重影响患者的生活质量和寿命，为家庭和社会带来沉重的经济负担。

辅助检查

1.家族史

2.典型的临床表现

3.对于1型患者，补体C4、C1-INH浓度和功能均低下；

2型患者中，补体C4和C1-INH功能低下，但C1-INH浓度正常或稍增高。

以上补体检查均需重复1次。

4.对于HAE-nC1-INH患者，需要进行相关基因（C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG）的检测，以明确诊断。

对于1岁以下婴幼儿，C1-INH浓度及功能正常不能排除HAE的诊断，需在其满1岁后重复检查。

HAE主要应与获得性血管水肿（AAE）相鉴别。

1.急性发作期治疗除上述对因治疗以外，急性发作期的患者还应给予对症治疗。

2.预防性治疗由于目前国内治疗急性发作期水肿的药物缺乏，因此预防性治疗尤为重要。

（1）短期预防：

（2）长期预防：

39.【遗传性大疱性表皮松解症】

大疱性表皮松解症，又名半桥粒大疱性表皮松解症、遗传性大疱性表皮松解症，是一大类机械性大疱性皮肤病。

其临床特征是皮肤或黏膜受到轻微外伤或摩擦后出现皮肤水疱。

致病机制是表皮角蛋白或真表皮间锚定蛋白的基因缺陷导致的皮肤结构改变。

其临床特点包括皮肤脆性增加和创伤后水疱形成。

组织病理均表现为表皮内/下疱，无炎症细胞浸润。

EB可以根据皮肤分离的位置分为3大类，单纯型EB（水疱位于表皮内），交界型EB（水疱位于透明板和基底膜带中央）和营养不良型EB（水疱位于致密板下）。

大部分单纯型EB为常染色体显性遗传，是由KRT5和KRT14基因发生显性负性错义突变导致的，基因编码表达于表皮基底层的角蛋白。

大疱性表皮松解症出生即起病，临床表现的轻重与疾病亚型相关。

临床表现为手部、肘部、膝及足部和其他容易摩擦的部位或周身出现水疱或大疱。

可以出现口腔黏膜水疱或溃疡，导致吞咽困难和声音嘶哑。

部分患者伴有斑驳性色素异常、秃发、掌跖角化过度、牙釉质缺陷、甲