高血压的合理用药Word文件下载.docx

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联合两种药物起始治疗，可使患者血压尽早达标,并降低心血管事件危险。

这一点在高危患者中意义更大。

因为，在VALUE研究中，治疗最初6个月，氨氯地平组血压减低程度高于缬沙坦组，由此导致了两组心血管事件发生率的差异——血压较低的氨氯地平组心血管事件发生率更低。

因此，联合治疗应该作为药物降压首选方法，尤其对于心血管危险高的患者，例如血压显著高于高血压阈值者（收缩压高出20mmHg，舒张压高出10mmHg），血压升高程度较低但有多种危险因素者，有亚临床器官损伤、糖尿病、肾病或相关心血管疾病者。

在上述情况下，单药治疗是很难使血压达标的。

新版ESH/ESC指南对起始治疗采用两种药物联合治疗的益处做了如下描述：

①两种药物小剂量联用，避免应用单药全剂量时出现不良反应;

②对于血压非常高的患者，联合治疗可以避免寻找有效单药治疗的徒劳，或减少器官损伤;

③固定剂量复方降压制剂将两种药物制成一个药片，简化了治疗并提高了患者对治疗的依从性;

④联合两种药物起始治疗，可使患者血压尽早达标。

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中心动脉压的特点及意义

中心动脉压是指主动脉的压力，一般指主动脉根部的压力。

中心动脉压的决定因素有心搏量、血管壁硬度和反射波成分占的比例。

在动脉血管上除了从中心主动脉向外周传导的脉搏波，还有从外周向主动脉传导的反射波。

反射波会形成增强压，当反射波发生在舒张早期时，主要导致舒张压升高，但当反射波发生在收缩晚期时，则可使收缩压升高。

当血管弹性功能正常时，反射波的传导速度较慢，通常会出现在舒张早期，因此不升高中心动脉的收缩压，中心动脉的压力低于周围动脉。

当动脉硬化导致弹性功能下降时，反射波的传导速度较快，因而发生在收缩晚期，使中心动脉收缩压升高。

因此，随着年龄的增长，动脉弹性功能下降，中心动脉与周围动脉收缩压水平差别逐渐减小。

动脉血管是一个有功能的脏器，使血压从主动脉到周围动脉呈逐渐升高的放大趋势。

也就是说，弹性功能正常的中心动脉血管具有增压作用，因而中心动脉的血压低于周围动脉。

当弹性功能下降时，弹性动脉血管的增压作用逐渐下降，甚至完全消失。

中心动脉与周围动脉的压力逐渐接近一致。

中心动脉压是心、脑、肾等脏器的灌注压，因而可能比肱动脉血压更能够预测心脑血管病的发生。

但中心动脉压的临床意义与实用价值仍有待进一步探讨。

高血压联合用药现状与评价

张廷杰　范丽明　张静（综述）

摘　要　虽然高血压治疗已有巨大进步，但控制率仍不理想，单一药物治疗有一定局限性，联合用药近年来受到广泛关注，并作为jnc-vi及who/ish降压指南药物治疗重要原则之一，本文概述了联合用药的现状与进展。

1、高血压治疗现状及问题

　　过去二十余年高血压防治有巨大进展，例如美国的中风死亡下降近60%，冠心病死亡下降53%。

大量前瞻性、双盲、随机对照的降压试验，澄清了许多过去尚不明确的问题，并成为jnc-vi及1999who/ish降压治疗准则的基础。

但就世界范围而论高血压仍是当代面临的严重挑战，1991年我国普查，高血压控制率城市仅4.1%，农村仅1.2%，西欧五国11613例调查，高血压控制率仅27%。

更值得关注的是近年中风与冠心病死亡的降低已趋停滞，而高血压常见的终末期肾病与心力衰竭逐年增加。

其重要原因是高血压控制不理想，血压的良好控制主要取决于药物效果、药物不良反应及患者依从性，因而如何改进以上几方面，是当前急需解决的课题。

　　以往高血压药物治疗基本有以下策略，即阶梯治疗，序贯治疗，联合治疗。

前二者均以单一药物治疗为基础，单一药物治疗优点是简便、花费少，但它有许多缺点：

（1）单一用药一般仅可控制40%～60%甚或更少患者的血压，重度高血压效果更差。

（2）目前常用药物量效曲线低平，效果不好增加剂量时，疗效增加不多，而副作用可按对数级增加。

（3）药物降压后，机体代偿机制，可产生反调节（counterregulatory），如交感与ras系统活化及水钠潴留等，可降低甚或抵销降压效果。

（4）患者并存疾病或危险因素，常难兼顾，从而限制充足剂量的使用。

2、联合用药的优点与问题。

　　基于上述情况，近年不少学者及几个新的指南（包括中国及1999who/ish降压指南2），均推荐采用小剂量联合用药，jnc-vi对联合用药作了专项讨论，并在有科学研究报告的基础上，介绍了一些联合用药方式，fda已批准二种（β阻滞剂与利尿剂）固定联合的药物，可用于一线治疗。

　　联合用药理论上有下述优点：

（1）作用机制不同药物降压作用可能累加，协同或互补；

（2）小剂量联合可减少单一用药时剂量更大导致的不良作用；

（3）并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；

（4）有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；

（5）改善患者依从性与生活质量。

上述各方面最终可促进预后的改善。

　　联合用药虽有上述优点，但某些具体药物的并用是否优于单用，联合用药的最佳组合，联合用药对生化、代谢、心脏重构、生活质量的影响、副作用与安全性，对重大心血管事件及死亡的影响等问题尚有待澄清。

迄今国内极少大系列双盲、对照的不同联合用药方式的比较，仅作者一组526例研究。

　　早期的联用常以利尿剂为基础。

jnc-vi及1999who/ish推荐了几种可能有益的联合，包括利尿剂加β阻滞剂，或血管紧张素转化酶抑制剂（acei），或α阻滞剂；

β阻滞剂加二氢吡啶类（dhp）钙拮抗剂；

以及acei加钙拮抗剂。

近年许多研究对某些联合进行了评价，下面将简扼介绍几种主要联合用药方式及有关效果。

3、不同药物联合使用评价

3.1　以利尿剂为基础的联用：

　　早期联合用药多以利尿剂为基础，近年研究提示极小剂量利尿剂即可明显强化其它药物作用。

并用利尿剂特别有助下述情况：

（1）容量增加是高血压基本特征时，如肾功不全者；

（2）反应性钠潴留所致容量增加，常见于降压治疗，尤其中枢作用的α兴奋剂，如可乐定；

（3）多数用扩血管药物发生耐受的患者；

（4）单用利尿剂需大剂量才有效，而由于存在的危险因素限制其使用，采用小剂量联合可减少或避免其不良作用。

　　与利尿剂联用的有效药物，已报告有以下类型，即：

（1）β阻滞剂；

（2）acei或血管紧张素?

受体（at?

）阻滞剂；

（3）其它肾上腺能阻滞剂；

（4）不同利尿剂的联用；

（5）钙拮抗剂。

在一大系列研究表明利尿剂及氨酰心安、卡托普利、可乐定、地尔硫　、哌唑嗪等联用，尤其与双氢克尿塞（hctz）联用均优于单用。

3.1.1　利尿剂与β阻滞剂：

二药单用之长期效益已有定论，已知二者单用时的部分效益常被药物诱导的反调节抵销，二药联用时，利尿剂增加交感外传，及活化肾素-血管紧张素系统（ras）作用可增加β阻滞剂效应，而后者可钝化前者的反馈调节，并因剂量减少而副作用降低。

小剂量比索洛尔与hctz联用时降低收缩与舒张压均有累加效应，二者联用与一般剂量的氨氯地平及依拉普利降压作用相当，且前者常见副作用（如倦怠、失眠和性功障碍）减少，对代谢不利明显降低，目前美国食品与药物管理局（fda）仅批准二者及betaxolol与hctz二种方式固定联合可用于一线。

其它已证实联用有益的β阻滞剂还有美托洛尔、阿替洛尔、萘羟心安、噻吗心安、心得安等。

3.1.2　利尿剂与acei或ag?

受体阻滞剂:

1985年johnston即已阐述二类药物联用优点，利尿剂可使肾素活化而限制降压,而acei可抑制ras活化,并减轻继发性醛固酮增加,从而减少水钠潴留,并减轻醛固酮作为生长因子的不良作用,小量利尿剂还可避免其对尿酸、血糖、血脂、血钾的不良影响。

研究证明联用时有效率可达80%。

在一双盲多中心大系列研究（527例）比较培多普利、卡托普利、伊拉普利合并利尿剂的效果，提示三者作用相似，均优于单用（合并安慰剂）者。

skoularigis比较利尿剂联用卡托普利或伊拉普利，二组对降左心室体积指数（lvmi）作用相似，而24小时血压控制率卡托普利组稍高。

其它证实与利尿剂联用有效的acei还有赖诺普利、苯那普利、雷米普利与moexipril等。

近来不少研究涉及芦沙坦及结沙坦等，全部研究均肯定联用的良好效果，二类药联用安全性好，可更好降压，并钝化低钾与高尿酸作用。

3.1.3　利尿剂与钙拮抗剂（cas）：

二类药物均是目前常用有效降压药，二者在国内实践中常常联用，但jnc-vi和1999who/ish指南均未推荐此种方式。

这是由于对二者联用尚有争议，现在认为利尿剂降压可能与钠利尿及轻度血管扩张有关而cas降压也与扩张血管及轻度钠利尿有关，理论上无迭加降压作用。

在临床试验中有10多组研究观察了利尿剂与cas（dhp类或非dhp类）并用，多数报告二者并用较单用疗效有增加，但有部分报告联用不优于单用。

这些差异可由于多种因素：

例如

（1）样本量不够，如burris等双盲研究证实硫氮　与噻嗪类并用有明显迭加作用；

（2）某些研究缺乏安慰剂对照；

（3）某些研究单用cas已充分降压；

（4）饮食盐摄入或用药顺序影响，长期使用二氢吡啶类可能影响患者血钠水平，再用利尿剂时不够敏感；

（5）二类药物作用时间与强度差异，cas作用峰值常可掩盖利尿剂作用，而硝苯啶原药，作用消失快，可能仅显示利尿作用等。

　　由于cas对细胞内ca2+的影响，且降压不受饮食盐含量影响，有理由认为二者并用可增加降压效果，许多设计良好的研究，如poulter等（1987），schoenberger等（1984），zusman等（1987），glasser等（1989），已证实二者并用效果良好，今后再增大样本及良好设计可预期将进一步证实二者合用的效益并明确有关机制。

sys-eyr（1998）证明尼群地平并利尿剂效果优于单用，且有助减少死亡与中风。

3.1.4　其他药物与利尿剂并用：

已报告与利尿剂并用有益的其他药物还有hctz加胍乙定、或肼苯哒嗪、或甲基多巴、或利血平；

以及氯噻酮加甲基多巴，或利血平，或可乐定；

多噻嗪加哌唑嗪等。

3.2　无利尿剂的联合用药：

近年来有大量随机双盲对照研究评价现用一些新药联合降压效果，少数样本较大，一般观察时间较短，终点不是心血管事件或死亡。

3.2.1　二氢吡啶类、钙拮抗剂与β-阻滞剂：

因二者作用机制不同，联用极具吸引力，cas减少外周阻力，而β阻滞剂降压效应的血流动力学基础是降低心率，进而减少心输出量，联用时降压有累加作用，并中和彼此触发的反调节机制：

如cas可逆转β阻滞剂的外周血管收缩，和防止心率过缓，而后者可消除dhp类所致心率加快，对伴心绞痛患者更有利。

此类药物代表是非洛地平-美托洛尔缓释片，已对它进行较全面临床评价，它血压控制率达70%以上。

tibet研究证实劳力性心绞痛者并用β-阻滞剂及cas，有助降压并减少心性死亡，心绞痛与冠脉手术，提示即使与短效的心痛定同用也可增加安全性。

作者一组双盲，随机并行研究也证明二者合用的良好降压效果。

值得提出的是β-阻滞剂与dhp类合用，较非dhp类合用更有利避免对传导系统的不良作用。

3.2.2　钙拮抗剂与转换酶抑制剂：

自guazzi1984年报告心痛定与开搏通联合使用以来，有不少双盲研究报告证实二类药物合用效益，采用药物包括cas之心痛定、开搏通、络活喜、菲洛地平、尼群地平、异搏定、地尔硫　，caei类之卡托普利、苯那普利、培多普利、赖诺普利、川多普利、雷米普利等。

二类药物均可扩张血管，降低外周阻力，acei可减少钠潴留，钝化cas活化ras作用，有利心衰、糖尿病、肾病、心绞痛、左室重构，cas对心绞痛，某些心律失常有益。

二者对chd危险因素呈中性或有益，已证明联用可更有效减少蛋白尿，保护血管，防治左室肥厚及减少踝部水肿。

最近研究均证明联用可提高控制率、依从性及生活质量，因而这一方式将成最佳方案之一。

3.2.3　acei与β阻滞剂联合：

由于acei及β阻滞剂均作用于肾素-血管紧张素系统，因而一般认为二者联用理论上获益不大，或较acei与其他类联用效果差，但belz等及其他研究显示，适用西拉普利与心得安后24小时动态血压监测证实二者合用有累加效应，西拉普利单用外周血管阻力降低，心输出量增加，心得安应用时效果相反，而联用时有关参数无变化，提示从血流动力学角度，联合较理想，现已认识acei对非经典途径之at?

阻断不全而β-阻滞剂可减少这一途径的底物，年青患者高交感活性与高肾素者，心肌梗死后患者，左室肥厚者可能获益更大，今后值得认真再评价此二类药物的联用。

3.2.4　α-阻滞剂与其他药物合用：

虽然α-阻滞剂并非最常用药物，但jnc-vi及1999who/ish指南仍将其列为独立一类，在tomh研究中，该类药4年观察长期有效无耐药，新的二种药（多沙唑嗪与特拉唑嗪）平稳起效，作用长，而少首剂低血压，他是唯一对脂代谢及胰岛素敏感性有正效应的一类，且可缓解前列腺肥大症状，对运动与尼古丁诱导的外周血管痉挛尤其有效，但早期应用的哌唑嗪所致首剂低血压，药物耐受及缺乏大样本研究限制了它的应用。

已有研究表明α-阻滞剂与利尿剂，β-阻滞剂，acei，cas联用均有效，对某些顽固病例（三联降压无效者）可能有效，因而在今后合并用药中将增加份额，值得更深入研究。

3.2.5　同类药物的合用：

一般认为药物合用最好属非同类降压药，但已有研究证实，至少有二类药物所属的一些药物并用可增加疗效，减轻副作用。

其一是利尿剂中的噻嗪类与襻利尿剂或保钾利尿剂并用，可加强降压，尤其肾功障碍者，并可减少低钾血症，另一类药物是cas，已知dph类cas与非dph类cas，作用位点补贴，并用时可使钙通道变构，使药物产生协同降压作用，sassen等（1996）报告心痛定与地尔硫　并用效果优于心痛定单用或与异搏定并用。

4、联合用药应注意的问题

4.1　联合用药许多优点的基础是小剂量用药，剂量过大，副作用与药物费用必将大于单用，常不可取。

4.2　单用效果好的药物，联用不是必然好；

单用效果差者，并用时不一定差。

4.3　materson等发现如在单一用药基础上加药，药物时序不同常可影响疗效，如地尔硫　加卡托普利，有效率达97%，优于卡托普利加地尔硫　（有效率88%），机制尚不清楚。

4.4　联合用药最初目的是增加降压效果，而实际获益常远远超过降压范围，更常表现在依从性增加，副作用减少，生活质量改善，血压控制更平稳，钝化反调节等，以近来争论很大的心痛定为例，1997年一荟萃分析，报告1966～1995年对英、法、德、意、西等语种有关文献，98组随机对照研究结果表明心痛定合并用其他药后死亡事件及非死亡事件均较单用者低，而安全性，依从性更好。

4.5　由于单用药物，可控制40%～60%轻、中度高血压，因而并非所有患者均须合用，虽然多数情况联合有益，但某些联合至少理论上有害或可能有害，如cas加扩血管药，α阻滞剂加扩血管药，β阻滞剂加非dhp类，短效β阻滞剂加利尿剂，存在以下情况时可优先考虑联合用药：

（1）单用某药有效但不够满意时；

（2）有明显靶器官损害的高血压；

（3）中、重度高血压，不能经常随访者；

（4）同时并存其他疾病限制某些药物剂量时。

高血压药物治疗的十大适应症

1.老年人/ISH-----------利尿剂（噻嗪类）、CCB（二氢吡啶类）

2.妊娠/周围血管病-----------BB、CCB（二氢吡啶类）

3.室上速/甲亢-----------BB、CCB（非二氢吡啶类）

4.颈动脉硬化------------BB、CCB

5.左心功能不全--------ACEI左室肥厚--------ARB

CHF------利尿剂、ACEI、BB、ARB

6.冠心病:

A.冠心病高危因素-------利尿剂（噻嗪类）、BB、CCB、ACEI

B.稳定性心绞痛--------BB、CCB

C.ACS---------BB、ACEI

D.心梗后---------BB、ACEI、利尿剂（醛固酮拮抗剂）

7.脑卒中--------利尿剂（噻嗪类）、ACEI

8.慢性肾病:

A.非糖尿病性肾病、T1DM肾病--------ACEI

B.糖尿病性微量蛋白尿、T2DM肾病----------ARB

C.蛋白尿------ACEI/ARB

D.肾功衰------ACEI、利尿剂（袢）

9.糖尿病--------利尿剂（噻嗪类）、BB、CCB、ACEI、ARB

10.前列腺增生,高血脂--------a受体拮抗剂

有很多临床试验支持以下药物组合的有效和很好的耐受性：

利尿剂和β受体阻滞剂；

利尿剂和ACEI；

利尿剂和ARB；

二氢吡啶类钙拮抗剂和β受体阻滞剂；

钙拮抗剂和ACEI；

钙拮抗剂和ARB；

钙拮抗剂和利尿剂；

α受体阻滞剂和β受体阻滞剂。

必要时亦可联合中枢性降压药。

绝大多数糖尿病病人至少应用两种药物。

在很多高血压合并肾脏疾病患者，90%以上需3种或更多不同药物最小剂量的联合治疗，以达到血压目标值。

两类或更多降压药联合用药示例：

（1）噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂：

用于无并发症、无靶器官损害的高血压患者。

小剂量合用对血糖、血脂和尿酸影响不大。

（2）噻嗪类利尿剂和ARB：

用于高血压合并心力衰竭、高血压合并左室肥厚、单纯收缩期高血压。

（3）噻嗪类利尿剂和ACEI：

用于高血压合并心力衰竭、单纯收缩期高血压和老年人高血压。

ACEI抑制RAAS，使AngII减少，继发性醛固酮减少，尚减少利尿剂产生的副作用。

（4）CCB（二氢吡啶类）和利尿剂：

用于单纯收缩期高血压和老年人高血压。

两者均可兴奋交感神经系统。

理论上无相加降压作用，临床试验联合应用较单药疗效增加。

（5）CCB（二氢吡啶类）和β阻滞剂：

用于高血压并冠心病。

降压有叠加作用，并中和彼此触发的反馈调节。

（6）CCB（二氢吡啶类）和ACEI：

适用于高血压肾病，高血压合并冠心病，高血压伴动脉粥样硬化。

两药联用有效控制率可达80%以上，ACEI抑制CCB心动过速和踝部水肿的副作用。

（7）CCB（二氢吡啶类）和ARB：

适用于高血压肾病，高血压合并冠心病，高血压伴动脉粥样硬化。

（8）β阻滞剂和ACEI：

适用于高血压并心肌梗死，高血压并心力衰竭，高肾素型高血压。

二者均作用于肾素、血管紧张素系统，理论上合用无明显协同作用。

（9）ACEI和ARB：

适用于高血压伴糖尿病肾病，减少蛋白尿优于单药治疗。

（10）α受体阻滞剂和β受体阻滞剂：

用于急进性高血压。

β受体阻滞剂抵消α受体阻滞剂的反射性心动过速，而后者抵消前者所致的代谢异常。

合用降压作用协同放大。

（11）噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂：

保持钾的平衡。

（12）其他：

ACEI+CCB+利尿剂；

ARB+CCB+利尿剂；

ACEI+β受体阻滞剂+利尿剂；

ARB+β受体阻滞剂+利尿剂；

ACEI+β受体阻滞剂+CCB；

β受体阻滞剂+钙拮抗剂+利尿剂

高血压联合用药搭配有多种组合，应根据患者的不同的临床情况而制定方案

联合用药时应个体化，应考虑每个患者的用药史、合并的其它疾病、基线血压水平、有无靶器官损害和危险因素。

在低剂量两药联用后，如血压未达标，可有两种方案，一为加用小剂量第三种药物，另一种方法为继续用原两种药，并加至最大量。

如血压仍未达标，三种药物加至有效剂量。

噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的合理使用

“合理使用利尿剂国际高峰论坛”近期在杭州召开，会议由浙江医院的金宏义教授和上海瑞金医院的张维忠教授联袂主持，来自伦敦大学帝国理工学院的NigelBeckett与RuthPeters教授分别介绍了利尿剂在高血压治疗中不可替代的地位和HYVET研究对高血压治疗的启示，张维忠教授、姜一农教授和王继光教授从不同角度阐述了利尿剂在高血压治疗中的机制与作用。

2005年中国高血压防治指南指出，我国高血压控制率仅为6.1%（达标值为140/90mmHg）。

高血压控制率低的原因众多，如对疾病的认识不足、经济能力较低及药物依从性不佳等。

利尿剂降压效果显著，特别是对部分高危患者益处更明显，低廉的价格更适合广泛使用从而提高血压控制率，但目

前这类药物的应用仍未得到充分重视。

噻嗪类利尿剂在高血压治疗中不可替代的地位

噻嗪类利尿剂在治疗高血压的50年历程中积累了广泛的循证医学证据，例如SHEP、CAPPP、NORDIL、STOP-2、INSIGHT、ALLHAT研究等。

美国JNC7高血压指南推荐将噻嗪类利尿剂作为高血压治疗的首选用药，可单独或与其他药物联合应用。

英国高血压防治指南也认为55岁以上高血压患者，初始治疗时噻嗪类利尿剂应为首选。

ALLHAT研究显示，噻嗪类利尿剂与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和CCB的降压效果相当。

而在老年患者中，Messerli等的荟萃分析证实噻嗪类利尿剂疗效优于β受体阻滞剂，更有利于减少脑血管事件、卒中死亡率、冠心病、心血管死亡率和全因死亡率。

吲达帕胺作为一种长效噻嗪类利尿剂，通过改善血管顺应性和阻力降低血压。

吲达帕胺缓释片（纳催离缓释片）剂量低，使血药峰浓度更低（图1），低钾血症发生率较普通剂型显著降低。

LIVE研究表明，使用吲达帕胺缓释片1年后，能有效逆转患者左心室