第五章镇静催眠药和抗癫痫药.ppt

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第五章镇静催眠药和抗癫痫药（sedative-hypnoticandantipileptics）（P102,P74）,第一代：

巴比妥类第二代：

苯二氮卓类第三代：

咪唑并吡唑类（欧美）,中枢神经系统抑制药物镇静药物催眠药药物“麻醉”药物,中枢神经系统：

兴奋：

欣快，失眠，不安，幻觉，妄想，狂燥，惊厥。

抑制：

镇静，抑郁，睡眠，昏迷。

第一节巴比妥类镇静催眠药（Barbiturates）,1.巴比妥类药物结构丙二酰脲（Barbiturateacid丙二酸，巴比妥酸）只有5-位碳上H被取代才具有活性，其中C数4，开始表现活性，78活性最强,命名：

对照书P85以5位取代基命名。

分类：

长效型：

612小时，苯巴比妥（phenobarbital）；中时间作用型：

46小时，异戊巴比妥；（amobarbital）；短时间作用型：

23小时，司可巴比妥（secobarbital）；超短时间作用型：

1小时，硫喷妥（thiopental）,苯巴比妥（phenobarbital）,神经兴奋传导：

神经细胞膜两侧电位差变化，产生放电，传递兴奋信号。

2.巴比妥类药物作用机制,神经细胞兴奋传导,钠离子内流或氯离子外流,神经细胞去极化,神经细胞两侧电位差减小,神经递质GABA及其受体：

GABA：

-氨基丁酸，介导40%的抑制性神经传导；GABA受体：

一种糖蛋白，围绕组成中空的例子通道，通过其开放和关闭调节Cl-神经细胞膜内外的传递，控制神经细胞信号传导。

多靶点作用：

对神经兴奋传导和GABA调控Cl-影响,3药学性质1）作用：

镇静，催眠，抗惊厥，抗癫痫；2）副作用：

有药物依赖和成瘾性；耐药性：

用量不断增加；过量：

呼吸抑制作用,2.巴比妥类药物作用机制,药物作用于GABA（-羟基丁酸）受体，延长氯离子通道时间而增加氯离子内流，引起超极化，产生中枢神经抑制作用。

对GABA的释放、代谢和重摄入无影响。

影响钠离子通道，促使神经细胞超极化，抑制兴奋传导。

2）酸性，成钠盐，溶解在NaOH中；3）水解：

碱性or高温：

制剂为粉针；4）与AgNO3成难溶盐；5）与吡啶和CuSO4溶液生成络合物-显色。

巴比妥：

紫色；硫巴比妥：

绿色,4巴比妥类药物的一般性质1）互变异构成烯醇式,

（1）药效强度、作用快慢与药物物理性质关系,药效强度脂溶性：

5位二取代，酯溶性强，易进入脑神经中枢，显效作用强。

药物离解度：

主要在pH7.1pH8.1间离解性关系,药效强弱、起效快慢：

药物理化性质；作用时间：

体内代谢速度相关。

5巴比妥类药物代谢和构效关系,药物在体内代谢与作用时间a、5位为芳烃或直链烷烃葡萄糖醛酸代谢为水溶性药物,b、5位为支链烷烃：

支链氧化（P106）,c、S取代硫巴比妥类：

成O-取代物,失效,f、水解开环：

酰脲、酰胺（P106）,d、N烷基取代：

去烷基（P106）,长效,脱CO2，体内外都发生,1）C-5上两H必须被取代，才有效。

2）R1，R2可以为烷烃，烯烃，芳烃等，有适当脂水分配系数。

CR1+CR2=48，比较合适，有较好的lgP；3）在-NHCO-引入甲基，脂溶性增加；4）2位C=O变为S=O，脂溶性增大，起效快，作用时间短。

（2）构效关系,6、合成方法,通用方法：

2，5位取代基的引入：

先大基团，在引入小基团。

（为什么？

）环化。

为什么不先环化，再引入烷基？

7、代表药物,苯巴比妥：

5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）pyrimidinetrione（注意额外氢的标注）副作用：

1）长期服用成瘾2）大剂量时可抑制呼吸和造成中枢死亡。

苯巴比妥（phenobarbital）,合成：

特殊。

课本P108,为什么不能采用通用方法？

第二节苯二氮卓类催眠镇静药（P74）（Bezodiazepines）,1.发现（discoverofBezodiazepines）（偶然发现）,20世纪60年代初发展起来的第二代催眠药物具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。

机遇总是亲睐有准备的人！

2.1基本结构和化学命名法,5苯基1，3二氢2H1，4苯并二氮卓2酮,2、苯二氮卓类药物的结构和类型,具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯（并）二氮卓母核。

氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小。

经构效关系研究，修饰后得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物。

2.2苯二氮药物种类,1、2、3、7和2位取代基变化,咪达唑仑Midazolam氯普唑仑Loprazolam,在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强。

在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强。

以噻吩代替苯环，保留安定作用。

在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物。

总结：

苯二氮卓类药物的结构类型,3、苯二氮卓类药物的作用机理,苯二氮卓受体与GABA受体复合，促进Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。

GABAA受体激动剂，当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，氯离子内流，神经细胞超极化而产生中枢抑制的药理作用。

双重作用机理（P75）：

GABA作用：

中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。

4、苯二氮卓类药物的体内代谢,肝脏代谢：

1）去N-甲基化活性代谢物；2）1，2位开环；,3）C-3上氧化羟基化，活性代谢物；4）苯环羟基化（葡萄糖醛酸结合排除体外）。

5、苯二氮卓类药物的构效关系,A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl；在6、8或9位引入这些取代基则活性降低；苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性。

B环B环是活性必需结构;1-位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团；2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降;1,2-位拼合三唑杂环，代谢稳定性提高，与受体亲和性提高，药物活性显著提高；3-位引入羟基使毒性下降;4,5-位双键是药效团，双键饱和后，活性下降;4,5-位双键是药效团，拼合杂环形成前药，减慢开环代谢，可提高活性；5-位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低。

C环是活性必需结构；2-位引入吸电子基，活性增强；ClFBrNO2CF3H其他取代基无论引入到3或4位均使活性降低。

3位手性中心与B环构象中，不同立体异构活性不同。

6、苯二氮卓类药物的理化性质,水解开环：

空气中稳定，酸、碱中受热水解,在1，2位和4，5位间水解是可逆的，特别是在7位和1，2位有吸电子基时（胃肠道反应）。

地西泮溶于硫酸，在紫外灯下显黄绿色荧光，鉴别药物。

7、苯二氮卓类药物的代表药物,地西泮Diazepam口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。

1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性。

7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,7氯1，3二氢1甲基5苯基2H1，4苯并二氮卓2酮,ChemicalnameofDiazepam,7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,3H-or1H-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-,合成方法，课本P114,Diazepam的合成路线,化学名：

7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮.,奥沙西泮（Oxazepam）：

地西泮的体内活性代谢物，副作用小，用作抗焦虑药。

性质：

奥沙西泮在酸中加热被水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，显重氮化-偶合反应，生成橙红色偶氮化合物沉淀。

（可与地西泮相区别）。

艾司唑仑（Estazolam）,化学名：

6-苯基-8-氯-4H-1,2,4-三氮唑并4,3-a1,4苯并二氮杂卓,艾司唑仑是1，2位并环增加代谢稳定性和与受体亲和力，镇静作用比地西泮强2.44倍，还可用作抗焦虑药、也用于抗癫痫。

性质：

艾司唑仑加盐酸煮沸，放冷后显重氮化-偶合反应（芳香第一胺鉴别反应）。

三唑仑（Triazolam）,速效镇静催眠药物。

第三节其它类镇静催眠药（第三代）,1非苯二氮卓类GABAA受体激动剂（NonbendiazepineGABAAaganists）,通常是较新一类镇静催眠药,咪唑并吡啶类,副作用小，无成瘾性，对呼吸无抑制作用。

其他：

吡咯酮类（Pyrrdone）:

佐匹克隆（zopidone）喹唑酮类：

甲喹酮（Methaqudone）:

安眠酮氨基甲酸类,内源性促睡眠物质促睡眠肽Deltasleepinducingpeptide,DSIPTrp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu褪黑素Melatonin,第四节抗癫痫药（Anitiserizure）,癫痫：

脑内异常放电导致的神经性疾病。

GABA含量降低！

三种：

全身性发作，部分发作，非典型发作。

1抗癫痫药的作用机理：

四方面靶点1）离子通道（ionchannel）：

阻断Na离子通道（电压依赖型），阻止去极化放电。

2）提高脑内组织的兴奋阀；3）GABA系统调节；4）异常信号。

抗癫痫药种类Antiepileptics,巴比妥类及其同型物乙内酰脲类及其同型物（可以充分认识生物电子等排原理的应用）苯二氮卓类二苯并氮杂卓类脂肪羧酸类磺酰胺类其它类型,1巴比妥类及其同型抗癫痫药,苯巴比妥Phenobarbital1912年用于抗大发作过量引发惊厥,甲苯比妥Mephobarbital1935年,美沙比妥Metharbital1952年,苯巴比妥Phenobarbital扑米酮Primidone1954年上市，前药，体内代谢成苯巴比妥，毒性降低，抗惊谱广,2乙内酰脲类及其同型抗癫痫药,乙内酰脲类Hydantoins,苯妥因（钠）Phenytoin（sodium）1938年上市大发作，精神运动型发作诱发小发作抗外周神经痛，抗室性心律失常生效慢，用于维持和预防发作消化系统、神经系统、造血系统毒性,美芬妥因Mephenytoin乙苯妥因Ethotoin，毒性小，1947年口服吸快，1957年,乙内酰脲类同型：

等电子体NH与O噁唑烷双酮类Oxazolidinediones,三甲双酮Trimethadione甲乙双酮Paramethadione1946年1949年小发作肝、肾、骨髓毒性大,苯琥胺Phensuximide甲琥胺Methsuximide1953年1957年,乙琥胺Ethosuximide1960年小发作首选,乙内酰脲类及其同型抗癫痫药：

丁二酰亚胺类Succinimides,苯乙酰脲Phenacemide1951年,乙内酰脲类及其同型抗癫痫药：

开环类似物,苯妥英钠（PhenytoinSodium）化学名：

5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione,苯妥英钠水溶液呈碱性，因苯妥英酸性弱于碳酸，露置时吸收空气中的二氧化碳而析出游离的苯妥英，呈现混浊。

苯妥英钠及其水溶液都不稳定，应密闭保存或新鲜配制。

苯妥英钠水溶液与硝酸银或硝酸汞试液反应，均生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。

与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色（巴比妥类显紫色），这些反应可用来鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物。

3苯二氮卓类抗癫痫药,地西泮Diazepam氯巴詹Clobazam硝西泮Nitrozepam氯硝西泮Clonazepam劳拉西泮Lorazepam,4二苯并氮杂卓类抗癫痫药亚氨氏类（Iminostilbenes）,奥卡西Oxcarbazepine,1974年上市，主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作。

卡马西平-10,11-环氧化物为其活性代谢产物。

还具有广谱抗惊，抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常；肝、造血系统毒性。

卡马西平Carbamazepine,5H-二苯并b,f氮杂卓-5-甲酰胺,5脂肪羧酸类抗癫痫药,丙戊酸钠丙戊酰胺SodiumvalproateValpromide1978年，广谱低毒；减慢GABA代谢速度，增加脑内GABA浓度。

GABA体内生物合成及代谢,脂肪羧酸类抗癫痫药：

拟GABA药物,卤加比Halogabide：

加巴喷丁Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调。

Halogabide的脑内代谢,脂肪羧酸类抗癫痫药：

GABA氨基转移酶抑制剂,氨己烯酸Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫,6磺酰胺类抗癫痫药,7其它类型抗癫痫药,插烯原理,课后作业题：

1写出下列药物结构式和名称：

巴比妥酸、苯巴比妥、异戊巴比妥、地西泮、奥沙西泮、羟安定、艾司唑仑、三唑仑、苯妥英钠和卡马西平。

2地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？

对其生物利用度有何影响？

3奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别？

4艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？

5苯二氮卓类镇静安眠药的基本结构中1，3，7位引入取代基，对活性有何影响？

6写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？

7为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。

苯巴比妥钠在酸或碱条件下发生水解反应。

抗抑郁药主要分为那几类？

各举出一例药物。

药物合成反应：

苯妥英钠、苯巴比妥、地西泮。

10写出地西泮合成最后一步成环反应机理。

11苯巴比妥类和苯二氮卓类药物构效关系如何？

12举例说明Claisen缩合反应及其反应机理。