药学院本科毕业论文(范例).doc

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医学院

本科毕业论文

题目：

不同厂家卡马西平片溶出度考察

导师姓名：

汪中华

导师单位：

鄂州职业大学

学生姓名：

李刚

学院（部）：

医学院护理系

专业班级：

药学一班

完成时间：

2012年6月22日

目录

第1章外文文献翻译及原稿……………………………………………………

（2）

1.1外文文献翻译……………………………………………………………

（2）

1.2外文文献原稿……………………………………………………………

（11）

第2章专业文献综述……………………………………………………………

（17）

2.1中外文摘要及关键词…………………………………………………

（18）

2.2正文…………………………………………………………………………

（18）

2.3参考文献…………………………………………………………………

（24）

第3章医学院毕业论文（设计）任务书………………………………

（27）

第4章医学院本科毕业论文（设计）开题报告………………………

（34）

第5章医学院本科毕业论文（设计）工作进度表……………………

（39）

第6章医学院毕业论文（设计）工作指导、检查登记表

（41）

第7章医学院本科毕业论文（设计）评审表…………………………

（42）

第8章医学院本科毕业论文（设计）……………………………………

（45）

8.1目录……………………………………………………………………………

（46）

8.1中外文摘要及关键词………………………………………………………

（47）

8.2正文…………………………………………………………………………

（47）

8.3致谢……………………………………………………………………………

（49）

8.4参考文献………………………………………………………………………

（49）

第9章医学院优秀毕业论文申请表……………………………………

（51）

第10章本科毕业论文（设计）实验记录…………………………………

（54）

医学院药学院毕业论文

外文文献翻译及原稿

一个简单的方法监测癫痫病人中奥卡西平，卡马西平，及它们的主要代谢物拉莫三嗪的血药浓度

LorettaFranceschi∗,MarioFurlanut

摘要：

一种快速的，有选择性的，灵敏度高的反向高效液相色谱法同时测定血浆样品中奥卡西平，其主要代谢产物（单羟基和双羟基卡马西平），拉莫三嗪，卡马西平和卡马西平-环氧丙烷的方法已实现。

在固相色谱柱（SPE）上提取得到被分析组分，在ZorbaxSB-CN柱上实现色谱分离。

在紫外吸收波长为214nm下，该色谱峰面积比用于定量分析。

这高效液相色谱法已成功的用于对我们研究所中癫痫患者得血药浓度监测的日常评价，以及用于关于病人由于药物诱导或抑制OXC代谢产生治疗效果的药代动力学研究。

关键词：

奥卡西平；代谢物；HPLC；监测

1.前言

奥卡西平（OXC），10酮基卡马西平（CBZ）衍生物，是一个比较新的抗癫痫药物，其作用机制与适应症与卡马西平相似。

口服给药后，OXC被胃肠道完全吸收，迅速且几乎完全（96%-98%）得降解为药理活性代谢物单羟基衍生物（MHD）。

MHD主要通过与葡萄醛酸结合而代谢，另外一小部分MHD被氧化成二羟基衍生物（DHD）[1]。

DHD是一个无药理活性得代谢物，同时也参与了卡马西平的代谢途径。

（图1.）

OXC可以作为单一疗法以及与其他AEDs（抗癫痫药物）联合的多疗法，如拉莫三嗪

（LTG），丙戊酸（VAL），托吡酯（TPM）的和非班酯（FBM）。

我们研究所的癫痫患者通常用CBZ或OXC与LTG等其他抗癫痫药物联用进行治疗。

虽然目前没有数据显示，OXC血药浓度监测对癫痫患者的药物治疗有用，药物诱导或抑制的相互作用清楚得表明，对照LTG[2,3]可被视为一个理由，对可能会由于OCX相互作用而进行仔细的监测。

另一个原因是实施一分析程序的同时测定LTG,CBZ,CBZ10,11-环氧化物（CBZ-epox），OXC和其主要代谢物而不受其他目前

相关的药物（如苯妥英，乙琥胺，非班酯，苯巴比妥和丙戊酸）干扰，可以不需要改变分析程序时，药物在不同的样本中测试会改变。

这样可以节省双方的时间和金钱。

HPLC-UV方法目前用于OXC治疗药物监测（TDM）的做法也只是分析这种药物和它的代谢产物[4,5]；有些是反向选择[6,7]，并要求昂贵的手性柱和长度的分析倍。

由于OXC与CBZ有一个化学结构和性质很相似，Lensmeyer[8]提出的操作程序是目前HPLC法发展的出发点。

不过，我们决定要修改方法，因为lensmeyer的分析程序不允许量化LTG和DHD，因为这两个组分是一起洗脱出的。

2.材料与方法

2.1标准

OXC,MHD和DHD由NovartisPharma（Basel,Switzerland）友好提供；LTG由GlaxoSmithKline

（Verona,Italy）提供；CBZ,CBZ-epox,andcyeptamide（CYE）购自Sigma-Aldrich（Steinheim,Germany）.CYE,CBZ储存溶液（1μgμl-1）,在-80℃下储存，CBZ-epoxandLTG制成甲醇溶液，MHD和DHD溶于去离子水中，OXC溶于丙酮中，丙酮醇流动相包含CBZ,CBZ-epox,OXC,MHD,DHD和

LTG，内标物溶液（100ngμg-1）,水/乙腈（3/1）制成。

2.2试剂与萃取剂

所有溶剂为HPLC等级：

乙腈和醋酸购自Merck（Darmstadt,Germany）;甲醇来自CarloErba

（Milano,Italy）;醋酸铵和三乙胺来自Sigma-Aldrich（Steinheim,Germany）.固相萃取柱（SPE）IsoluteC8柱（EC）含有200毫克的稳定相，并以3ml容积规格购自StepBio（Bologna,Italia）.在Milli-QPlus的试剂级别的给水系统中的水是去离子的，过滤且净化的，来自Millipore（St.Quentin,France）.

2.3色谱条件

HPLC系统包括一个126溶剂传递装置模型（BeckmanInstruments,Berkerley,CA），一个LC295UV-VIS模型（PerkinElmer,USA）,设在214nm，与一个406接口单元模型（BeckmanInstruments,Berkerley,CA）连接，用于一个GOLD色谱工作仪（version6）（BeckmanInstruments）.

色谱分离分别采用一个ZorbaxSB-CN柱HewlettPackard（USA）,250mm×4.6mmi.d.,粒子大小5m，一个保护柱LichroCART4-4RP-8,5m（Merck,Darmstadt,Germany）被连接到保护分析柱上。

柱子和前置柱分别被设在50℃的恒温箱中（JonesChromatographic,USA）。

流动相由水/乙腈/甲醇/乙酸/三乙胺（体积比为725/150/125/1/0.6）混合，超声脱气Branson（USA）。

流动相PH用乙酸调整为4.20以获得LTG与DHD峰的完全分离（图2）。

流速设为12mlmin-1。

2.4制备标准品和对照品

标准品和对照品包括CBZ,CBZepox,OXC,MHD,DHD,和LTG添加已知含量的分析物于空白血浆中。

他们包括每批患者的样本。

2.5样品制备

我们结合含30μlCYE（I.S.）（100ngμl-1）的500μl血清和500μl饱和的醋酸铵溶液。

混合后，样品被转移至含3ml甲醇的萃取柱，然后3ml水洗。

在用3ml水洗萃取柱后，样品将在3ml甲醇中被洗脱出来。

然后在40℃的氮气流通下蒸发有机相，残留物用200μl水/乙腈（3/1）溶解，然后取50μl注入到HPLC系统中。

3.结果

3.1选择性

用上述的色谱条件我们可靠地将六个组分与内标物分离。

色谱性能良好，使所有物质峰形与合适的保留时间有效。

在一个干扰研究中，提取空白血浆与抗癫痫药物或内标物共同洗脱得到了一个游离的峰。

（图.3.）在对病人的多药疗法中，非班酯，加巴喷丁，托吡酯，乙拉西坦和乙琥胺在这过程中不被提取，因为它们不断地离解。

丙戊酸酸和苯妥英分别提取，而不是共同与有趣的组分被洗脱出来。

苯巴比妥（Pb）和MHD是共同洗脱出来的。

因此，在有PB和OXC9（和MHD）存在时，样品用盐酸（1N）和乙醚预处理。

在SPE程序允许PB通过并进入有机相并在此后从水相中柱提取其他组分前进行样品酸化。

3.2线性

我们的线性方法检查是通过三份标准品分析的，在范围为0.3-60μgml-1的CBZ，0.3-50μgml-1的CBZ-epox，0.1-50μgml-1的OXC，0.5-150μgml-1的MHD，0.5-50μgml-1DHD

和0.3-80μgml-1的LTG是优良的。

（图.4.）

3.3回收率

提取回收率（在五种不同浓度下评价以及在相同浓度下对血浆样本提取物和未提取标准物的峰面积比较评价）很好。

OXC为90.35-101.4%，MHD为93.73-104.21%，DHD为95.58-103.46.CBZ为95.78-102.84，CBZ-epox为97.54-101.87，LTG为95.78-102.54。

3.4限量

在信噪比3：

1下，限量为OXC（0.1μgml-1）,MHD（0.4μgml-1）,DHD、LTG、CBZ和CBZ-epox（0.2μgml-1）。

3.5日内和日间精密度与准确度

在三个不同浓度下，范围为OXC（0.1-1μgml-1），MHD和CBZ（1-20μgml-1），DHD,CBZ-epox和LTG（1-10μgml-1），制备五组质量控制样品。

相同的提取样本跑了三次后计算日内准确度，在连续四天分析后计算日间准确度。

（表1）对于所有组分，由变异系数（CV）确定的日内和日间精密度低于6%。

4.讨论

这项研究的目的是如何用HPLC-UV法同时测量联合用CBZ或OXC与LTG和其他抗癫痫药物进行治疗的癫痫患者的血浆中CBZ,OXC和它们的主药代谢产物及LTG。

该法适用于用这些药进行单一或多疗法的病人。

我们选择SPE样品前处理，因为这种技术比起液液萃取能获得回收率高且更洁净的样本。

该法非常灵敏且其重现性非常好，用高效液相色谱技术，再加上紫外检测允许同时测定人血浆中三种抗癫痫药物（OXC,CBZ和LTG）和它们的主药代谢物（MHD,DHD和CBZ-epox）。

在我国实验室经过数月的例行评价这种方法，我们结论是，它对这些药物的TDM有用处。

通过使用这一程序，提取不需要超过30分钟，色谱分离只需时17分钟，且色谱系统呈现长期的稳定性；在进行1200次分析后，色谱分离才变差（宽峰和低分辨率）。

图1.奥卡西平、卡马西平、及其主要代谢产物的化学结构。

（图.2.）提取物的色谱图没有（A）和有（B）进行PH调节[OXC:

奥卡西平,CBZ:

卡马西平,MHD:

单羟基卡马西平衍生物,DHD:

双羟基卡马西平衍生物,CBZ-epox:

卡马西平10,11-环氧化物,LTG:

拉莫三嗪和CYE:

内标物（cyeptamide）].

（图.3.）不含药物的血浆色谱图

表1.日内与日间的精密度与准确度

（图.4.）OXC，CBZ,MHD,DHD,CBZ-epox,LTG的标准曲线

参考文献：

[1]FleshG.Overviewoftheclinicalpharmacokineticsofoxcarbazepine.ClinDrugInvest2004;24（4）:

185–203.

[2]BenetelloP,FurlanutJrM,BaraldoM,TononA,FurlanutM.Therapeuticdrugmonitoringoflamotrigineinpatientssufferingfromresistantpartialseizures.EurNeurol2002;48:

200–3.

[3]MorrisRG,BlackAB,HarrisAL,BattyAB,SallustioBC.Lamotrigineandtherapeuticdrugmonitoring:

retrospectivesurveyfollowingtheintroductionofaroutineservice.BrJClinPharmacol1998;46:

547–51.

[4]MandrioliR,etal.Liquidchromatographicdeterminationofoxcarbazepineanditsmetabolitesinplasmaofepilepticpatientsaftersolid-phaseextraction.JChromatogrB2003;783:

253–63.[5]Matar,etal.LCdeterminationofoxcarbazepineanditsactivemetaboliteinhumanserum—rapidmicromethodforsimultaneousmeasurementofoxcarbazepineanditsactivemetaboliteinplasmabyhigh-performanceliquidchromatography.JClinPharmTher1995;20（4）:

229–34.

[6]VolosovA.Comparativestereoselectivepharmacokineticanalysisof10-hydroxycarbazepineafteroraladministrationofitsindividualenantiomersandracemicmixturetodogs.Epilepsia2000;41（9）:

1107–11.

[7]VolosovA.Simultaneousstereoselectivehigh-performanceliquidchromatographicdeterminationof10-hydroxycarbazepineanditsmetabolitecarbamazepine-10,11-trans-dihydrodiolinhumanurine.JChromatogrBBiomedSciAppl2000;738

（2）:

419–25.

[8]LensmeyerGL.Optimizedhigh-performanceliquidchromatographicmethodfordeterminationoflamotrigineinserumwithconcomitantdeterminationofphenytoin,carbamazepine,andcarbamazepineepox-ide.TherDrugMonit1997;19:

292–300.

（外文文献原稿：

下一页始）

医学院

专业文献综述

题目:

抗癫痫药物的研究进展

姓名:

曾大利

学院（部）:

药学院

专业:

药学

班级:

04级药学三班

学号:

0412078

指导教师:

崔虓职称:

药师

2008年4月10日

抗癫痫药物的研究进展

曾大利

【摘要】　癫痫（epilepsy）是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突然发生、反复发作的特点。

癫痫发作可表现运动、感觉、意识、精神、行为和自主神经等功能异常。

对于癫痫的治疗应着重于3个方面[1]:

病因和诱发因素的治疗;对癫痫患者的教育和社会照料;癫痫症状的控制。

在这3个方面中,控制发作是最主要的目标。

癫痫发作的控制可分为药物治疗和手术治疗,目前药物控制仍是主要的治疗手段。

本文对癫痫治疗药物的研究进展综述如下。

【关键词】　抗癫痫药物;药物治疗;不良反应；相互作用；合理用药

Progressinanti-epilepticdrugs

ZengDa-Li

【Abstract】：

epilepsyisagroupofneuronsfromtheabnormaldischargecausedbyshort-termcentralnervoussystemdisorderscharacterizedbychronicbraindiseases,withsudden,recurrentcharacteristics.Seizuresmaybeinthemovement,feeling,consciousness,mental,behavioralandautonomicnervoussystemdysfunction,andsoon.Forthetreatmentofepilepsyshouldfocusonthreeaspects[1]:

causesandfactorsinducedbythetreatmentofpatientswithepilepsyeducationandsocialcare;controlthesymptomsofepilepsy.Inthesethreeareas,controlattackisthemostimportantgoal.Thecontrolofseizurescanbedividedintodrugtreatmentandsurgicaltreatment,drugcontrolisstillthemaintreatment.Thispaperonthetreatmentofepilepsydrugsontheprogresssummarizedbelow.

【Keywords】:

anti-epilepticdrugs,drugtherapy;adversereactions;interaction;rationaldruguse

癫痫（epilepsy）是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突然发生、反复发作的特点。

癫痫发作可表现运动、感觉、意识、精神、行为和自主神经等功能异常。

1　癫痫的发病机制[2]

1.1　生物膜电生理理论　癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高,产生阵发性放电,并向周围扩布而出现的大脑功能失调综合征。

根据癫痫的发作症状分为大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作、癫痫持续状态等。

癫痫病灶的爆发式放电是由缓慢去极化变化引起的高频放电,由于脑外K+和Ca2+降低,两者皆使细胞内Ca2+升高而触发神经元爆发式放电。

脑内Ca2+增加,激活了外向K+通道,加速K+外流,终止爆发放电。

1.2　叶酸假说　70年代初,文献报道应用苯妥英治疗的癫痫患者血清叶酸水平降低;用叶酸治疗的患者,癫痫发作次数增多,这就引起了癫痫发作的叶酸假说。

很多抗癫痫药如苯妥英、苯巴比妥、扑米酮可使癫痫患者叶酸水平降低,从而控制癫痫发作。

提示抗叶酸药可对癫痫有效。

1.3　脑内神经递质学说　神经元总体的活动是在抑制性神经递质γ-氨基丁酸（γ-GABA）与兴奋性递质谷氨酸和天门冬酸之间的平衡协调下进行的。

如果兴奋性递质相对多于抑制性递质,神经元的活动失去控制而导致癫痫发作。

谷氨酸根是主要的兴奋性递质,它是谷氨酸的离子形式,是γ-GABA的前体,经谷氨酸脱羧酶的作用,转化为γ-GABA,它们之间有相对平衡的关系,当谷氨酸相对多于γ-GABA时,可使癫痫发作。

依据癫痫发作的相关理论,目前已开发了许多抗癫痫新药。

2药物治疗的原则

2.1　抗癫痫药（AEDs）的选择　治疗前首先要明确是否为癫痫、癫痫的类型、癫痫的病因及病损的部位,癫痫的正确诊断是进行治疗的前提。

主要是根据癫痫发作类型、癫痫综合征及特殊的病因选药,同时结合患者的具体病情。

对于全面性发作患者,首选丙戊酸（VPA）;部分性发作首选卡马西平（CBZ）。

大多数AEDs仅对某一发作类型有效,对其他类型的发作疗效差或无效,甚至有相反作用[3]。

因此,由于发作类型诊断不正确,而导致选药错误是癫痫“难治”的常见原因[4]。

在难以确定是部分性发作、失神发作或肌阵挛发作时,可先选用广谱VPA、拉莫三嗪（LTG）或妥吡酯（TPM）[5]。

2.2　AEDs的有效剂量　药物吸收、分布及代谢的个体差异可影响其疗效,因此用药剂量应采取个体化原则[6]。

如VPA、CBZ以及新药奥卡西平（OXC）、TPM、加巴喷丁（GBP）均为剂量-反应相关联的AEDs,如不按个体化原则用药,而用所谓“常规剂量”,患者可能处于“亚治疗状态”。

通常儿童按体重计算药量,婴幼儿由于代谢较快,用量比年长儿童相对较大,成人按一般剂量[7]。

用药初期应从小剂量开始（开始阶段可以半量或1/3量用1周）,逐渐加量至有效控制发作而无不良反应产生的剂量,亦即达到稳态有效血浓度。

剂量不足是发作控制不良的常见原因,但对于某些敏感的药物要特别注意,有的患者服用CBZ后可产生严重的头晕症状,LTG可致迟发性皮疹。

另外,要根据药物半衰期来判定AEDs达稳态浓度所需要的时间,再配合AEDs血中浓度的监测,以决定药物的最佳剂量[8]。