选择性血浆成分吸附器临床试验方案.docx

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选择性血浆成分吸附器临床试验方案

选择性血浆成分吸附器临床试验方案

试验器械:

XXXXXXXXXXXXXXX试验目的:

XXXXXXXXXXXXXXX临床疗效及安全性评价试验类别:

临床验证

产品标准:

检验报告:

申办单位:

XXXXXXX有限公司

研究单位:

试验负责人:

主要研究者:

年月日

填写说明

1、试验用医疗器械在临床试验前，必须制定临床试验方案。

2、临床试验方案由临床试验机构和研究者和申办者共同设计、制定。

申办者与临床试验机构和研究者签署双方同意的临床试验方案并签订有关临床试验的协议或合同。

3、临床试验方案应当经本机构的伦理委员会批准同意。

4、对列入《临床试验风险较高医疗器械目录》的试验用医疗器械的临床试验还需要经国家食品药品监督管理局批准后方可实施。

5、临床试验机构和研究者应当按照临床统计学方法、试验用医疗器械的特性、已有数据、证据和申办者共同制定每病种的临床试验例数及持续时间，以确保达到试验预期目的，减少有关资源的浪费。

6、对于多中心试验，封面上的临床试验机构只填写牵头单位，其他机构在方案内容中列出。

7、对于多中心试验，封面上的研究者应当填写协调研究者。

方案摘要

申办者基本信息

申办者:

联系地址:

。

申办者联系人及联系方式:

姓名职务/职称试验中职责联系方式

申办者相关资质:

公司简介

1

所有临床试验机构和研究者列表

临床试验机临床试验机构名称研究者资质联系方式构代号

1234

临床试验的背景资料

胆红素为衰老血红细胞中血红素的代谢产物，正常情况下在肝脏与葡萄糖醛酸结合后经进一步代谢排除体外。

当肝功能失常时，胆红素代谢出现障碍，以致于在血液中积蓄（高胆红素血症，Hyperbilirubinemia），进而导致胆红素性脑病黄疸或核黄疽。

最终可能导致组织细胞坏死，精神恍惚，瘫痪或死亡。

血液灌流（Hemoperfusion）是治疗高胆红素血症的另一种有效方法。

该技术是60年代出现的，它是将吸附材料装入灌流罐中，血液从动脉血管引出后，经一血泵（或心脏）压入灌流罐，血液中的代谢产物或毒素被罐内的吸附材料清除后，再送回静脉血管中的一种治疗方法

产品结构组成、工作原理、作用机理与试验范围

产品结构组成、工作原理、作用机理:

该产品由吸附剂、柱体、端盖、过滤片、密封圈和堵头组成;采用非极性苯乙烯二乙烯苯骨架带有极性基团氨基的离子交换树脂材料。

治疗机理在于利用胆红-

素分子带负电荷和疏水性的结构特点，苯乙烯阴离子树脂可与之结合，从而达到清除胆红素的目的。

产品的适用范围/适应症或功能

本产品与血浆分离器和血液净化支持系统配套使用，适用于急慢性肝炎、重型肝炎等疾病引起的高胆红素血症。

2

产品的适应证、禁忌症:

适应症:

本产品适用于急慢性肝炎、重型肝炎等疾病引起的高胆红素血症。

禁忌症:

1有严重出血或出、凝血功能严重障碍;

2循环功能衰竭;

3严重心脏疾病患者，非稳定性心肌梗塞;

4婴幼儿，儿童

5低体重患者

6妊娠患者;

7有或可能有过敏反应和变态反应的患者。

总体设计

试验设计:

1试验方法的选择及其理由:

本研究为多中心、随机、开放、阳性平行对照，非劣效性临床试验。

2减少偏倚的措施:

a）采用分层区段随机化方法。

用分层区组随机化方法。

按中心分层，用SAS9.1统计软件编程，给定种子数和区组长度，按1:

1比例将受试对象分为试验组和对照组，产生至少144例受试者的随机分组安排（随机编码表），列出四位数的随机号，即受试者编号。

随机编码表由各中心分别指定一位人员保管。

各中心入选受试者后，研究者将通知随机编码表保管者，由后者根据随机编码表下达该入选受试者应进入试验组还是对照组的指令，研究者接指令后应有相应的记录，并遵照指令实施相应的分配。

3试验产品和对照产品:

产品名称、规格型号、产品标准、生产厂家、注册号、产品标准。

3

4受试者选择:

入选标准:

a）已经阅读了受试者须知，同意参加本临床试验并签署知情同意书。

b）临床诊断有高胆红素血症。

c）年龄在18-65岁，性别不限。

d）愿意且能够按照方案的要求接受试验。

排除标准:

a）不愿意参加本试验，未签署知情同意书。

b）依从性不好，不能按时接受试验。

c）妊娠妇女。

9d）有严重出血或出、凝血功能严重障碍（PTA?

25%）或血小板低于50×10/L。

e）循环功能衰竭。

f）非稳定性心肌梗塞。

g）吸毒者;

h）一个月内参加过其他药物临床试验或两周内参加过其他医疗器械临床试验;

i）由临床试验人员判断不适合本试验的患者。

剔除、终止标准:

a）出现可能与本试验相关的严重不良事件;b）严重违反本计划书;

c）发现不宜参与研究的情况;

d）主要研究者认为有必要终止试验者（须写明原因）。

试验具体步骤

物品准备:

配套机器、吸附器、血浆分离器、体外循环回路、三通阀、穿刺针、注射器等

a管路连接

b吸附器预冲

C肝素化处理

4

d血浆吸附

e回血

数据管理

数据记录

研究者根据受试者的原始观察记录，将数据及时、完整、正确、清晰地载入病例报告表。

数据监查

监查员需检查试验的进行是否遵循试验方案。

确认所有病例报告表填写正确完整，并与原始资料一致，如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。

数据录入与核查

数据录入与管理由统计单位指定数据管理员负责。

数据管理员在数据录入前再次核查，发现问题及时通知监查员，要求研究者做出回答。

数据管理员在进行数据录入前，要了解观察表格各项目的内容及编码情况，将编码工作过程记录于编码本保存。

数据库命名应规范、易读、易查找。

并保证其正确、安全和保密。

数据管理员应与主要研究者一起，按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系拟定数据范围检查和逻辑检查内容。

并编写相应的计算机程序，在输入前控制错误数据输入，找出错误原因加以改正，所有错误内容及修改结果应有记录并妥善保存。

可行性分析

失败的可能性

（1）产品本身质量不符合临床要求;

（2）受试者出现严重不良事件，中途退出过多;

（3）标签信息不能有效指导操作者，院方人员操作不熟练，厂方对院方人员培训未达要求;

成功的可能性

（1）该产品由*研制，经国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心检测（报告编号:

*），结论合格。

5

（2）临床操作严格按照规范进行，将能顺利完成临床试验，可以取得成功。

试验的预期总体持续时间及其确定理由:

临床

因需足够时间选择合适病例来进行试验及综合统计分析评价,整个临床试验时间需持续半年左右。

临床试验所需的受试者数量:

本研究定位于非劣效验证。

本研究定位于非劣效验证。

设定单侧检验水准为0.025;检验效能（power）设定为80,。

由上述参数求得试验组和对照组的样本量至少各为65例;考虑本次试验大约可能出现10%左右的剔除脱落率，最终确定本试验的试验组和对照组样本量为各72例，共计144例。

临床评价标准及评价指标:

有效性评价

主要有效性评价指标

总胆红素下降率作为主要有效性指标，下降率=（试验前浓度,试验后浓度）?

（试验前浓度）×100,

本研究为非劣性验证，若试验组与对照组主要有效性指标总胆红素下降率差值的可信区间的下限大于界值，可推断试验组的疗效非劣于对照组。

次要有效性评价指标

直接胆红素、间接胆红素和总胆汁酸的下降率，其定义与计算参照总胆红素下降率。

安全性评价指标

不良事件

生命体征:

体温、脉搏、呼吸、血压。

血常规:

白细胞、红细胞、血小板、血红蛋白。

电解质:

钾、钠、氯、钙、镁。

血生化:

总蛋白、白蛋白、肝功能指标。

凝血酶原时间、出血和凝血指标。

本试验可能出现的不良事件及处理

血压过低:

体外血容量过大，体内血容量低，准备适当量的生理盐水，作扩充血容量用。

6

凝血:

抗凝剂使用不当所致，采用恰当抗凝方法，避免血浆分离器凝血。

头晕和恶心;血液流速过快、血容量变化、情绪紧张等原因所至;一般调节血液流速、放松心情可以缓解，无需特殊处理

四肢麻木和全身疼痛:

固定体位时间较长、或使用抗凝剂所致;发热:

诱导了某些炎性因子、或试验时接触细菌及内毒素所致，严格无菌操作;感染:

试验时血液接触细菌及内毒素所致;

心律失常、心跳骤停:

血容量变化或某些诱导介质诱发原有心脏疾患所致。

不良事件的定义、分级、相关性评定

不良事件定义

在使用试验医疗器械的过程中，出现的不利的医学事件，无论是否与器械相关。

不良事件分级

（1）轻:

受试者可忍受、不影响诊疗，不需要特别处理，对受试者健康无影响。

（2）中:

受试者难以忍受、需要做特殊处理，对受试者健康有直接影响。

（3）重:

危及受试者生命，致死或致残，需立即做特殊处理。

不良事件与产品的相关性

（1）肯定有关:

符合所用产品已知的反应类型，符合治疗后合理的时间顺序，该不良事件不能用其他原因解释，停止治疗后不良事件减轻或消失;

（2）很可能有关:

符合所用产品已知的反应类型，符合治疗后合理的时间顺序，该反应可用其他原因解释，但停止治疗后不良事件减轻或消失;（3）可能有关:

符合所用产品已知的反应类型，符合治疗后合理的时间顺序，但患者的临床状态或其他原因也可能产生该不良事件，停止治疗后不良事件改善不明显;

（4）可能无关:

符合所用产品已知的反应类型，但不符合治疗后合理的时间顺序，患者的临床状态或其他原因也可能产生该不良事件;

7

（5）肯定无关:

不符合所用产品已知的反应类型，不符合治疗后合理的时间顺

患者的临床状态或其他原因可解释该不良事件，临床状态改善或其他原因去序，

除后不良事件消失。

将

（1）+

（2）+（3）的不良事件病例数除以全部不良事件病例数，得出的结果为与受试产品相关的不良事件率。

若出现严重不良事件，立即停止试验，并通知研究单位、相关监管部门以及申请试验单位。

填写不良事件报告表，专栏记录严重不良事件的抢救、处理过程、不良事件发生率等。

出现不良事件的处理方案

（1）受试者自述身体不适时，研究人员应及时给予治疗，并密切观察，直至不适症状消失，做好起始时间和症状记录。

（2）在试验现场做好急救器材、药品的准备，以备急需。

（3）对于本试验过程中发生的所有不良事件，研究者应按临床常规进行处理，同时应记录在病例报告表（CRF）中。

4）对不良事件的处理措施和结局都应记录在CRF表上。

所有不良事件都应随（

访至缓解或稳定为止。

临床研究监查员将随时检查病例报告表中记录的内容。

不良事件的报告

临床性能的评价方法和统计处理方法

1统计分析人群

（1）意向治疗人群（ITTP,intent-to-treatpopulation）:

指所有签署知情同意书并随机化入组的受试者;

（2）调整意向治疗人群（MITTP,modifiedintent-to-treatpopulation）:

指签署知情同意书后随机化入组，并且至少有一次试验器械使用后疗效指标记录的受试者。

主要用于基线数据以及疗效指标的分析;

（3）符合方案人群（PPP，per-protocolpopulation）:

又称有效病例、有效样本、可评价病例样本。

是由充分依从于试验方案的病例子集所产生的数据集。

依从性包括以下一些考虑，如:

所接受的治疗、主要指标测量的可行性以及未对试验方案有大的违反等;

8

（4）安全评价人群（SAP）:

包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。

主要用于分析安全性指标。

统计分析计划

（1）统计软件:

采用*统计软件进行统计分析;

（2）基本原则:

主要评价指标采用可信区间法进行检验，次要评价指标及安全性指标采用差异性检验。

检验水准设定为双侧0.05;

（3）缺失数据:

本研究对缺失数据不做估计;

（4）脱落分析:

描述脱落情况并采用Pearson2检验比较两组总脱落率;（5）描述统计量:

计量资料给出均数、标准差、中位数、P25、P75、最小值、最大值;计数和等级资料给出频数及相应的百分数。

（6）有效性分析:

主要有效性指标:

采用可信区间法进行非劣性验证。

若可信区间下限大于界值，a）

可认为试验产品的达标率非劣于对照产品。

b）次要有效性指标:

进行差异性检验。

计量资料差异方差分析。

分析过程同时考察中心效应的影响。

若不服从正态分布，则采用Wilcoxontwo-sampletest的非参数检验。

计数资料采用McNemar检验。

（7）安全性分析:

用卡方检验比较两组不良事件发生率并列表描述本次试验所发生的不良事件。

临床试验的质量控制

研究者培训

临床试验开始前，各试验中心负责人应对研究者进行试验方案的培训。

监查

由申办者任命监查员，定期进行试验医院现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守，并对原始资料进行检查以确保与CRF表上的内容一致。

也可根据情况增加监查内容和范围。

研究者同意以合理的时间和合理的方式参与。

所有试验机构伦理委员会应对本试验机构临床试验进行跟踪审查，如发生严重不良事件，应及时审查，并应将审查结论告知申办者，由申办者通报其它试验机构伦理委员会。

9

临床试验的伦理及知情同意

伦理方面的考虑

临床试验必须遵循《赫尔辛基宣言》和我国有关临床试验研究规范、法规进行。

知情同意过程和知情同意书

每一位患者入选本研究前，研究者有责任以书面文字形式向其或其指定代表人完整、全面的介绍本研究的目的、程序和可能的风险。

应让患者知道他们有权随时退出本研究。

入选前必须给每位受试者一份书面知情同意书，研究医师有责任让每位患者在进入研究之前获得知情同意。

知情同意书应作为临床试验文档保留备查。

临床试验方案的偏离

常见的偏离有:

受试者不符合入选标准，被纳入试验，受试者没有签署知情同意书，进行一些未经过伦理委员会核准的化验检查;受试者未在方案规定的时间窗内回访，研究者未确认受试者是否符合要求，就让受试者开始进行试验，受试者未按时进行治疗。

针对以上可能发生的情况，制定以下预防偏离的方案:

受试者的培训、研究者的培训及加强检查力度并规范操作

保密原则

临床研究机构应对申办方提交的所有临床研究相关资料以及临床试验结果等予以保密，在征得申办方同意之前，不得向第三方泄露相关信息。

各方承担的职责

申办者职责

（1）与医疗机构共同设计、制定医疗器械临床试验方案，签署双方同意的医疗器械临床试验方案及合同;

（2）向医疗机构提供受试产品及相关消耗品;

（3）试验前对医疗器械临床试验人员进行相关培训;

（4）负担与试验相关的费用;

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（5）申办者终止医疗器械临床试验前，应当通知医疗机构、伦理委员会和受理该医疗器械注册申请的食品药品监督管理局，并说明理由;

（6）任命经过训练的人员作为监查员，并为医疗机构所接受;（7）向医疗机构提供临床试验的相关资料。

（8）受试产品对受试者造成损害的，实施者应当按医疗器械临床试验合同给予受试者补偿。

（9）发生严重不良事件应当如实、及时分别向受理该医疗器械注册申请的省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局报告，同时向进行该医疗器械临床试验的其他医疗机构通报。

承担临床试验的医疗机构职责

（1）应当熟悉申办者提供的有关资料，并熟悉受试产品的使用方法;2）与申办者共同设计、制定临床试验方案，双方签署临床试验方案及合同;（

（3）负责按入选标准募集受试者。

应如实向受试者说明受试产品的详细情况，必须给受试者充分的时间考虑是否参加临床试验，受试者入选前必须签署临床试验知情同意书;

（4）为申办者的监查提供便利条件，接受申办者派出的监查员，以确保临床试验的质量;

（5）临床试验终止的，应当通知受试者、申办者、伦理委员会和受理该医疗器械注册申请的食品药品监督管理部门，并说明理由;

（6）提供临床试验报告（含数据统计），并对报告的真实性负责;（7）对申办者提供的资料负有保密义务。

临床研究人员名单

临床研究单位临床试验人员职称所在科室

11

签字

伦理委员会意见:

（盖章）

年月日承担临床试验的医疗机构意见:

（盖章）

年月日实施者意见:

（盖章）

年月日参考文献

12