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间质性肺疾病更准确的范畴和概念,相信在续后的研究及临床工作中,会日臻完善。

二、间质性肺疾病的分类

1935年Hamman和Rich首次描述弥漫性肺间质纤维化以来,已有200多种以上的相关疾病被囊括于ILD以下。

如何对ILD进行合理的归纳分类,一直也是临床医生和研究学者多年面临的挑战和努力。

ILD的分类涉及广泛,且分类的不同会有着不同的病因、病理、生理、临床、治疗及疾病的预后。

本章节引用2013年ATS/ERS及2014年德国发布的ILD的最新分类方法(见图1):

分为四类,分别是已知病因的ILD(如,药物、胶原血管性疾病CVD等)、特发性间质性肺炎(IIP)、肉芽肿性ILD(如,结节病)和其他ILD(如,肺朗格汉斯组织细胞增生症);

其中IIP再分为3类,分别为主要IIP(包括特发性肺纤维化IPF(图2)、非特异性间质性肺炎NSIP(图3)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病RB-ILD(图4)、脱屑性间质性肺炎DIP、隐源性机化性肺炎COP(图5)和急性间质性肺炎),少见IIP(包括淋巴细胞性间质性肺炎LIP、特发性胸膜间质弹力纤维化PPFE和急性纤维素性机化性肺炎AFOP)和未分类IIP。

图1.间质性肺疾病的分类

图2.典型IPF的HRCT表现:

双下肺胸膜下可见蜂窝肺影(箭头处)

(图片出处:

KekevianA,GershwinME,ChangC.Diagnosisandclassificationofidiopathicpulmonaryfibrosis.AutoimmunityReviews,2014(13):

508-512.)

A/B.肺病CT显示双下肺磨玻璃影、明显的支气管扩张和双下肺容积的减少;

C/D.病理显示弥漫性肺泡间隔的增厚,肺泡结构仍保存、未见蜂窝改变或成纤维细胞的聚集。

(图片来源:

TravisWD,CostabelU,HansellDM,etal.AmJRespirCritCareMed.2013Sep15;

188(6):

733-48.)

间质性肺疾病如何合理的分类,仍然存在诸多的争论。

迄今为止,ILD的分类仍在不断的变化和修订着,也反映了对ILD的认识处于不断的发展及完善中。

其中以IIP在ILD中是呼吸内科常常所遇到的类型。

三、间质性肺疾病中IIP(特发性间质性肺炎)的最新进展

(一)IIP分类进展的主要纲要:

间质性肺疾病中,以IIP为其重要的一部分。

自2002年ATS/ERS的指南后,直至2014年,只有IIP有相关的进展的再次更新。

指南中的纲要如下:

1.NSIP目前被认为是一种特殊的临床病理类型。

在临床中常常表现为明显的异质性,部分研究表明,一部分患者可进展为终末期肺纤维化。

故而对于NSIP标准的定义有助于我们对疾病的诊断。

2.增加了对SR-ILD的认识,包括肺气肿合并间质纤维化的患者。

临床中,越来越多的RB-ILD患者不再行外科活检,而仅从患者的吸烟史、CT的影像特征(磨玻璃样影和小叶中心性结节)以及肺泡灌洗液(含棕褐色颗粒的巨噬细胞和缺乏淋巴细胞的增多)的特征就可进行诊断。

3.IPF是公认的异质性疾病,部分患者可以保持长时间的稳定,但一部分患者可以在快速的进展,甚至死亡。

4.对于“急性加重期”有了更好的定义,且常出现在慢性纤维性IIP患者(IPF和NSIP)。

5.部分IIP患者可表现为复合型肺部损伤而很难进行具体分类。

6.对IIP进行一个合理的分类管理,有助于对ILD一个更好的认识,尤其对于一些无法取得活检标本以及HRCT不能进行诊断的患者。

7.PPFE是一类少见IIP类型,通常为特发性,缺乏典型的组织类型。

8.分子标志物,为IIP的诊断及对药物治疗的反应提供了有用的依据和帮助。

相关基因的研究可能对IIP的诊断及分类带来新的革新。

(二)自2002年ATS/ERS后IIP的基本进展

1.多学科联合诊断方法:

(1)IIP多学科的合作:

IIP常呈现为动态发展,诊断IIP往往需要多学科(临床医师、放射科医师及病理科医师)的合作。

临床的病史(症状、特殊暴露、吸烟史、基础疾病、肺功能及实验室检查)和影像学的改变,对于IIP的诊断非常重要。

但是多学科联合的方法并不会削弱肺活检在诊断IIP中的地位,一旦病理学医师认定了某种病理模式(如,NSIP或COP),临床医生就必须重新考虑潜在的病因(如,外源性过敏性肺泡炎、胶原血管性疾病和药物暴露。

(2)IIP的诊断是在排除其他已知原因的间质性肺疾病(如吸入剂的暴露和胶原血管性疾病)的基础上。

(3)IIP诊断者的一致性:

临床医师、放射科医师及病理科医师依据临床经验并整合所有病情资料,对疾病进行一致性的诊断、验证、修改和证实。

2.遗传性间质性肺炎(familialinterstitialpneumonias,FIPs):

近年的研究发现,部分IIP病例与家族有关(约2-20%),但目前这部分病案仍被归类为IIP中。

约20%的FIPs病例是以TERC、SFTPA2、TERT和TERC杂合子突变为主。

散发的家族性IPF,主要是与端粒酶的缩短相关。

80%的FIP患者都是垂直性遗传,提示可能是常染色体的发病机制。

全基因组检测发现MUCB基因可能与遗传性及散发性IPF均相关。

所以,对于疑似FIP的患者,均应该进行家族性疾病的调查及基因的检测。

(三)自2002年ATS/ERS后IIP的最新进展

1.慢性纤维化IIP:

(1)IPF(特发性肺纤维化)

IPF是一种少见的,慢性、进行性且不可逆转的肺纤维化疾病,其诊断困惑了临床医生很多年。

IPF是公认的异质性疾病,部分患者可以保持长时间的稳定,但一部分患者可以在快速的进展,甚至死亡。

总体而言,IPF的预后不佳,甚至比部分肺癌患者都差(中位生存期2-5年);

IPF的诊断和治疗在很长的时间都没有明显的进展。

IPF好发于60-70岁老年吸烟/曾吸烟的男性,欧洲的发病率是1-23/10万。

2011年最新指南提出IPF的诊断标准:

①除外其他可能原因的间质性肺疾病,②典型的UIP表现及典型的HRCT表现(见图2.和表1.)③HRCT上表现为“可能UIP”和肺活检为UIP表现。

表1.HRCT表现:

可能UIP

胸膜下,基底部多见;

网格状改变;

缺乏任何一个与UIP表现不相符合的征象a

UIP表现

蜂窝肺

a与UIP表现不相符合的征象:

中上肺病变为主,支气管血管周围为主,广泛的磨玻璃影,弥漫性微结节,多发囊状改变(远离蜂窝区),气体陷闭,支气管肺段实变

目前IPF的治疗策略有了一定的变化,具体指南如表2:

表2.IPF治疗指南

药物

推荐

推荐级别

级别证据

单独糖皮质激素

秋水仙碱

环孢菌素A

糖皮质激素+免疫抑制剂

糖皮质激素+硫唑嘌呤+乙酰半胱氨酸

乙酰半胱氨酸

γ-干扰素

波生坦

依那西普

抗凝剂

吡非尼酮

不推荐

不推荐

多数IPF患者不使用

中等

非常低

低-中等

(2)非特发性间质性肺炎

ATS研讨会中总结了NSIP的诊断标准。

基于病例和现有文献的分析,认为NSIP是IIP中一部分,建议去除“暂时性的“定义。

重要的是,NSIP的发生不仅仅是一种特发性/原因不明,而且还存在于包括CVD、HP、药物毒性,以及有家族性肺纤维化的患者中。

多学科的诊断对于特发性NSIP的诊断相当重要。

NSIP最常见HRCT改变是双肺磨玻璃样改变(见图3.)。

75%的NSIP患者可见不规则网状影伴牵张性支气管扩张以及细支气管扩张。

胸膜下未累及有助于UIP与NSIP的区别。

实变影若有机化性肺炎(OP)的改变则可能提示CVD。

NSIP肺部CT通常少见或无蜂窝肺改变,但在续后的随访中可能会增多和加剧。

NSIP的主要组织病理学特征可概括为病变时相的相对一致,不同程度的间质性炎症和纤维化,无纤维母细胞灶,缺乏UIP、DIP、急性间质性肺炎、机化性肺炎和蜂窝状纤维化等的病例特征。

大部分NSIP患者经治疗后可治愈,部分患者病情稳定或缓解,也有少部分患者的病情再激素减量后反反复复,少部分患者可进化到纤维化终末期最后死于呼吸衰竭。

NSIP的预后优于IPF。

2.吸烟相关性特发性间质性肺炎(smoking-relatedIIPs):

呼吸性细支气炎伴间质性肺病(RB-ILD)、脱屑性间质性肺炎(DIP)和肺朗格汉斯组织细胞增生症(PLCH)被统称为吸烟相关性肺疾病,因为吸烟被认为是这三种疾病共同的病因。

RB-ILD和DIP在临床表现、影像学以及对皮质激素治疗的反应上都较为相似,鉴别两者需要病理活检。

两者在病理学上均表现为肺泡腔内大量的肺泡巨噬细胞聚集,不同之处在于RB-ILD的病变呈斑片状分布,主要集中在呼吸性细支气管及其周围气腔,远端气腔不明显,病情有明显的呼吸性细支气管炎及肺间质炎症,但纤维化较轻。

DIP的病变弥漫分布且较为广泛,肺间质炎症和纤维化相对较重,呼吸性细支气管炎的表现较轻。

呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RB-ILD),患者常有临床背景资料(尤其在最近6个月内有吸烟史),主要表现为气促(70%)和干咳(50%);

肺部体征是湿罗音(33%),啰音通常在整个吸气相可以听到,偶尔会延长到呼气相,杵状指较为少见。

RB-ILD最常见的HRCT(见图4.)表现是中央支气管和周围支气管的管壁增厚,其他HRCT表现包括小叶中央小结节影、磨玻璃影和伴有气体潴留的肺气肿。

支气管肺泡灌洗液可以看到含有黄色、棕色和黑色色素的肺泡巨噬细胞,与未患病的吸烟者的表现非常相似;

值得一提的是,如果患者支气管肺泡灌洗液中缺少“吸烟者巨噬细胞”,诊断应考虑其他可能疾病。

鼓励戒烟是主要的治疗手段。

只有那些病情严重或成功戒烟但病情仍进展的患者,需要考虑是否使用激素治疗。

A/B的CT可见患者47岁严重嗜烟者双肺弥漫磨玻璃影和小叶中心性小结节(见图圈处)。

细支气管管壁增厚及轻微肺气肿,肺泡灌洗液细胞分类91%的巨噬细胞。

C.病理示细支气管周围聚集被染色巨噬细胞和肺气肿;

D.轻微细支气管纤维化和被染色的巨噬细胞。

脱屑性间质性肺炎(DIP),较为罕见,多数认为DIP的发生与长期的吸烟有密切关系,但在Ryu等报道的DIP病例中,有3例患者并没有吸烟史和外源性烟尘吸入史。

DIP的主要组织学特点是肺泡腔弥漫性分布均一的肺泡巨噬细胞。

DIP可发生于任何年龄,中老年为主,男性高发,婴幼儿也可受累;

多见于长期吸烟者。

最常见的症状为进行性加重的活动后气促、呼吸困难,其次是干咳或咳少量粘痰;

体征听诊两肺中下部可闻及吸气末Velcro音,部分患者可见杵状指,偶见发绀。

支气管肺泡灌洗液可见大量褐色素性肺泡巨噬细胞可协助DIP诊断。

DIP肺部影像学无特异性,HRCT主要表现为双肺磨玻璃阴影及不规则网格影、条索影,以肺底部及胸膜下明显。

诊断主要依靠肺活检病理诊断。

DIP一旦确诊,必须积极说服患者立即戒烟,并尽早使用糖皮质激素。

DIP的预后良好,5年和10年存活率分别是%和%。

大部分患者的病程比较稳定,少数患者尽管使用激素治疗,但仍然进展到肺纤维化。

3.急性/亚急性特发性间质性肺炎:

IIP可能会有急性或亚急性的表现,也可能是既往为亚临床或未识别的慢性IIP的急性加重期。

隐源性机化性肺炎(COP),是以肺泡内、肺泡管、呼吸性细支气管及终末细支气管腔内有机化性肉芽组织为病例特点,对糖皮质激素反应良好的间质性肺疾病。

尽管COP主要病变在肺泡腔内,但因为它的特发性,原因不明,且常常易于与其他IIP类型混淆,故而仍然被划分为IIP中。

COP的病因和发病机制不明,但多数病例对糖皮质激素反应良好,因此曾推测与免疫学异常有关。

有明确病因和相关临床的伴随疾病的机化性肺炎(OP),成为继发性机化性肺炎,如类风湿性关节炎等引起的继发性OP。

COP发病年龄可见于20-80岁,以40-60岁多见,性别和吸烟是否并无明显差异。

大多数为亚急性起病,病程在2个月内。

临床最常见干咳和程度不同的呼吸困难;

2/3患者可及爆裂音,双肺中下部多见,罕闻及哮鸣音,杵状指非常少见。

肺部HRCT(见图5.)主要分为三种影像学类型:

多发性肺泡实变影,浸润性阴影和局灶性实变影。

当临床表现及影像学提示COP,但仍然推荐通过组织病理学确定COP诊断。

COP确诊包括两层含义,OP的组织学诊断,识别及排除引起OP的原因。

COP大部分患者在激素治疗后,临床症状和胸部影像表现能迅速改善,预后良好。

但是COP常常复发(2,78,87)。

少数患者以爆发急剧进展起病,表现为弥漫性浸润阴影,严重低氧血症,部分患者需要无创或气管插管机械通气,如不及时使用激素,甚至可进展至死亡。

当怀疑激素不敏感是,可与免疫抑制剂联合治疗,这类患者可能有潜在的基础疾病(如CVD、药物、感染等)。

CT可见A.肺实变和支气管空气征,B.支气管中心性分布,C.下叶外周局部实变伴有磨玻璃影和反晕征,以及D.条带状实变。

急性间质性肺炎(AIP),在2002年ATS/ERS发表的IIP分类中,将AIP纳入IIP的范畴中。

它可表现为快速进展性的低氧血症。

50%或更多的致死率,确切的患病率和发病率上不清楚。

存活者常有一个好的长期的预后,但一些患者会复发或进展为慢性间质性肺疾病。

AIP的早期,HRCT显示为双肺磨玻璃样影,常伴有肺实变;

AIP的后期常表现为支气管血管束扭转及牵拉性支气管扩张。

渗出期病理特点为肺泡腔内透明膜形成;

机化期主要可见肺间质中的肌纤维母细胞增生,肺泡隔程序纤维化并有显着的肺泡隔增厚。

IIP的急性加重期大多发生于IPF,但也会在其他纤维化间质性肺炎中被发现。

在IPF的急性加重期,HRCT显示新的双侧磨玻璃样影和(或)实变影,叠加在原有网格状或蜂窝肺的基础上。

IPF的急性加重期的病理学大都显示为UIP和DAD的混合模型。

在诊断IIP的急性加重期时需排除感染,左心衰以及其他能被识别原因的急性肺损伤。

(四)少见的IIP

1.淋巴细胞性间质性肺炎(LIP):

LIP往往和其他全身免疫系统疾病同时存在,继发于多种自身免疫性疾病或免疫缺陷病。

在已报道的LIP病例中,至少25%病例和干燥综合征有关。

目前认为LIP是自身免疫性疾病。

肺间质内以淋巴细胞为主的弥漫性细胞浸润,小叶间隔和肺泡隔扩张和增宽为LIP特征性的病理表现。

LIP患者女性居多,平均年龄为56岁,但也会发生在儿童,尤其是伴有低丙种球蛋白血症和艾滋病的患者。

最常见的症状是气促和干咳,杵状指和双肺啰音是最常见的体征。

80%LIP患者存在异常蛋白血症,尤其是多克隆性丙种球蛋白明显升高。

LIP常见的胸部HRCT有磨玻璃影、境界不清的小叶中央型结节影、支气管血管束的增厚、小叶间隔增厚、囊状阴影等;

磨玻璃影中散在的囊状阴影,如无吸烟史,对提示LIP的诊断有帮助。

明确LIP仍需要肺活检并进行免疫组化检查,以进一步评价淋巴细胞多克隆还是单克隆;

HIV阳性儿童患者可例外,其独特的影像学和临床背景也可诊断。

LIP的治疗以激素为主。

预后大概4种:

①激素单独使用或联合应用免疫抑制剂治疗后病灶吸收;

②进展为肺纤维化甚至死亡;

③肺部或全身感染死亡;

④转化为淋巴瘤。

2.特发性胸膜间质弹力纤维化(PPFE):

PPFE是一类罕见疾病,其纤维化主要累及胸膜和胸膜下肺实质,双上肺多见。

该疾病好发中位年龄57岁,无性别差异。

近半数患者曾有反复的感染病史以及气胸。

HRCT显示胸膜下明显的实变和牵拉性支气管扩张,上叶容积减少。

病理改变主要表现为胸膜间质弹力纤维化或UIP表现。

60%的患者可出现疾病的进展,40%的患者可死亡。

3.急性纤维素性机化性肺炎(AFOP):

AFOP首次报道见于17名患者,快速出现急性呼吸衰竭并被认为可能是一种新的IIP类型。

HRCT主要表现为双肺基底部磨玻璃影及实变影。

病理改变表现为肺泡内纤维素结节及机化性肺炎(见图6.),缺乏典型的DAD透明膜。

AFOP可能是特发性,或者与CVD、HP或药物相关,同时需要排除嗜酸性粒细胞性肺炎。

A/B.病理显示肺泡内纤维素结节及机化性肺炎;

C.肺部CT可见双肺外周支气管血管旁多发边缘模糊结节影、肺部实变影,少量心包积液

(五)未分类的IIP

自2002ATS/ERS分类提出“未分类IIP”类别,其涉及范围可能是:

长期多学科谈论后仍不能最后诊断的。

这类“未分类IIP”在组织学上的重叠性常常证明与CVD有关(如类风湿关节炎的患者的间质性肺炎和囊性细支气管炎)或药物导致的。

(六)IIP的生物标记物

IPF的生物标记物关注较多,但还没有被完全证实。

目前在一些研究中还发现了与IIP的诊断、治疗及预后相关的标记物:

如快速肺功能的恶化及死亡率的降低,可能与一些血清中高水平的表皮因子或巨噬细胞相关蛋白,如SP-A(表面活性蛋白A)、SP-D(表面活性蛋白D)、KL-6(II型肺泡细胞表面抗原)、CCL18(肺部活化调节趋化因子)和MMP-7(基质金属蛋白酶-7)相关。

IIP的生物标记物的研究仍需进一步的发现和验证。

四、展望

在呼吸系统疾病中,间质性肺疾病仍是诊断和治疗“疑点”最多、“难度”最大的一类疾病,我们需要努力的还有很多。

但随着对ILD的临床-放射-病理-生物标志物的不断深入了解,相信相关领域的临床医师和研究者也会对ILD越来越熟识。

思考题:

1.2013年ATS/ERS对间质性肺疾病的最新分类及分类进行调整后主要纲要是什么?

2.查阅文献资料后谈谈你对IPF的认识。

参考文献:

1.AntoniouKM,MargaritopoulosGA,TomassettiS,BonellaF,CostabelU,PolettiV.Interstitiallungdisease,EurRespirRev.2014Mar1;

23(131):

40-54.

2.AnofficialAmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySocietystatement:

Updateoftheinternationalmultidisciplinaryclassificationoftheidiopathicinterstitialpneumonias.TravisWD,CostabelU,HansellDM,KingTEJr,LynchDA,NicholsonAG,RyersonCJ,RyuJH,SelmanM,WellsAU,BehrJ,Bour

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