药物动力学模型数学建模.docx

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药物动力学模型数学建模

药物动力学模型

一般说来，一种药物要发挥其治疗疾病得作用,必须进入血液，随着血流到达作用部位。

药物从给药部位进入血液循环得过程称为药物得吸收，而借助于血液循环往体内各脏器组织转运得过程称为药物得分布。

药物进入体内以后,有得以原型发挥作用，并以原型经肾脏排出体外;有得则发生化学结构得改变-称为药物得代谢。

代谢产物可能具有药理活性,可能没有药理活性。

不论就是原型药物或其代谢产物，最终都就是经过一定得途径（如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等）离开机体，这一过程称为药物得排泄。

有时，把代谢与排泄统称为消除。

药物动力学（Pharmacokinetics）就就是研究药物、毒物及其代谢物在体内得吸收、分布、代谢及排除过程得定量规律得科学。

它就是介于数学与药理学之间得一门新兴得边缘学科。

自从20世纪30年代Teorell为药物动力学奠定基础以来，由于药物分析技术得进步与电子计算机得使用，药物动力学在理论与应用两方而都获得迅速得发展。

至今，药物动力学仍在不断地向深度与广度发展。

药物动力学得研究方法一般有房室分析;矩分析;非线性药物动力学模型;生理药物动力学模型;药物药效学模型。

下面我们仅就房室分析作一简单介绍。

为了揭示药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程得定量规律,通常从给药后得一系列时间⑴采取血样,测定血（常为血浆，有时为血清或全血）中得药物浓度（C）;然后对血药浓度一一时间数据数据（C

（数据）进行分析。

室模型

最简单得房室模型就是一室模型。

采用一室模型，意味着可以近似地把机体瞧成一个动力学单元，它适用于给药后，药物瞬间分布到血液、其它体液及各器官、组织中，并达成动态平衡得情况。

下面得图

（一）表示几种常见得给药途径下得一室模型，其中C代表在给药后时间t得血药浓度,V代表房室得容积，常称为药物得表观分布容积,K代表药物得一级消除速率常数，故消除速率与体内药量成正比,D代表所给刘剂量。

图（a）表示快速静脉注射一个剂量D,由于就是快速，且药物直接从静脉输入，故吸收过程可略而不计;图（b）表示以恒定得速率K,静脉滴注一个剂量D;若滴注所需时间为T,则K=D/To图（c）表示口服或肌肉注射一个剂量D,由于存在吸收过程,故图中分别用F与K。

代表吸收分数与一级吸收速率常数。

1、快速静脉注射

在图（町中所示一室模型得情况下，设在时间t,体内药物量为x,则

按一级消除得假设，体内药量减少速率与当时得药量成正比，故有下列

方程：

（5、1）

口服或肌肉注射

f|Ko

图

（一）

初始条件为t=O,x=O,容易解得

x=DeKt（5、2）

注意到房室得容积为V,故c二x/V;记t=0时血药浓度为C。

因此C产D/V,则有

C=CQe~Kl、（5、3）

这就就是快速静脉注射（简称静注）一个剂量D时，符合一室模型得药物及其血药浓度随时间递减得方程。

对方程3两边取对数得

InC=InC（）—Kt

这表明在一室模型得情况下，将实测得c_t数据在以t为横轴,InC为纵轴得坐标系上作图，各个数据点应呈直线散布趋势。

据此，用图测法或最小二乘法拟合一条直线，其斜率为K,截距为InC°，于就是K与C°便可求得。

当然，如果数据点得散布明显地不就是呈直线趋势,则可断言不宜采用一室模型来解释该药物在快速静脉注射时得体内动力学过程。

在实际应用中，表征药物消除快慢常用得参数就是生物半衰期，记为人/2,它就是指药物浓度降至原定值得一半所需得时间。

在方程（3）中令t=^/2,C=C0/2,可得

t.In20.692

===（5、4）

可见半衰期就是常数，且与消除速率常数成反比。

例如,给一名志愿者一次静脉注射某药物lOOmg,测得给药后一些时刻得血药浓度见下表，与在坐标系上作出各数据点,它们就是呈直线散布趋势,故可采用一室模型。

一次静注lOOmg所得数据

t（h）

InC

tlnC

r

0、5

2

3

6

12

24

5.52

5、42

5.32

4、80

4、10

2、94

1、7084

1、6901

1、6715

1、5686

1、4110

1、0784

0、8542

3、3802

5、0144

9、4117

16、9318

25、8818

0、25

4

9

36

144

576

47、5

9、1280

61、4741

769、25

如用最小二乘法拟合如下得直线方程

八（5>5）

利用实测得C一t数据计算直线斜率与截距得公式为:

其中n为C-t数据点得个数。

将上表中得有关数据代入（6）式得

b=-0.02744a=l、7386

于就是，拟合数据点得直线方程为

lnC=l>7386-0.02744

与方程（4）对照，便得£与K得估计值为

C（）=5.689“g/加,K=0.0274L

进而，可得该药物得生物半衰期『1/2与表观分布容积V为

2、恒速静脉滴注

在图（b）所示一室模型得情况不，体内药量x随时间t变化得微分方

程如下:

（5>7）

在初始条件t=0,x=0之下，可得其解为

x=Y一£Q、8）

其中0

利用x=VC,由（8）式得

C=^\-eKt（5、9）

VK（力

这就就是恒速静脉滴注期间，符合一室模型得药物浓度随时间递增得方程。

假如匸T时,所给剂量D滴注完毕，则此后得血药浓度便按静注射时得规律下降（如图二）,

恒速好滴細司良滿菇各止包白北_七曲线

不过此时初始浓度为K（）1一€"WK,故滴注停止后得c—t

方程（为区别起见，特记为c-r）如下:

由此可见,我们可以从滴注停止后测得C—t数据，求得K与V得估计值（仏与T皆已知）

假如滴注总就是持续进行，则由（10）式可知，血药浓度将趋于一个极限，记作

KK

―职炭―凌（5、⑴

这个血药浓度称为稳态浓度，又称坪水平。

记在时刻t得血药浓度

达到坪水平得分数为fss，则有

可见达到稳态得快慢取决于消除速率常数K或半衰期，与滴注速率K无关。

例如,当滴注持续时间等于5倍半衰期时，由（12）式算得

fss=0.969，此时血药浓度约为坪水平彻97%o

3、口服或肌肉注射

在图（c）所示一室模型得情况下，设在时刻t,体内药量为x,吸收部位得药量为，则可建立如下得微分方程组

—=Kx-Kxdt…

（5>13）

dx,”

—==Kx

dt

在初始条件t=0,xa=FD,x=0Z下，可解得

（5、⑷

从而血药浓度随时间变化得方程为

KfDe_Kt_严

VKa-K®15）

^M=KaFD/VKa-K，则上式可写为

在通常情况下，吸收比消除快得多，即Ka》K，故对于足够大得

t,血药浓度实际上就是时间得单项指数函数，为区别起见，记为

C*=Me~Kt（5、17）

或lnC*=lnM—A7（5、18）

据此可得K与M得估计值，然后计算足够大得t之前各个实测浓

度与按（5、17）式推算得C*与C值之差称为“剩余浓度”:

据此可得K得估计值。

上述这种估计消除与吸收速率常数得方法称为剩余法。

（二）二室型

二室模型就是从动力学角度把机体设想为两部分，分别称为中央室与周边室。

中央室一般包括血液及血流丰富得组织（如心、肝、肾等），周边室一般指血液供应少，药物不易进入得组织（如肌肉、皮肤、某些脂肪组织等）。

在快速静注得情况下常见得二室模型如图4・2所

图中％代表中央室得容积,*io代表药物从中央室消除得一级速率常数,&2与*21分别代表药物从中央室到周边室与反方向得一级转运速率常数，其余符号同前。

设在时刻t，中央室与周边室中得药物量分别为坷与勺，则可写出

下列微分方程组:

Idt

在初始条件,二。

，兀I=D/2=°乞下，可解得

（5、15）

其中a与B由下列关系式决定:

通常规定a>B。

由于坷=%c,故描述血药浓度随时间变化得方程为

C—Q（a_Q]）+D（l<2\-0）列

—讣-0）"仆-0）"

（5、17）

令心叫_心）/叫_0），3=呱_0）/«9_0）

则有C=+Be'p,（4、18）

根据（4、18）式，利用实测C——t数据，用剩余法或电子计算机作

*21

曲线拟合，可得a、B、及A、B得值，而后按下列公式计算模型参数:

A/3+Ba

A+B

（4、19）

_a/3

*21

k、2=a+0_£】o_緒

这组公式不难从（4、17）、（4、18）式及A、B得定义导出。

（三）多次给药

在临床药物治疗中绝大多数药物都需要多次给药，以使血药浓度在足够长得一段时间内处于安全，有效得治疗范围。

因此，认识多次给药下血药浓度得变化规律就是拟订合理得给药方案得基础。

这里,我们只讨论一室模型多次重复静活得情况。

假定某药在快速静注下,符合一室模型得动力学规律，那末，每隔一段时间厂，静注一个剂量D时，血药浓度C随时间t将如何变化呢？

静注第一剂后,C—t关系为

C=CQe-kt

其中Co=D/V,O

，最低浓度为CQe~kr,记为

不难理解,静注第二剂后，则有

（G）max=C°+CQe=C°（1+«G）min=（C2）maxe"二Co（1+严卜

-Kt

-Kr

-Kt

静注n剂后，就有

严+・・十如旳

i-hKt、

1—e

1/Kt

l~e丿

21）

“1-严

（5.22）

rfl此可知，重复静注n剂后』IL药浓度随时间得变化规律为

1-nKr、

l-e

1-Kt

l~e丿

广0<^r

（5、23）

假如n充分大，使血药浓没达到稳态，那么，对（5、22）式取n-8

得极限，使得稳态浓度得变化规律为

最高与最低稳态浓度分别为

（C\—_

I"丿max_1_幺-紅_y（l_£-Kr）

（c\

\-Kr

11一幺丿

（5.24）

（5、25）

-Kt=Cq_D

~eKr-1~V[eKr-1

（5.26）

在一个给药间隔时间内，平均稳在浓度为

e^clt=

D

VKr

图4-4表示每隔6小时重复静注一个剂量D产生得C——t曲线

务蘭6小对鱼复脅注剂盪卩的C-t渔线

最后，我们举一个实例。

卡那霉素得治疗血药浓度范围通常为1°-25%

/m/。

假定该药在其个病人得生物半衰期为3小时，表观分布容积为15/,

试问多次重复静注方案应该怎样？

首先，注意到最高与最低稳态浓度依赖于给药方案（（D与），两者

（5、28）

然后，将卡那霉素有效治疗范围得上、下限分别定为经多次给药

所要达到得最高与最低稳态浓度，并将己知值代入（5、28）式得

最后利用（5、25）式、（5、26）式计算剂量：

（-2竺397、

r>=V（l-^）（C3O）nm=151-e3x25=225（〃g）

\/

于就是，新需得给药方案就是每隔4小时静注卡那霉素225mgo