断血流分散片的制备工艺研究Word格式文档下载.docx
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sRepublicofscatteredtothedemand,thebodyabsorbsignificantlybetterthanordinarypiece.Mixingangleofreposeofpowderwithgranulatedparticlesafterreduction, increasedliquidity.PressedtabletsmeetdispersibleTabletfeatures.ConclusionFormulationandprocessstability,reproducibility,andhighyieldoffinishedproducts,suitableforindustrialproduction.Theoptimizationofformingprocessisfeasible.
Keywords:
duanxueliu;
dispersingtablet;
preparationtechnology;
formulaandpreparationtechnique;
slopeofrepose;
criticalrelativemoisture;
buddlejasaponinsIVb
目录
中文摘要I
AbstractII
目录1
前言3
研究内容3
1试药、试剂与仪器3
1.1试药与试剂3
1.2实验仪器3
2实验方法与结果4
2.1工艺流程图4
2.2断血流的最佳提取工艺的研究4
2.2.1断血流水提量考察4
2.2.2提取次数的验证8
2.2.3浓缩、干燥条件的选择8
2.2.4干膏制备工艺验证9
2.3断血流分散片成型的工艺研究10
2.3.1干膏的理化性质10
2.3.2填充剂的选择10
2.3.3崩解剂的考察10
2.3.4矫味剂的考察12
2.3.5助流剂和润滑剂的考察13
2.3.6润湿剂的考察14
2.3.7颗粒休止角14
2.3.8颗粒临界相对湿度的测定15
2.3.9片剂硬度的考察16
2.4成型工艺研究小结16
2.4.1断血流分散片处方组成17
2.4.2成型制备工艺17
2.4.3成型工艺验证17
2.5中试放大试验18
3讨论19
4结论19
参考文献20
综述21
致谢27
附表28
前言
断血流为20世纪60年代末70年代初时出现在中草药手册中的一味新中药。
70年代后期始收载于《全国中药草汇编》、《中药大辞典》，《中药在辞典》中又名荫风轮。
目前以断血流为药材的中药成方制剂为断血流片（断血流颗粒剂），收载于2010版《中国药典》一部。
其功能主治：
凉血止血。
用于血热妄行所致的月经过多、崩漏、吐血、衄血、咯血、尿血、便血、血色鲜红或紫红；
功能失调性子宫出血、子宫肌瘤出血及多种出血症、单纯性紫癜、原发性血小板减少性紫癜见上述证侯者。
[1]该药经长期临床应用证明，其疗效肯定，极少见不良反应。
本品一次服用量为3~6片，患者服用不方便；
同时针对包糖衣片存在崩解速度慢、溶出度小、对药物吸收速度有一定的影响缺点，我们在遵循工艺无质改变的原则，调整成型辅料，将其制成分散片，分散片在20℃水中3min内完全崩解，并均匀分散，可提高药物的溶出速度以及机体的吸收速度，适合老、幼和吞咽固体存在困难的人群用药，故确定本制剂为分散片。
研究内容
1实验材料
1.1试药与试剂
断血流（云南省昆明市中药材市场）；
微晶纤维素（淮南山河药用辅料有限公司）；
交联聚维酮（广东南方医药对外贸易有限公司）；
甜菊素（成都宏博实业有限公司）；
微粉硅胶（山东聊城阿华制药有限公司）；
硬脂酸镁（浙江湖州食品化工联合公司）；
乙醇（湖南尔康制药有限公司）；
甲醇（安徽时联特种溶剂股份有限公司）；
正丁醇（成都金山化学试剂有限公司）。
1.2实验仪器
粉碎机（北京鑫环亚科技有限公司）；
旋转蒸发仪（上海申生科技有限公司）；
W201恒温水浴锅（上海申顺生物科技有限公司）；
智能水份测定仪（沈阳龙腾电子有限公司）；
ESJ182-电子天平（沈阳龙腾电子有限公司）；
YPJ-200A型片剂硬度计（上海黄海药检仪器有限公司）；
FAB-2脆碎度检查仪（天津大学无线电厂制造）；
YB-2真空恒温干燥箱（天津药典标准仪器厂）；
三台高效液相色谱仪（岛津）。
2实验方法与结果
2.1工艺流程图[4]
洗净、烘干、切段、水提、浓缩
水提量考察、水提次数验证、浓缩条件考察
加1.7倍的乙醇充分搅拌，静置浓缩干燥
粉碎，加入稀释剂、崩解剂、矫味剂、助流剂，混合加润湿剂
过24目筛60℃干燥加崩解剂、润滑剂
过60目筛混匀，压片
2.2断血流的最佳提取工艺的研究
2.2.1断血流水提量考察
2.2.1.1提取溶媒选择[1]
本制剂系将断血流片改为分散片，遵循工艺无质的改变的原则，根据中国药典一部收载的断血流片质量标准中的制法，选择水作为提取溶媒。
2.2.1.2药材的前处理[1]
断血流药材为本草植物，煎煮时占的容器空间大，不方便煎煮，故预先进行前处理，根据中国药典一部收载的断血流片质量标准中的制法，同样将其切段。
2.2.1.3吸水率的考察
称取已切断段血流药材100g，加10倍量的水浸泡至药材湿透，滤过，测得吸水率约为200%。
2.2.1.4提取用水量的考察
中国药典一部收载的断血流片质量标准中的制法中，为取断血流4500g，切段，加水煎煮二次，每次1.5h，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.15（80℃），加1.7倍量的乙醇，充分搅拌，静置24h，取上清液，减压浓缩成稠膏状，但未提及用水量，故需考察提取用水量。
根据药材吸水率，以450g药材投料，按表2.1设计的用水量，煎煮二次，每次1.5h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15（80℃），加1.7倍量的乙醇，充分搅拌，静置24h，取上清液，减压浓缩成稠膏，60~70℃真空干燥。
以干膏得率及干膏中所含醉鱼草皂苷IVb[2，3]量为考察指标，进行综合评价，优化最佳提取工艺，结果见表2.2。
表2.1试验用水量设计表
试验号
第一次水量
第二次水量
1
5400mL（12倍）
4500ml（10倍）
2
4500mL（10倍）
3600ml（8倍）
3
3600mL（8倍）
2700ml（6倍）
（1）检测方法：
HPLC法测定
色谱条件及系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂；
甲醇：
水（80：
20）为流动相；
检测波长为250nm。
理论板数按醉鱼草皂苷IVb计算应不低于3000。
对照品溶液的制备：
取醉鱼草皂苷IVb对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成15g/mL的溶液，即得。
供试品溶液的制备：
取干膏粉约0.2g精密称定，置具塞锥形瓶中，加甲醇20mL，密塞，超声处理20min，滤过，滤渣再加甲醇30mL，超声处理20min，滤过，合并滤液，蒸干，残渣加水30mL使溶解，移入分液漏斗中，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次20mL，合并正丁醇液，用正丁醇饱和的氨试液30mL洗涤，再用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次30mL，分取正丁醇液，回收至干，残渣用甲醇溶解，转移至100mL量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。
测定：
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20L，注入液相色谱仪，测定，即得，结果见图2.1、图2.2、图2.3、图2.4。
图2.1醉鱼草皂苷IVb对照品
图2.21号实验醉鱼草皂苷IVb供试品
图2.32号实验醉鱼草皂苷IVb供试品
图2.43号实验醉鱼草皂苷IVb供试品
表2.2用水量考察的试验结果
干膏量（g）
醉鱼草皂苷IVb量（mg）
20.6
188.6
20.1
184.9
18.3
167.4
从上述试验结果可知：
加水量为药材粗粉的10倍（第一次为12倍）与8倍（第一次为10倍）所得的干膏量、醉鱼草皂苷IVb量接近，考虑加水量增多，浓缩时间较长，故选择加水量第一次为10倍，第二次为8倍。
2.2.2提取次数的验证
中国药典一部收载的断血流片质量标准的制法中水提两次，为了进一步确定断血流经两次水提后有效成分已基本提取完全，故而进行提取次数的验证。
验证方法为：
取断血流450g投料，按最佳水提量煎煮4次，每次1.5h，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15（80℃），加1.7倍量的乙醇，充分搅拌，静置24h，取上清液，减压浓缩成稠膏状，60~70℃真空干燥。
以干膏得率作为考察指标，试验结果见表2.3。
干膏得率（%）=
干膏重量
×
100%
药材重量
表2.3水提取次数的考察数据
提取次数
干膏重（g）
干膏得率（%）
所占比例（%）
13.58
3.02
63.71
6.52
1.45
30.59
0.76
0.17
3.56
4
0.45
0.10
2.14
结论：
从上述试验数据可知，药材经二次水提后，其干膏得率为4.45%，提取率为94.3%，且第三、四次提取的仅占干膏量的5.7%，证明经过二次提取已基本提取完全，故采用断血流片的制法项下的提取次数，确定为二次水提。
2．2．3浓缩、干燥条件的选择
2．2．3．1水提取液浓缩条件选择
取断血流450g，按最佳水提量煎煮，每次1.5h，滤过，取滤液，等分成4份，分别按100℃常压浓缩，60~70℃、70~80℃、80~90℃减压真空浓缩（真空度0.08~0.09MPa）至相对密度1.15，记录其浓缩时间，测定结果见表2.4。
表2.4水提取液浓缩的考察结果
编号
浓缩工艺
浓缩时间（h）
100℃常压浓缩
7.3
60~70℃减压浓缩
6
70~80℃减压浓缩
2.6
80~90℃减压浓缩
2.2
由上表结果可知，100℃常压浓缩及60~70℃减压浓缩时间长，70~80℃和80~90℃减压浓缩时间相近，故从节约能源的角度考虑，且考虑到温度过高可能对干膏性质会有影响，故选择水溶液80℃左右减压浓缩至相对密度1.15。
2.2.3.2醇提取液的浓缩工艺
参照上述结果故醇提取液也采用减压浓缩，因为乙醇的沸点低，故采用60~70℃减压浓缩即可。
2.2.3.3干燥工艺
因本品系制成分散片，采用真空干燥将浸膏干燥制备成干膏粉。
真空干燥效果取决于真空度和被干燥物料的堆集厚度等因素。
通常情况下，被干燥物料的堆集厚度一般不会在大生产中发生变化，并且生产上一般真空度都可达0.08~0.09MPa。
故取上述稠膏60~70℃进行减压干燥，干燥8h左右重量基本不变，测水分为1.92%，故综合考虑，浸膏选择真空度为0.08~0.09MPa60~70℃条件下干燥8h。
2.2.4干膏制备工艺验证
采用同一批药材，切段，取4.5kg，加水煎煮二次，第一次加10倍量的水，第二次加8倍量的水，每次提取1.5h。
过滤，滤液浓缩至相对密度1.15（80℃），加1.7倍量的乙醇充分搅拌，静置24h，取上清液，减压浓缩成稠膏状，60~70℃真空干燥（真空度0.08~0.09MPa）到水分小于2%，测定干膏得率及醉鱼草皂苷IVb量。
结果见表2.5。
表2.5干膏制备工艺验证数据
批次
1#
2#
3#
4#
5#
6#
7#
RSD（%）
4.43
4.46
4.42
4.50
4.47
4.51
0.83
醉鱼草皂苷IVb量（g）
1.83
1.84
1.82
1.86
工艺验证结果表明，验证7次的干膏得率、醉鱼草皂苷IVb总量基本一致，表明工艺稳定，重现性好。
2.3断血流分散片成型的工艺研究
2.3.1干膏的理化性质
断血流提取的干膏为棕褐色固体，味苦、涩，在水中溶解，粘性较强，易吸潮，干粉可压性差。
2.3.2填充剂的选择
微晶纤维素（MCC）是目前应用最广泛的一种辅料，它具有海绵状的多孔管状结构。
受压时，MCC的多孔结构由杂乱无章变为线性排列，且塑性变形，使MCC遇水后，水分子快速进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键，促使片剂速崩。
MCC可压性和流动性好，有利于片剂的成型。
常作为分散片的填充剂，但由于它溶胀性很弱，往往和其它溶胀性能强的辅料如羟丙纤维素（L-HPC）等联合使用。
2.3.3崩解剂的考察[5]
2.3.3.1崩解剂的类别的选择
以微晶纤维素为填充剂，分别选用交联聚维酮（PVPP）、低取代羟丙纤维素（L-HPC）、交联羧甲纤维素钠（CCMC-Na）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）为崩解剂。
（预压片重0.5g）
取断血流干膏20g，MCC16g，加入表7中PVPP、L-HPC、CMS-Na、CCMC-Na混匀，以50%乙醇为润湿剂制软材，24目筛制粒，65℃干燥后，60目筛整粒，相同压力压片，测定在20℃水中的崩解时限，结果见表2.6。
表2.6不同崩解剂对崩解时限的影响
处方
干膏粉（g）
MCC（g）
PVPP（g）
L-HPC（g）
CMS-Na（g）
CCMC-Na（g）
崩解时限（s）
20.0
16.0
5.0
73
147
87
96
由上表可知，处方1中加入PVPP的崩解作用最好，处方3中加入CMS-Na和处方4中加入CCMC-Na的崩解作用次之，处方2加入L-HPC的崩解作用最差。
故选择PVPP作为崩解剂。
2.3.3.2崩解剂的用量的考察[5]
取断血流干膏20g，加入MCC16g，按表2.5加入不同比例的PVPP混匀，50%乙醇为润湿剂制软材，24目筛制粒，65℃干燥后，60目筛整粒，相同压力压片，测定在20℃水中的崩解时限，结果见表2.7。
表2.7不同PVPP的用量对崩解时限的影响
PVPP的用量
6%
106
12%
69
18%
45
24%
42
由上表可知，PVPP的用量为18%和24%时，崩解效果最好，但因PVPP价格较贵，从经济的角度考虑故选择PVPP的用量为18%。
2.3.3.3崩解剂的加入方法的影响
因PVPP不溶于水，吸湿性强，外加PVPP具有很高的毛细管活性及水合能力，能迅速将水吸入片中，然后膨胀崩解，改变崩解剂PVPP的加入方法和量，以崩解时限和处片剂外观为评价指标确定PVPP的加入方法和量。
结果见表2.8。
表2.8崩解剂的加入方法对崩解时限与片剂外观的影响
PVPP内加（%）
PVPP外加（%）
外观
12
77
表面色泽较均匀，不裂片
10%
8%
52
38
表面色泽不匀，裂片
4%
14%
32
表面色泽不匀，白点，裂片
上述实验结果表明：
随着PVPP外加量的增加，片剂崩解时限缩短，但有裂片现象且有白色斑点，这可能与PVPP粉末表面较粗糙，缺乏黏性，可压性不好有关。
故通过对上述实验的比较，确定PVPP的内加量为10%，外加量为8%。
2．3．4矫味剂的考察
由于分散片可以冲服，因此我们考虑加入矫味剂以掩盖药物的不良味觉。
常用的矫味剂有蔗糖、甜菊糖、甘露醇等。
2．3．4．1矫味剂类别选择
取断血流干膏20g，加入MCC16g、PVPP5g、矫味剂1g混匀，50%乙醇为润湿剂制软材，24目筛制粒，65℃干燥后，60目筛整粒，加入PVPP4g混匀，压片，以苦味作为考察指标，结果见表2.9。
表2.9矫味剂考察结果
处方号
矫味剂
口感
备注
蔗糖
苦味明显，不能耐受
可压性不好
甜菊素
苦味较明显，可耐受
可压性好
甘露醇
由上表结果可知，蔗糖和甘露醇的矫味效果较差，故选择甜菊素为矫味剂，并通过实验确定最佳用量。
2．3．4．2矫味剂用量的选择
取断血流干膏20g，加入MCC16g、PVPP5g混匀，再按表2.8加入甜菊素，以50%乙醇为润湿剂制软材，24目筛制粒，65℃干燥后，60目筛整粒，加入PVPP4g混匀，压片，以苦味作为考察指标，结果见表2.10。
表2.10矫味剂用量的考察结果
甜菊素用量
2%
苦味较明显，能耐受
微甜，略带苦味
味过甜，略带苦味
由上表结果可知，甜菊素用量2%时苦味仍较明显，用量6%时过甜，但仍有苦味残留，故选择用量为4%，味微甜，略带苦味，口感较好。
2.3.5助流剂和润滑剂的考察[6]
由于本品主药量较大，且吸湿性较强，黏结性较大。
在制粒和压片过程中药物细粉较易附聚成团而使药物难以分散和溶出。
故考滤加入助流剂，以利于压片及片剂的分散和溶出。
选择常用的微粉硅胶，是一种良好的助流剂与填充剂，在与溶解介质接触时，微粉硅胶的表面能吸附大量的有效药物形成粉末，降底了粒子间的吸附功能，避免了某些细小粉末状药物的附聚与结块，促进了药物的溶解与释放。
在片剂中加入微粉硅胶可以提高其硬度、重量与有效药物的含量均一性，微粉硅胶具有较好的吸水性能，可加速片剂的崩解。
因此我们选择微粉硅胶作为助流剂。
同时为了压片时，为减少颗粒与冲模之间的摩擦力，以利于将片剂推出膜孔，使片剂的剂量准确，片面光洁美观，待压制的颗粒中需加入适量的润滑剂，选择常用的润滑剂硬脂酸镁。
本品润滑性强，抗粘附性好，其常用量为0.5%-1%。
取断血流干膏20g，加入MCC16g、PVPP5g、甜菊素2g混匀，再按表2.11加入微粉硅胶，以50%乙醇为润湿剂制软材，24目筛制粒，65℃干燥后，60目筛整粒，加入PVPP4g混匀，测定休止角，以相同压力压片，测定崩解时限及外观性状，结果见表2.12。
颗粒休止角的测定：
按固定圆锥底法测定休止角，锥底直径（2R）为5.86cm，测定颗粒堆积的高度（h），计算休止角α，α=arctg（h/R）。
表2.11助流剂和润滑剂的考察结果
微粉硅胶
硬脂酸镁
休止角
崩解时限
外观性状
5%
1%
37.6
片面光洁
5.5%
0.5%
33.5
0%
32.7
28
片面粗糙
由上表可知，随微粉硅胶的用量增加，崩解时限缩短，故说明微粉硅胶有较好的填充、助流、吸湿与助崩解作用，且加入硬脂酸镁可使片面光洁，故综合考虑确定微粉硅胶的用量为5.5%，硬脂酸镁的用量为0.5%。
2.3.6润湿剂的考察
本品含浸膏粉较多粘性较大[7]，故选择稀乙醇作润湿剂制粒，根据上述处方组成，按100片分别称取原辅料混合均匀，分别加入不同浓度的乙醇制粒，压片，观察外观，测定其崩解时限，结果见表2.12。
表2.12润湿剂的考察结果
乙醇浓度
30%
50%
70%
85%
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