药品标准实务总结Word文档格式.docx
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检查是对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态所进行的试验分析。
包括反应药物安全性和有效性的试验方法与限度、反映药物制备工艺的均一性和纯度的要求等内容。
含量测定：
含量测定是指采用规定的试验方法对药品（原料及制剂）中有效成分的含量进行测定。
一般可采用化学、仪器或生物测定方法。
贮藏：
药品的质量和有效期限直接受其贮存与保管的环境和条件的影响。
贮藏项下的规定，系为避免污染和降解而对药品贮存与保管的基本要求。
标准物质：
药品标准物质，是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品。
三、药品质量研究的内容
1、研究内容
原料药的质量研究在确证化学结构或组分的基础上进行，更注重于自身的理化与生物学特性、稳定性、杂质与纯度控制。
制剂的质量研究在原料药研究的基础上进行，结合制剂处方工艺，则更注重其安全性、有效性、均一性和稳定性。
2、原料药的结构确证：
样品要求：
结构确证研究中，首先要严格控制供试品的纯度，只有使用符合要求的供试品进行结构研究，才能获得药物正确的结构信息。
方案制订：
（1）一般项目：
药物结构确证一般均采用有机光谱分析法。
常用的分析测试项目包括：
元素分析、紫外-可见吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱、粉末X-射线衍射和（或）单晶X-射线衍射、热分析等。
（2）手性药物：
手性药物除进行一般项目化学结构确证测定外，还应采用其他有效的方法进行进一步研究。
单一对映体的绝对构型确证常用的方位为比旋度测定、手性柱色谱、单晶X-衍射，以及旋光色散或圆二色谱等【注：
圆二色谱法（CD）：
CD测试通过测定光学活性物质（药物）在圆偏振光下的COTTON效应，根据COTTON效应的符号获得药物结构中发色团周围环境的立体化学信息，并与一个绝对构型已知的待测药物结构类似药物的cotton效应相比较，极可能推导出待测物的绝对结构】。
其中，单晶X-衍射为直接方法，可提供最直接的信息。
（3）药物晶型：
药物晶型测定方法通常有粉末X-衍射、红外吸收光谱、熔点、热分析、偏光显微镜法等。
（4）结晶溶剂：
通过热分析研究，结合干燥失重、水分或单晶X-衍射等方法的测定结果，基本上可以达到确证药物中是否存在结晶水/溶剂，或吸附水/溶剂的目的。
四、药物的性状
1、定义：
药品的性状既是其内在特性的体现，又是其质量的重要表征。
2、主要研究内容与技术方法：
溶解度的测定方法：
通常根据药物的性质，选择精致工艺或制备溶液等所需要的常用溶剂进行溶解度考察试验。
物理常数的测定方法：
（1）熔点：
药品的熔点须照药典附录规定的测定法进行，依待测物质性质的不同，分别有适用于易粉碎固体药品，不易碎固体药品，凡士林或其他类似物质熔点测定的三种方法。
熔点第一法（易粉碎固体药品的测定法）：
取供试品适量，研成细粉，按标准进行干燥。
分取供试品适量，置熔点测定用毛细管中，轻击管壁或借助长短适宜的结晶玻璃管，垂直放在表面皿或其他适宜的硬质物体上，将毛细管自上口放入使自由落下，反复数次，使粉末紧密集结在毛细管的熔封端。
装入供试品的告诉为3mm。
另将温度计（分浸型）放入盛装传温液的容器中，使温度计汞球部的底端与容器的底部距离2.5cm以上；
加入传温液，以使传温液受热后的液面在温度计的分浸线处。
将传温液加热，当温度上升至较规定的熔点低限约低10℃时，将装有供试品的毛细管浸入传温液，贴附在温度计上，须使毛细管的内容物部分在温度计的汞球中部；
继续加热，调节升温速率为每分钟上升1.0~1.5℃，加热时须不断搅拌使传温液温度保持均匀，记录供试品在初熔至全熔时的温度，重复测定3次，取其平均值，即得。
（2）比旋度：
除另有规定外，旋光度测定法系用钠光谱的D线（589.3nm）测定旋光度，测定管长度为1dm,测定温度为20℃0.5℃。
使用读数至0.01℃并经过检定的旋光计。
测定旋光度时，将测定管用供试液体或溶液冲洗数次，缓缓注入供试液体或溶液适量（勿产生气泡），置于旋光计内检测读数，即得供试液的旋光度。
使偏振光向右旋转为右旋（+），向左旋转为左旋（-）。
用同法读取旋光度3次，取平均值，照公式计算出供试品比旋度。
（3）吸收系数：
百分吸收系数应取精制品采用数台紫外-可见分光光度计测定，并统计处理确定。
仪器：
选用5台不同的紫外-可见分光光度计。
溶剂：
溶剂对供试品应化学惰性，保证制备的溶液稳定。
最大吸收波长：
以配制供试品溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长±
2nm范围扫描或测试吸光度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确。
并以吸光度最大的波长作为测定波长。
吸收池：
吸收池应配对使用，并扣除溶剂空白，或由仪器自动扣除空白。
供试品溶液：
直接采用精制供试品进行精密定量实验，再按其干燥品或无水物计算。
结果与分析：
各供试品溶液应同时精密配制3份，并控制测定环境的温度（25±
2℃）。
同一台仪器测得的吸收系数相对偏差应不超过1.0%，所有仪器测得的吸收系数相对偏差应不超过1.5%，以平均值确定为供试品的吸收系数。
五、药物的检查
1、安全性检查：
药物的安全性系指合格的药品，在正常的用法和用量下，不应引起与用药目的无关和意外的严重不良反应。
体现药物安全性的主要指标包括：
异常毒性、热源、细菌内毒素、升压物质、降压物质、无菌、微生物、过敏性等。
2、有效性检查：
药品内在的有效性是指在规定的适应证、用法和用量的条件下，能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能的需求。
制剂必须符合中国药典Ⅰ制剂通则的要求。
制剂的有效性还可以通过中国药典二部附录Ⅹ中有关的检查项目进行控制。
如崩解时限、融变时限、溶出度、释放度、含量均匀度、最低装量、片剂脆碎度、吸入剂的雾滴（粒）分布、贴剂黏附力等检查或测定。
3、均一性检查：
药品的均一性是指药物及其制剂按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所生产的每一批次的产品，都符合其质量的规定，满足用药的安全性和有效性要求。
药物制剂的均一性则体现为各单位剂量之间的均匀程度。
如片剂等固体制剂的重量差异、含量均匀度、溶出度等。
4、纯度检查：
药品的纯度检查系指对药品中所含的杂质进行检查和控制，以使药品达到一定的纯净程度而满足用药的要求。
药品质量标准中规定进行检查的杂质系指在按照规定的工艺和规定的原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质；
不包括变更生产工艺或原辅料而产生的其他杂质，也不包括掺入或受污染而引入的外来物质。
药品标准中的杂质检查项目，应包括药物在质量研究和稳定性考察中检出的，并在批量生产中出现的杂质的降解产物。
六、药物的含量（效价）测定
1、定义
凡采用理化方法对药品中特定成分的绝对质量进行测定称为含量测定。
效价测定：
凡以生物学方法或酶化学方法对药品中特定成分以标准品为对照，采用量反应平行线测定法等进行的生物活性（效力）测定称为效价测定。
2、含量测定方法选择的基本原则：
化学原料药一般首选容量分析法；
药物制剂在色谱法中采用率最高的是HPLC法。
3、含量测定方法验证要求
容量分析的验证要求：
用规定的方法平行测定五份样本。
（1）精密度：
RSD一般不应大于0.2%（n=5）；
（2）准确度（以回收率表示）：
一般应在99.7%-100.3%之间（n=5）。
HPLC的验证要求：
RSD<
2.0%；
（2）准确度：
高、中、低三个浓度，每一浓度平行做三份，结果统计处理，回收率在98.0%-102.0%之间；
（3）线性范围：
配制系列浓度对照溶液（n≥5），用色谱响应（A）对浓度C进行线性回归分析，相关系数r应大于0.9990，截距应趋于0；
（4）专属性：
要考察辅料，有关物质，或降解产物对成分色谱峰的干扰，如有干扰应设法排除；
（5）灵敏度：
即检测限和定量限，分别以S/N=3和10时的检测浓度或检出量表示。
七、药品稳定性试验原则和内容
1、药品稳定性试验的目的：
是考察药物在温度、湿度、光线等因素的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期，以保障用药的安全有效。
2、原料药稳定性试验的内容
影响因素试验：
高温试验（60℃放置10天，第5、10天取样）；
高湿度试验（25℃，相对湿度90%±
5%放置10天，第5、10天取样）；
强光照射试验（4500lx500lx放置10天，第5、10天取样）；
破坏试验（PH及氧及其他对药物稳定的影响）
加速试验：
加速试验是将药物置于模拟极端气候条件下进行的稳定性考察。
3批，市售包装（40℃2℃，相对湿度75%5%，放置6个月，1、2、3、6月末分别取样）
长期试验：
长期试验是将药物置于接近实际贮存的条件下进行的稳定性考察。
3批，市售包装（25℃2℃，相对湿度60%10%，放置12个月，0、3、6、9、12月末分别取样）
3、药物制剂稳定性试验的内容
影响因素实验：
药物制剂进行影响因素的试验的目的是考察制剂处方、生产工艺和包装条件的合理性。
1批，除去外包，置敞口容器中分别进行高温、高湿、强光照射试验。
加速实验：
药物制剂加速稳定性试验的目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的依据。
3批，市售包装，进行长期稳定性试验，照稳定性重点考察项目进行检测。
条件同上。
八、质量标准的分类
1、国家药品标准（主要）
为加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益，我国特制订了《中华人民共和国药品管理法》，并明确规定：
“药品必须符合国家药品标准”，即法定药品标准。
药品注册标准、临床试验用药品、监测期药品标准
2、企业药品标准
由药品生产企业研究制定并用于其产品质量控制的标准，称为企业药品标准或企业内部标准。
九、中国药典的内容与发展
1、内容
凡例：
凡例是为正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。
药典正文即为其所收载的药品标准。
正文（药品标准）系根据药物自身的理化与生物絮特性，按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。
附录：
附录主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。
索引：
为方便使用和检索，中国药典均附有索引。
索引可供方便快速地查阅药典中的有关内容。
2、中国药典2015版的进展（新版药典的主要变化）
药典收载品种增加，收载品种增幅达到27.4%。
通过药典凡例、通则、总论的全面修订，使药典标准更加系统化、规范化。
健全了药品标准体系。
药典附录（通则），辅料独立成卷，构成《中国药典》四部的主要内容。
药用辅料品种收载数量显著增加，增长率高达97%。
十、药品检验
1、检验机构：
中国食品药品检定研究院/中国药品检验总所
2、检验程序：
取样，检验，留样，检验报告
3、各个步骤的具体要求：
取样：
检验目的明确、包装完整、标签批号清楚、来源确切。
常规检品收检数量数量为一次全项检验用量的三倍，数量不够不予收检。
特殊管理的药品、贵重药品应由委托单位加封或单面核对名称、批号、数量后方可收检。
检验：
常规检验以国家药品标准为检验依据：
按照质量标准及其方法和有关SOP进行检验，并按要求记录。
检品应由具备相应专业技术的人员检验，见习期间人员，外来进修或者实习人员不得独立进行检验分析。
留样：
接收检品检验必须留样，留样数量不得少于一次全项检验用量。
剩余检品由检验人员填写留样记录，注明数量和留样日期，清点登记、签封后、入库保存。
留样室的设备设施应符合样品规定的贮存条件。
检验报告：
药品检验报告书是对药品质量作出的技术鉴定，是具有法律效力的技术文件，药检人员应本着严肃负责的态度，根据检验记录，认真填写检验结果，经逐级审核后，签发“药品检验报告书”，要做到：
依据准确，数据无误，结论明确，文字简洁，书写清晰，格式规范；
每张药品检验报告书只针对一个批号。
十一、药物鉴别
1、对于化学药物常用的鉴别方法：
化学法、色谱法、光谱法、生物学法，对于中药材及其提取物和制剂还有显微鉴别法和特征图谱或者指纹图谱鉴别法。
化学鉴别法：
根据药物特征的化学反应现象来鉴别药物；
色谱法：
利用不同物质在不同色谱条件下，产生各自的特征色谱行为来鉴别药物
光谱法：
利用不同物质在一定的光谱区的特征光谱来鉴别药物
生物学法：
利用药效学和分子生物学等有关技术来鉴定药品品质的一种方法
（中药的鉴别方法略）
2、光谱鉴别法的常用方法有：
紫外光谱鉴别法，红外光谱鉴别法，近红外光谱法，原子吸收法，核磁共振法，质谱法，X射线粉末衍射法。
红外光谱鉴别法
（1）固体药物常用方法：
压片法
取供试品约1mg，置玛瑙研钵中，加入干燥的溴化钾或氯化钾细粉约200mg，充分研磨混匀，移置于直径为13mm的压膜中，使铺布均匀，抽真空约2min后，加压至0.8~1GPa，保持2~5分钟，除去真空，取出制成的供试片，目视检查应均匀透明，无明显颗粒。
将供试片置于仪器的样品光路中，并扣除用同法制成的空白溴化钾或氯化钾片的背景，绘制光谱图。
要求空白片的光谱图基线应大于75%透光率；
除在3440cm-1及1630cm-1附近因残留或附着水而呈现一定的吸收峰外，其他区域不应该出现大于基线3%透光率的吸收谱带。
（2）药物制剂常用方法：
A.直接用有机溶剂提取主成分，去除辅料干扰后做红外光谱与对照图谱比较；
B.对于有机酸的碱盐或者有机碱的酸盐，可以相应的加酸液或碱液来使有机酸或碱游离沉淀，直接取陈定干燥或采用有机溶剂提取有机酸或碱并干燥后制作红外光谱与相应的有机酸或碱对照图谱比较。
C.对于主成分为有机酸的品种，可先加碱使主成分溶解，再加过量的酸使主成分游离并沉淀，干燥后做红外图谱与对照图谱比较；
D.对于未加辅料或辅料干扰较小的制剂，可直接取样品制作红外图谱与对照图谱比较。
E.其他方法
质谱鉴别法
（1）原理：
质谱法是将被测物质离子化后，在高真空状态下按离子的质核比大小分离而实验物质成分和结构分析的方法。
（2）常用的鉴别方式为：
用准分子离子峰确认化合物，进行二级质谱扫描，推断结构化合物的断裂机制，确定碎片离子的合理性，并结合其他相关信息，推测化合物分子结构。
十二、杂质检查
1、杂质检查的常用方法原理
化学方法：
显色反应检查法；
沉淀反应检查法；
生成气体的检查法；
滴定法
色谱方法：
TLC，HPLC，GC，毛细管电泳法
光谱方法：
可见-紫外分光光度法，红外分光光度法，原子吸收光度法
其他方法：
热分析法，酸碱度检查法，物理性状检查法
2、TLC法主要的方法有：
杂质对照品法：
适用于已知杂质，并能制备杂质对照品的情况。
方法：
根据杂质限量，取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液，分别点样于同一薄层板上，展开、斑点定位。
供试品溶液除主板点外的其他斑点与相应的杂质对照品溶液或系列浓度杂质对照品溶液的相应主斑点进行比较。
判断药物中杂质限量是否合格。
供试品溶液自身稀释法：
适用于杂质的结构不确定，或者虽然结构已知，但没有杂质对照品的情况。
先配置一定浓度的供试品溶液，然后将供试品溶液按限量要求释稀至一定浓度作为对照溶液，将供试品溶液和对照品溶液分别点样于同一薄层板上，展开、斑点定位。
供试品溶液所显杂质斑点与自身释稀对照品溶液或系列浓度自身稀释对照品溶液的相应主斑点比较，不得更深。
3、HPLC法主要方法有：
外标法：
适用于有杂质对照品，而且进样量能够精准控制的情况。
配制杂质对照品溶液和供试品溶液，分别取一定量注入色谱仪，测定杂质对照品溶液和供试品溶液中杂质峰的响应，按外标法甲酸杂质的浓度。
加校正因子的主成分自身对照法：
适用于已知杂质的控制。
以主成分为对照，用杂质对照品测定杂质的校正因子。
杂质的校正因子和相对保留时间，直接载入各品种质量标准中。
在常规检验时，通常以主成分为参照，用相对保留时间定位，杂质的校正因子用于校正该杂质的实测峰面积。
将杂质对照品和药物对照品配制成一定浓度的测定杂质校正因子的溶液，进行色谱分析，分析后，按内标法求出杂质相对于主成分的校正因子。
不加校正因子的主成分自身对照法：
适用于没有杂质对照品的情况。
将供试品溶液稀释成与杂质限量相当的溶液作为对照溶液，调节检测灵敏度后，取供试品溶液和对照溶液，分别进样，除另有规定外，供试品溶液的记录时间为主成分色谱峰保留时间的2倍，测量供试品溶液色谱中各杂质的峰面积，并与对照溶液主成分的峰面积比较，计算杂质含量。
4、热分析法
热分析法是在程序控制的温度下，精确记录物质的物理化学性质随温度变化的关系，研究物质在受热过程中所发神的晶型转化，熔融，蒸发，脱水等物理变化，或热分解，氧化，还原等化学变化，以及伴随发生的温度，能量或重量改变的方法。
常用方法有：
热重分析（TGA）
（1）定义：
热重分析法是利用热天平在程序控制温度的条件下，测量物质的质量随着温度的变化，记录质量随温度变化的曲线，从而准确的测量物质的质量变化及变化速度。
（2）原理：
当被测物质在加热过程中有升华、气化、分解出气体或失去结晶水时，被测的物质质量就会发生变化。
这时热重曲线就不是直线而是有所下降。
通过分析热重曲线，就可以知道被测物质在多少度时产生变化，并且根据减失重量，可以计算失去了多少物质。
（3）意义：
TGA法可以区分药物中所含的水分是吸附水还是结晶水，其优点是样品用量少，测定速度快，较适用于贵重的药物或空气中极易氧化的药物的干燥失重测定。
差热分析（DTA）
（1）定义：
差热分析是在程序控制的温度下，测量试样与参比物（一种在测量温度范围内不发生任何热效应的物质）之间的温度差ΔT与温度关系的一种技术。
（2）原理：
许多物质在加热或冷却过程中会产生热效应，其表现为该物质与外界环境之间有温度差。
如果参比物和被测物质的热容大致相同，而被测物质又无热效应，两者的温度基本相同，此时测到的是一条平滑的直线，一旦被测物质发生变化，因而产生了热效应，在差热分析曲线上就会有峰出现，热效应越大，峰面积也就越大。
（3）意义：
差热曲线的各种吸热和放热峰的个数、性状和位置与相应的温度可用来定性地鉴别待测物质或其多晶型；
亦可检查待测物质的纯度。
差示扫描热分析（DSC）
差示扫描量热法是在程控制的温度下，测量输给待测物质和参比物的能量差与温度关系的一种技术。
分为功率补偿型和热流型。
（2）意义：
DSC曲线同样可用于待测物质的鉴别、晶型鉴别、纯度检查以及熔点和水分的测定。
DSC较DTA更适用于测量物质在物理变化或化学变化中焓的改变。
药物熔点测定时的DSC曲线可用于鉴别药物真伪。
十三、含量测定与方法验证
1、光谱分析法：
紫外分光光度法
特点：
（1）简便易行：
本法使用的仪器价格较低廉，操作简单，易于普及。
（2）灵敏度高：
本法灵敏度可达10-7~10-4g/ml，适用于低浓度试样的分析。
（3）准确度较高：
本法的相对误差约为2%~5%，适用于对测定结果的准确度有较高要求的试样的分析。
（4）专属性较差：
本法通常不受一般杂质的干扰，但对结构相近的有关物质缺乏选择性。
适用范围：
由于紫外—可见分光光度法具有以上特点，故本法较少应用于原料药的含量测定，可用于药物制剂的含量测定，但更多应用于药物制剂的定量检查。
仪器校正
（1）波长：
由于环境因素对机械部分的影响，仪器的波长经常略有变动，因此除应定期对所用仪器进行全面校正检定外，还应与测定前校正测定波长。
仪器的波长允许误差为：
紫外光区±
1nm，500nm处±
2nm。
（2）吸光度的准确度：
可用重铬酸钾的硫酸溶液检定。
（3）杂散光的检查：
按照下表所列的试剂盒标准，配制水溶液，置1cm石英吸收池中，在规定的波长处测定透光率，
2、色谱分析法：
HPLC法
高效液相色谱法系采用高压输液泵将规定的流动相泵人装有填充剂（固定相）的色谱柱，对供试品进行分离测定的色谱法。
系统适用性实验：
内容：
指按各品种项下要求对色谱系统进行适用性实验，即用规定的对照品溶液或系统适用性试验溶液在规定的色谱系统进行试验，必要时，可对色谱系统进行适当的调整，以符合要求。
色谱系统适用性试验通常包括理论板数、分离度、重复性和拖尾引子等四个指标。
要求：
（1）色谱柱的理论板数（n）：
用于评价色谱柱的分离效能。
（2）色谱峰的分离度（R）：
用于评价待测组分与相邻共存物或难分离物质之间的分离程度，是衡量色谱系统效能的关键指标。
待测组分与相邻共存物之间的分离度应大于1.5。
（3）色谱系统的重复性：
用于评价连续进样中，色谱系统响应值的重复性能。
采用内外标法的相对标准偏差应不大于2.0%。
（4）色谱峰的拖尾因子（T）：
用于评价色谱峰的对称性。
峰高定量时T应在0.95~1.05之间。
十四、方法验证的内容和要求
1、准确度
含义：
指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率来表示。
数据要求：
在规定的范围内，至少用九个测定的结果进行评价.
2、精密度
指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果时间的接近程度，一般用标准偏差（SD）或相对标准偏差（RSD）来表示。
验证内容包括重复性、中间精密度和重现性。
精密度验证中所测数据均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。
3、专属性
指在其他成分可能存在下采用的方法能正确的测定出被测物的特性。
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