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作用

执行标准

（2）本品在制备过程中没有使用专用的溶剂。

（3）XXXXX片的内包装材料为铝塑板，有避光和防潮的作用，与XXXXX的内包装材质相同。

内包材的生产厂家具有内包材注册证，执行国家标准。

3.2.P.2产品开发

XXXXX是HMG-CoA还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，可以显著降低胆固醇水平，并降低心肌梗死或脑卒中的发病危险。

临床试验已经证实XXXXX降低胆固醇的临床疗效明显优于其它汀类药物，对原发性高胆固醇血症、包括家族性高胆固醇血症或混合型高脂血症患者以及纯合子家族性高胆固醇血症者有明显疗效。

XXXXX（商品名）作为目前世界上顶级降血脂药物，由美国华纳-兰伯特公司研制开发。

1997年上市，之后并入辉瑞公司。

自1998年以来取得了优异的业绩，成为当今世界增长最快的药品，连续三年名列全球畅销处方药第一位，2003年全球销售92.3亿美元，2004年高达108.6亿美元。

华纳-兰伯特公司的XXXXX在1999年9月获准中国申请药品行政保护，在国内由大连辉瑞生产销售。

目前，国内原北京红惠制药（现更名北京嘉林药业）已获得XXXXX及片剂产品的生产批文，天方药业研制开发XXXXX胶囊，于2005年9月29日获得新药证书和药品注册批件。

我公司立项仿制XXXXX片，规格与辉瑞制药（大连）有限公司的XXXXX相同，为：

10mg/片。

3.2.P.2.1处方组成

3.2.P.2.1.1原料药

性状：

白色至类白色结晶性粉末。

溶解性：

XXXXX不溶于PH≤4的水溶液，能微溶于蒸馏水、PH为7.4的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度微溶于乙醇，易溶于甲醇。

贮藏：

遮光，密封保存。

有效期：

48个月

分子式：

XXXXX

分子量：

XXXX

化学名：

XXXXXXXXXXXX

英文名：

AtorvastatinCalcium

化学结构式：

生产厂家：

批准文号：

XXXXXX

质量标准：

药品注册标准YBH00262010

原料检验：

依据药品注册标准XXXX检测XXXX原料，有关物质图谱于参比制剂的有关物质图谱进行对比。

检测结果见原料检验报告书及有关物质检测图谱【1】。

检测结果分析：

XXXXXXX原料的各项检测结果均符合规定，有关物质检测图谱中的杂质峰与参比制剂的杂质峰的保留时间一致。

其中有一个小杂质峰是参比制剂的有关物质检测图谱中没有的，经咨询专家认为，这个杂质峰不会影响到制剂的特性，该原料可以使用。

3.2.P.2.1.2辅料

XXXXXX片所用辅料与参比制剂的处方组成一致，辅料分别为：

乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁，均为口服固体制剂常用辅料，规格为药用级，质量符合《中国药典》2010年版标准，用量均在常规用量范围内。

薄膜包衣预混剂（绿色系）执行国家食品药品监督管理局标准，标准号为：

YBF00032009用量均在常规用量范围内。

XXXXX片辅料选择合理性分析见表3.2.P.2.1.2。

表3.2.P.2.1.2XXXXX片辅料使用合理性分析

种类

所占处方比例

是否在常规用量范围内

是否适合给药途径

影响制剂特性的性质

乳糖

80mg

60%

是

填充剂

微晶纤维素

25mg

16.7%

碳酸钙

20mg

6.7%

交联羧甲基纤维素钠

7.5mg

5%

崩解剂

羟丙基纤维素

6.0mg

4%

粘合剂

聚山梨酯80

0.5mg

0.3%

表面活性剂

硬脂酸镁

0.33%

润滑剂

纯化水

70mg

干燥时去除

粘合剂溶剂

薄膜衣处方

薄膜包衣预混剂

4.5mg

3%

成膜性

95%乙醇

30mg

包衣时去除

溶剂

11mg

选择依据

《药用辅料手册》

【英】R.C.罗【美】P.J.韦勒编

郑俊民主译

3.2.P.2.1.3原辅料相容性研究

处方组成与参比制剂XXXX一致，不进行原辅料的相容性试验。

3.2.P.2.2制剂研究

3.2.P.2.2.1处方开发过程

3.2.P.2.2.1.1参比制剂的选择依据及其处方信息：

原研厂家的处方信息：

经检索，查找到了关于处方组成的文献【2】，原文如下：

inactiveingredients（非活性成分）：

hypromellose（羟丙甲纤维素），starch–maize（玉米淀粉）,crospovidone（交联聚维酮）,poloxamer（泊洛沙姆）,lactose（乳糖）,silica-colloidalanhydrous（二氧化硅胶体无水物）,magnesiumstearate（硬脂酸镁）,titaniumdioxide（二氧化钛）,macrogol6000（聚乙二醇6000）andcarnaubawax（巴西棕榈蜡）.

薄膜包衣材料为：

欧巴代@-1-7040包衣预混剂（组成：

羟丙甲纤维素，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛）、西甲硅油。

采用以上辅料，通过处方用量筛选试验，制备出溶出曲线与XXXX相似，杂质数量小于XXXXX的XXXXX片。

3.2.P.2.2.1.2对参比制剂的研究

依据进口药品注册标准【3】

（XXXX）起草XXXX片质量标准草案，对质量标准草案中的检测方法进行方法学研究（研究过程见质量研究申报资料）后对“XXXX”进行质量检测。

根据检测结果分析“XXXX”的性状、溶出曲线、有关物质和含量等，为处方和工艺研究明确目标。

参比制剂的来源及质量检测结果见附表3.2.P.2.2.1.2。

表3.2.P.2.2.1.2参比制剂的来源及质量检测结果

XXXXXXXXXXX

品名

XXXXX片

规格

商品名

批号

95837039

生产日期

2009.07

有效期至

2012.06

生产厂家

XXXXXX有限公司

生产地址

质量检测

性状

本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。

鉴别

（1）供试品溶液所显主斑点的颜色与位置与对照品溶液主斑点相同。

（2）供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰保留时间一致。

片重差异

-2.7%～2.4%

含量

98.37%

含量均匀度

符合规定（A+1.8S=1.32）

溶出度

99.52%

有关物质

0.9倍峰：

0.20%1.3倍峰：

0.08%

1.7倍峰：

0.08%1.9倍峰：

0.09%2.3倍峰：

0%

单杂：

0.17%总杂：

1.0%

对映异构体

0.13%

检测日期

2010.08.24～2010.09.12

结果分析：

性状检测结果表明：

XXXX为薄膜衣片，片芯为白色。

平均片重检测结果表明：

XXXX平均片重约为0.1526g/片。

溶出度检测结果表明：

XXXX的溶出速度快。

有关物质检测结果表明：

XXXX的杂质非常小。

含量均匀度检测结果表明：

XXXX的含量均匀。

检测方法的方法学研究结果表明，XXXXX的进口药品注册标准的各项检测方法符合要求，以下XXXXX片的处方与工艺研究的样品采用该检测方法进行检测。

3.2.P.2.2.1.3处方用量筛选试验

3.2.P.2.2.1.3.1片芯处方筛选试验

采用XXXX的处方信息中的辅料，进行片芯处方筛选试验。

分别采用不同用量的乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、吐温80和硬脂酸镁的组合，设计3个处方，采用湿法制粒，检测外观、有关物质、溶出度以及含量，与XXXXX的质量检测结果对比分析，选择出合适的处方用量。

检测依据：

XXXXX片质量标准草案。

检测结果：

XXXXX片芯处方筛选试验结果见表3.2.P.2.2.1.3.1

表3.2.P.2.2.1.3.1XXXXX片芯处方筛选试验结果表

试验批号

20101117-1

20101117-2

20101117-3

片芯处方

7.5g

6.0g

聚山梨酯

0.5g

批量

1000片

检测结果

外观

白色片，片面光洁

片种差异

-1.1%～1.3%

-0.9%～0.8%

-0.6%～2.7%

0.08%1.7倍峰：

0.09%

2.3倍峰：

0.23%1.3倍峰：

0.18%1.7倍峰：

0.1%1.9倍峰：

0.12%

0.13%总杂：

1.18%

0.24%1.3倍峰：

0.11%1.7倍峰：

0.11%总杂：

0.98%

溶出度（%）

77.87

91.02

99.66

含量测定

99.58%

99.80%

99.67%

检测时间

2010.11.18～2010.11.19

试验结果分析：

处方1：

片面光洁，溶出度比XXXX慢，淘汰此处方。

处方2：

片面光洁，溶出度比XXXX稍微慢，淘汰此处方。

处方3：

片面光洁，溶出度与XXXX接近，有关物质符合规定。

试验结论：

采用处方3。

3.2.P.2.2.1.3.2确定处方试验

采用片芯处方用量筛选试验选择的处方，连续制备3批片芯，每批5000片，检测性状、含量、溶出度、有关物质等项，确定采用选择的处方是否能够制出符合要求的产品。

XXXXX片确定处方试验结果见表3.2.P.2.2.1.3.2。

表3.2.P.2.2.1.3.2XXXXX片确定处方试验结果表

20101121-1

20101121-2

20101121-3

5000片

-0.7%～0.9%

-0.7%～0.7%

0.07%1.9倍峰：

0.07%

1.06%

0.22%1.3倍峰：

0.10%1.7倍峰：

0.12%1.9倍峰：

0.11%

1.04%

0.06%1.9倍峰：

0.99%

符合规定

99.98%

99.90%

99.87%

2010.11.22～2010.11.24

检测结果表明：

三批样品的形状、有关物质、含量均匀度、溶出度、含量等均符合要求，与XXXXX没有明显差异。

结论：

选定的处方可行。

3.2.P.2.2.1.3.3薄膜包衣试验

采用的胃溶性薄膜包衣预混剂是由北京英茂药业有限公司生产，具有目前国内独家经过国家食品药品监督管理局审批的薄膜包衣预混剂的批准文号（国药准字F20090004）。

根据薄膜包衣预混剂的生产厂家介绍，用70%乙醇作为溶剂，配制固含量为11%的薄膜包衣预混剂溶液进行包衣试验，片芯用确定处方试验的三批样品，考察包衣质量，确定包衣液是否适合。

XXXXX片薄膜包衣试验设计及结果见表3.2.P.2.2.1.3.3

表3.2.P.2.2.1.3.3XXXXX片薄膜包衣试验结果表

20101125-1

20101125-2

20101125-3

薄膜包衣处方

包衣温度

40℃

包衣时间（分钟）

90

包衣液喷速

5.6ml/min

试制日期

2010.11.25

质量检查

薄膜衣光洁完整，色泽均匀

0.21%1.3倍峰：

0.11%1.9倍峰：

0.16%总杂：

1.02%

0.09%1.7倍峰：

0.05%1.9倍峰：

0.10%

0.94%

0.119%1.7倍峰：

0.09%1.9倍峰：

1.03%

99.55

100.13

100.00

2010.11.26

制成的薄膜衣光洁完整，包衣液浓度合适。

用70%乙醇配制浓度为11%的薄膜包衣预混剂溶液可行。

3.2.P.2.2.2制剂相关特性

3.2.P.2.2.2.1有关物质

检测薄膜包衣试验的三批样品的有关物质，检测结果与XXXX进行对比。

结果表明自研产品的杂质种类与杂质数量小于XXXXX，符合仿制药品的相关指导原则。

3.2.P.2.2.2.2溶出曲线

检测中试放大的一批样品的溶出曲线（四种溶出介质），检测结果与XXXXX进行对比。

结果表明自研XXXXX片在四种溶出介质中的溶出曲线与XXXXX的溶出曲线相似。

3.2.P.2.3生产工艺开发

3.2.P.2.3.1工艺参数的选择试验

根据处方研究选定的处方，分别采用不同的干混时间、湿混时间、制粒筛网目数、烘干温度、整粒筛网目数、总混时间、压片压力、包衣温度、泡罩包装温度等工艺参数，连续试制三批样品，对比检测各个工序的中间体的质量控制指标，选择出合适的工艺参数。

工艺参数选择试验设计及结果分别见表3.2.P.2.3.1-1和3.2.P.2.3.1-2。

表3.2.P.2.3.1-1XXXXX片工艺参数选择试验方案

20101127-1

20101127-2

20101127-3

处方

52.5g

400g

125g

100g

37.5g

30g

2.5g

140g

工艺参数

干混时间

20分钟

30分钟

40分钟

湿混时间

制粒筛网

16目

18目

20目

烘干温度

40℃，150分钟

50℃，120分钟

60℃，90分钟

整粒筛网

12目

14目

总混时间

压片压力

6kg

7kg

8kg

30℃

50℃

铝塑温度

加热板温度：

100±

10℃

热合板温度：

140±

160±

180±

2010.11.27～2010.11.29

表3.2.P.2.3.1-2XXXXX片工艺参数选择试验检测结果

样品来源

检测项目

干混

粉末外观

色泽不均匀

色泽均匀，无异物

湿混

制粒

烘干

整粒

整粒均匀度

有大颗粒

颗粒均匀

细粉变多

总混

混合均匀度（上中下左右5点取样测含量）（%）

上

中

下

左

右

6.3

3

1

6.4

5

8

5.9

5.8

6.

44

28

9

10

01

6

压片

-3.3%～3.6%

-0.9%～1.7%

-1.2%～1.7%

脆碎度

0.49%

0.37%

0.32%

包薄膜衣

有粘片现象

薄膜衣完整光洁，色泽均匀

99.01

100.10

99.73

1.08%

0.12%1.7倍峰：

0.18%总杂：

1.00%

0.08%

0.95%

含量（%）

100.03

99.37

101.59

对映异构体（%）

0.17

0.18

铝塑包装

泡罩质量

有密封不严的状况

密封良好

2010.11.30～2010.12.02

从干混粉末和湿混软材的检查结果分析，选择干混30分钟、湿混30分钟；

从颗粒均匀性检查结果分析，选择18目筛制粒；

从颗粒的水分、有关物质检查结果分析，从节约能源提高效率考虑，选择60℃烘干90分钟；

从颗粒均匀性检查结果分析，选择14目筛整粒；

从总混后颗粒的含量均匀度检查结果分析，选择总混30分钟；

从片芯的脆碎度检测结果分析，选择压力为7.