I期临床试验SOP.docx
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I期临床试验SOP
1
I期A
正常人体单次给药耐受性试验操作规程（SOP）
2
I期B
正常人体药代动力学研究试验规程（SOP）
3
I期B
正常人体生物利用度研究试验规程（SOP）
4
I期B
分析方法标准化操作规程（SOP）
5
I期A
I期病房志愿受试者管理制度
6
I期A
I期病房管理制度
7
I期B
I期实验室生物样本处理、保存管理制度
8
I期B
I期实验室仪器管理制度
9
I期B
临床生化实验室管理制度
10
I期B
生物测定室管理制度
正常人体单次给药耐受性试验操作规程（SOP）
试验前
1．需得到SDA同意进行该新药耐受性试验的批文。
2．得到公司提供的耐受性试验样品及药品检验部门的检验合格证书。
3．在详细查阅有关该药临床前药理、毒理和临床资料，充分了解本品的药理作用和不良反应的基础上，主要研究者及公司项目负责人讨论修订耐受性试验方案，使之成为合理科学和可行的方案，写出耐受性试验的设计和具体执行计划书。
4．我所负责人与公司签订合同，确认试验完成日期及经费。
5．准备知情同意书：
执行书面形式的知情同意书，由临床药理医生介绍有关有关试验的各项内容，包括试验目的、试验药的药理作用、可能出现的不良反应、试验方法及流程、，征得志愿者同意，由志愿者签署书面形式的知情同意书。
6．准备受试者试验观察表（CRF），如公司已提供CRF需仔细阅读、确认，必要时研究者与公司项目负责人进行讨论并进行合理修改。
7．将耐受性试验方案、受试者观察登记表、卫生部批文复印件及书面知情同意书报送北京医科大学伦理委员会审批，并派有关人员参加，准备回答问题。
8．确定所内参加本项试验的小组成员，包括主要研究者、主要参加者、参加者，并指定该项目本所内的质控员，确保原始记录准确无误。
试验小组在试验前要学习GCP指导原则、本所SOP和试验方案。
9．检验试验样品及安慰剂：
药名、规格、批号、有效期、生产厂家等标记是否齐全，数量和质量是否符合要求。
10.编制试验计划的流程图，确定试验前、中、后需要检查项目，包括临床症状、体征、血液学检查、血生化检查、尿液分析（附各项检查指标正常值范围）及特殊检查如神经系统、眼科检查、EEG、ECG等检查的执行日期，受试者及有关负责检查的人各持一份。
11.检查研究场所急救必备措施：
监护仪、心电图机、除颤器、氧气、吸引器等能否正常工作，急救车内急救药品是否齐全并在有效期内。
12.耐受性试验样品由本所专人负责管理，开始进行试验前按我所药品管理制度领取。
13.将公司主要项目负责人及监视员的联络电话、传真号码记录、留档，以便随时能够联系。
试验中：
第一部分：
试验原则
1．耐受性试验小组严格执行修订好的试验方案、标准操作规程及流程图（附试验中记录表，流程图）。
2．试验过程中不得随意修改方案要求。
3．研究人员应与药品管理专人保持密切联系，认真执行药品管理制度，负责管理好有关试验药品。
4．认真做好原始记录，确保完整、正确与精确，主动支持本所质控员和公司监视员的工作，核对数据，保证原始资料准确无误，并妥善保管。
如记录内容必须更正时，在下方划道，须保留原来填写内容，在旁注明更正内容，并签字及注明更正日期。
第二部分：
耐受性试验的试验设计
1．药品
试验药品结构式、理化性质、为何公司产品、剂型、给药剂量、给药途径、批号、失（有）效期。
2．仪器：
所有试验所用仪器设备的详细名称、型号。
3．实验室检查及特殊检查:
应由具有检验方面经验的专业单位负责，北京医科大学第一医院检验科及北京医科大学临床药理研究所生化实验室进行。
检测实验室应每年经有关部门质控检测合格，具有检测合格证书。
生化及血尿常规均为高年主管技师执行。
4．招收健康志愿者:
受试者对试验目的充分了解，对试验药物的主要药理特性及可能发生的反应也基本了解，签署书面知情同意书后，进行志愿者体检，作筛选试验，筛选试验需在试验前4周内进行完成。
5．健康志愿者入选标准：
1.男性健康志愿者，年龄21—40岁;
2.体重在标准体重的20％之内[标准体重公式：
（身高cm－100）×0.9）]；
3.试验前体格检查、肝肾功能及试验相关各项检查检测正常。
4.试验期间不得服用其它药物，忌烟酒。
有下列情况之一者均不选择:
（l）健康检查不符合受试者标准。
（2）经常用药、吸烟、嗜酒。
（3）3个月内用过已知对某脏器有损害的药物。
（4）有药物过敏史，特别是对试验药同类药物过敏。
（5）3天内有发热疾病。
（6）习惯性服用任何药物，包括中药。
（7）人选前2周内服用任何可能影响试验结果的药物，如抗生素、非类固醇类抗炎药、含铝或镁的抗酸药、利尿剂、抗凝剂及中枢神经系统抑制剂。
（8）近4个月内参加过其他研究药物的试验或在3个月内参加过排泄时间长证实影响本研究的上市药。
（9）人选前一年内参加过3个或3个以上的临床试验。
（10）筛选前3个月内献血达360ml或以上。
（11）每日的饮酒量超过相当于一瓶啤酒（633ml）。
（12）筛选试验时实验室检查结果超过检验的正常值。
（13）研究者认为任何不适宜受试者进入本项试验的其它因素。
6．给药方法
6.1剂量设计：
设计最小起始剂量。
确定原则：
根据国外文献和按Blackwell改良法计算，确定最小初始剂量。
6.2分组：
从最小剂量到最大剂量之间（含最大和最小剂量）设6组，其中3组与安慰剂对照，采用随机双盲法进行。
经过筛选的受试者分为开放组及随机对照组，按随机双盲方法进行，按随机表分配至试验药及安慰剂组。
其中最大剂量组是否进行将根据试验情况而定。
表1.耐受性试验分组情况
剂量（mg）
试验药组人数
安慰剂组人数
50
6
0
100
8
0
200
8
8
300
6
6
400
8
8
500
6
0
合计
42
22
7．观察指标与观察时间
7.1观察指标
1.临床症状：
每日观察、询问有何症状出现，如实记录反应的性质、出现的时间、程度、症状持续时间、采取何种措施、预后等，判断该反应与药物的关系。
2.体格检查包括体温、脉搏、呼吸、血压等生命体征，身高、体重与全身体格检查。
于给药前、给药24、48、72、96小时及7天进行检查。
3.12导联心电图检查于筛选时、给药前、给药后24小时各一次。
4.如需作脑电图检查，筛选时、给药前、给药后24小时各一次。
5.如需作眼科检查，筛选时、给药前、给药后24小时各一次。
6.如需作神经系统检查，筛选时、给药前、给药后24小时各一次。
7.血液学检查：
红细胞计数（RBC）、血红蛋白（Hb）、红细胞比积（HCT）、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、白细胞计数（WBC）及分类、血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）。
以上项目选择根据具体试验要求进行。
8.血生化检查：
AST、ALT、总胆红素（TBIL）、乳酸脱氢酶（LDH）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）、碱性磷酸酶（ALP）、胆固醇（CHOL）、总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、甘油三酯（TRI）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）；尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）；Ca++、Na＋,CL-,K＋；血糖（Glu）；淀粉酶（S-Amy）。
以上项目选择根据具体试验要求进行。
9.尿分析：
外观、pH值、比重、尿糖（GLU）、尿蛋白（PRO）、尿胆原（UBG）、尿胆红素（BIL）、尿白细胞计数（LEU）、尿酮体（KET）、尿红细胞（ERY）。
以上7、8、9项检查给药前、给药后24、72、96小时及7天各一次。
7.2观察时间
试验前：
作上述全部指标。
给药后：
给药后12小时内每小时观察主诉症状与一般情况。
表2.试验指标观察时间表
筛选
试验
试验前
试验当天
24hr
48hr
72hr
96hr
第7天
体格检查
●
●
●
●
●
●
●
心电图
●
●
●
脑电图
●
●
●
眼科检查
●
●
●
神经系统
●
●
●
血液学
●
●
●
●
●
●
血生化
●
●
●
●
●
●
尿液检查
●
●
●
●
●
●
一般情况
●
●
●
●
●
●
不良反应
●
●
●
●
●
●
第三部分：
试验方法
1.检查药品和试剂
试验药品结构式、理化性质、剂型、给药剂量、给药途径、批号、失（有）效期。
2.检查所用仪器
3.检查实验室,检查及特殊检查的方法及方法的稳定性，检查病房抢救设施是否处于正常工作状态，药品是否在有效期内。
4.经过筛选的志愿者，按随机表进入各试验组，按剂量渐次增高进行试验。
5.给药
5.1给药前一天早8：
00受试者进行给药前24小时全面检查，检查合格后方可进入试验。
如有异常发现，应退出。
合格的志愿者晚8：
00入住I期病房，更换服装，开始禁食，可适度饮水。
5.2给药当天早晨受试者禁食，8：
00AM依次服药，服药时饮水100ml。
5.3受试者服药后1.5小时可饮水，2小时予标准早餐。
4小时给予标准午餐，12小时给予标准晚餐。
5.4试验给药后当天12小时内每小时观察一次主诉症状、体征与一般情况。
5.5受试者入病房至服药后24小时，无严重不良反应可出院。
5.6受试者出院后需按规定的观察时间入病房进行规定的各项检查。
5.7各剂量组均需按如上步骤进行。
5.8每例受试者只接受一个剂量试验，不得在同一个体中连续给药。
各剂量组顺序进行，观察到前一个剂量无任何反应，才能进行下一个剂量。
当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束，不需加大剂量到出现毒性反应。
当剂量递增到第一个不良反应时，虽未达到最大剂量，也应结束试验。
5.9若出现一般不良反应，主要研究者应作出判断，采取何种措施，是否继续进行下一个剂量。
若出现严重不良反应，应立即按相关情况处理，实施抢救，立即向主要研究者报告，并于24小时内向公司的有关项目负责人报告。
第四部分：
总结过程
1.数据处理：
每—受试者的原始试验数据应整理、保存良好。
研究者自行查对志愿者登记表的数据完毕，不得修改原始数据。
1.1研究所自行进行数据处理：
所有CRF填写完毕，与原始数据复核，本所内监视员复核后，确定准确无误，数据输入电脑进行统计处理。
1.2统计公司进行处理：
所有CRF填写完毕，与原始数据复核，本所内复核后，公司的监视员复核，确定准确无误后，公司将CRF交给统计公司进行数据统计。
计算每—剂量组检验指标的平均值及标准差，每—剂量组给药前后检验指标结果之间分别进行t检验。
应给出的材料包括：
（l）研究方法，所用软件的名称。
（2）受试者身体状况表。
（3）受试者给药前后—般情况、心率、呼吸，血压、心电图观察记录表。
（4）每—剂量组检验指标的平均值、标准差及给药前后检验指标结果之间t检验。
2.试验结果及分析
各剂量组各项观察指标结果可比性分析，受试者一般情况、体检给药前后是否有变化，给药前后各项临床检验指标及特殊指标是否存在显著性差异及毒性反应情况的原因分析。
3.结论
最大耐受剂量：
无毒性反应时最大试验剂量为最大耐受剂量。
当某一剂量组出现毒性反应时，以该剂量的次剂量为最大耐受量。
连续给药试验剂量
推荐临床应用剂量
4．完成日期：
试验何时完成，总结何时完成。
5．参考文献
6.研究者姓名
7.指导者姓名
8．总结过程中需注意的问题
（l）使用法定计量单位和书写方法。
（2）按照科研论文的格式书写正文。
（3）按照科研论文的格式制做图表
（4）按照科研论文的格式排列所引用的文献
试验后：
1.耐受性试验总结报告交申办单位由公司与研究单位各保存一份。
2.申请资料由公司整理，报送审评中心后，试验小组积极准备好审评会议报告资料（幻灯片或投影片）及准备回答审评委员的提问。
2.所有原始资料包括原始病历、各项检查报告单及原始结果整理归档，妥善保存于临床药理所的档案室，以备检查。
（侯芳）
正常人体药代动力学研究试验规程（SOP）
试验前
1.需得到卫生部药政局同意进行药代试验的批文
2.公司提供药代试验样品检验合格证书
3.在查阅文献的基础上，结合本所仪器设备条件，与公司讨论并修订药代试验方案，确定实验标本检测方法，预实验证明可行后写出书面计划
4.写出药代实验的设计和具体执行计划书
5.签订合同
6.准备知情同意书：
主要执行书面形式的知情同意书，由临床药理医生介绍有关本项试验的各项内容，征得志愿者同意，由志愿者签署书面形式的知情同意书
7.将药代试验方案、志愿者登记表、卫生部批文复印件及书面知情同意书报送北京医科大学药物药代试验伦理委员会审批
8.确定所内参加本项试验的小组成员，包括主要研究者、主要参加者和参加者，并指定该项目本所内的监视员（l—2人），其中主要负责本项研究的医师必需经过临床药理培训。
试验小组在试验前要学习GCP指导原则、本所SOP和试验方案。
9.主要研究者和各参加人员复习文献，充分了解临床前药理的各项研究材料
10.检验试验样品及安慰剂：
药名、规格、批号、合理、有效期、生产厂家等标记是否齐全，数量和质量是否符合要求
11.药代试验小组派人参加北京医科大学部属临床药理基地构审查委员会审查方案会议，接受指导及回答问题
12.编制试验计划的流程图，确定试验场所急救必备措施：
如急救车内急救药品是否齐全并在有效期内
13.药代试验样品由本所专人负责管理
14.周密安排所有试验日程和人员配备，力求整个试验在计划日期内有条不紊地按期完成所有试验原始数据，资料均应随时计算整理妥善保管。
15.所有实验室工作完成以后按药品审评认可的方式或软件进行处理，计算出所有必要的统计结果和参数。
16.正式试验必须在开题报告得到批准以后方可进行。
试验中
第一部分：
1.药代试验小组严格执行试验方案、标准操作规程及流程图（附试验中记录表，流程图）
2.试验过程中不得随意修改方案要求
3.研究人员应与药品管理专人保持密切联系，认真执行药品管理制度，负责管理好有关试验药品
4.保持原始记录的完整、正确与精确，主动支持本所监视员的工作，核对数据，保证原始资料准确无误，并妥善保管。
如记录内容必须更正时，在下方划道，须保留原来填写内容，在旁注明更正内容，并签字及注明更正日期
第二部分：
药代试验的试验设计
1．药品和试剂
药品和试剂名称、结构特征结构式、理化性质、剂型、给药剂量、给药途径、生产厂家名称、批号、失（有）效期。
2．仪器：
所有试验所用仪器设备的详细名称，型号。
3．实验室检查及特殊检查:
应由具有检验方面经验的专业单位负责
4.健康志愿者：
入选标准
1）男性健康志愿者，年龄21—40岁;
2）体重在标准体重的20％之内（标准体重公式：
（（身高cm－100）×0.9））；
3）试验前查体、肝肾功能及试验相关各项检查检测正常；
受试者对试验目的充分了解，对试验药物的主要药理特性及可能发生的反应也基本了解，志愿签署书面同意书，试验期间不得服药，忌烟酒．
排除标准：
有下列情况之一者均不选择
（l）健康检查不符合受试者标准．
（2）经常用药、嗜酒、2月内参加过其他药物试验
（3）3个月内用过已知对某脏器有损害的药物。
（4）有药物过敏史。
（5）试验前一年内患过重病．
（6）有慢性胃肠道疾病或肝、肾疾病史或现有上述疾病。
（7）有其它影响药物吸收分布、排泄等因素、
（8）正在应用其它预防或治疗药物者
5．给药方法:
5.1剂量设计：
确定原则：
参照同类药物的临床剂量,参考耐受性结果,按照等差或等比序列设计。
5.2分组
从最小剂量到最大剂量之间（含最大和最小剂量）设5-6组，试验采用随机交叉对照设计进行。
5.3血、尿、唾液标本收集：
血标本：
吸收相采集3－4点，消除相采集5－6点。
采集量：
3.5ml
尿标本：
区间法采集，记录体积，收集样本。
唾液采用咀嚼法采集
6．体检指标
6.1观察指标
1）临床症状：
身高、体重、主诉症状与客观体检所见及体温、脉搏、呼吸、血压、与全身体征体检。
2）12导联心电图检查
3）脑电图检查
4）眼科检查
5）神经系统检查
6）血液学检查：
红细胞计数（RBC）、血红蛋白（Hb）、白细胞计数（WBC）及分类、血小板计数（PLT）、
7）血生化检查：
AST、ALT、ALP、总胆红素（TBIL）、总蛋白（TP）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、Na+,,K+；
8）尿分析：
外观、pH值、比重、尿糖（GLU）、尿蛋白（PRO）、尿胆原（UBG）、尿胆红素（BIL）、尿白细胞计数（LEU）、尿酮体（KET）、尿红细胞（ERY）
6.2观察时间
试验前：
作上述全部指标．
7.方法学
7.1血尿标本的测定
测定方法要求特异、灵敏、重现性好。
（1）灵敏度：
要求能测出3—5个半衰期后的血药浓度或Cmax的1／10。
（2）特异性：
必须有充分的证据证明所测药物为原型药或其代谢物。
（3）重现性：
在实际所用的标准曲线范围内日变异系数争取达到5％以内，但不能超过10％．
（4）标准曲线及回收率
HPLC法各种组织液的标准曲线要单独建立。
每条曲线在应用浓度范围内最少包括四个药物浓度，相关系数不得低于0．9990，回收率不得低于70％。
应注明固定相（色谱柱）的型号，内径，粒度，长度，流动相的组成，pH环境，流速设定，检测器种类及波长，标本的稀释、提取等处理方法。
微生物测定法采用铺菌或混菌方法，标准检定菌名称和来源，培养基成分，若系采购产品应注明生产厂家。
第三部分：
试验方法
1．检查药品和试剂:
药品和试剂名称、结构特征结构式、理化性质、剂型、给药剂量、给药途径、生产厂家名称、批号、失（有）效期。
2．检查所用仪器:
所有试验所用仪器设备的详细名称，型号。
3．检查试验室:
检查及特殊检查的方法及方法的稳定性，检查病房抢救设施及药品准备情况。
4．招收健康志愿者、志愿者体检及志愿签署书面同意书。
5．给药:
5.1给药前一天晚20：
00受试者住人I期病房，更换服装，开始禁食，可适度饮水。
5.2给药当天早晨受试者禁食，8：
00AM开依次服药，服药时饮水100ml。
5.3受试者服药后2小时给予标准早餐，4小时给予标准午餐，12小时给予标准晚餐。
5.4试验给药后各天按时采集血、尿、唾液标本。
5.5采标本前必须准备好灭菌试管，作好标记。
准备好标本采集表。
表头编号必须与试管相符。
血样采出后放置半小时后即可离心分离出血清或血浆。
血清或血浆转移至干净无菌试管中置于-20OC冰箱中保存。
第四部分：
总结过程
1．数据处理：
每—受试者的试验数据在电脑经3P97程序处理求得药代动力学参数，然后求平均值，两种测定方法所得结果之间分别进行t检验。
必须给出的材料包括：
（1）研究方法，所用软件的名称。
（2）受试者观察记录表（3）血尿药浓度测定原始数据结果（4）药代动力学计算公式，药代动力学参数必须包括：
A、B、α、β、Ka、K12、K21、K10、Kel、Vd/F、AUC、Cmax、Tmax、T1／2β、T1/2α、CL/F
2.试验结果及分析
2.1各剂量组各项药代参数分析
2.2对II期临床给药方案的建议
3．结论
4．完成日期
5．参考文献
6．研究者姓名：
指导者姓名：
7．总结过程中需注意的问题
（l）使用法定计量单位和书写方法。
（2）按照科研论文的格式书写正文。
（3）按照科研论文的格式制做图表
（4）按照科研论文的格式排列所引用的文献
试验后：
1．药代试验总结报告交申办单位由公司与研究单位各保存一份。
2．实验报告由药厂整理，报送审评中心后，试验小组积极准备好审评会议报告资料（幻灯片或投影片）及准备回答审评委员的提问。
3.药代试验总结报告完毕后，所有的试验资料争取在两周内归档。
人体生物利用度研究试验规程（SOP）
1．按照所内的工作程序与委托方（或药厂）接触，与有关领导初步协商探讨任务接受的可能性。
2．尽快查阅有关文献，与领导一起确定任务是否可以接受。
如非本专业试验，慎重接受任务。
3．一旦确认任务可以接受，签定合同，规定试验期限及有关条款。
4．确定试验的小组成员，包括主要研究者、主要参加者和参加者，并指定该项目本所内的监视员（l—2人），其中主要负责本项研究的医师必需经过临床药理培训。
试验小组在试验前要学习GCP指导原则、本所SOP和试验方案。
5．要求委托方尽快提供如下资料：
●国家或省市药品监督管理局同意进行人体生物利用度试验的批文
●提供三倍量生物利用度试验样品，并附当地或国家药品检验所检验的合格报告单（注意核对批号、有效期）。
●提供对照药品（选择何种对照药品、剂量、规格、产地由双方协商确定）
●提供生物利用度试验所需的有关文献和临床前试验总结。
●提供生物利用度试验计划。
6．在参考有关文献和委托方提供的生物利用度试验计划后，拟定出即将进行的生物利用度试验计划，病例报告表，知情同意书等，并呈交伦理委员会批准。
7．进行预试验，待试验计划经过伦理委员会批准后即开展正式试验。
8．选择志愿受试者签署知情同意书后，进行试验前体检，符合入选标准的受试者进入试验，按试验方案的规定进行试验，试验期间密切监护受试者，记录服药后出现的不良反应和进行的相应处置，收集标本，保存待测。
如有严重不良反应事件发生，除进行紧急处置外，还应立即报告主要研究者、委托方、药政管理部门。
9．按照建立的符合要求的分析方法进行标本中药物浓度测定，测定过程中时刻注意方法的稳定性。
10．标本测定结束后，用事先规定的统计方法进行药物浓度计算，求出药代动力学参数和生物利用度值并给出结论。
11．写出总结报告，整理试验记录存档。
12．领导签发总结报告，交予委托方试验报告后，准备新药审评答辩。
13．回答审评意见，待所研究的项目通过审评后，向委托方索要新药证书复印件存档。
14．如果所完成的试验具有论文发表价值，发表论文，至此整个试验宣告结束。
分析方法标准化操作规程（SOP）
1.分析方法的建立:
查阅文献，熟悉国内外已建立的分析方法，结合我所的条件和实验对分析方法的要求而制定，分析方法包括微生物法、色谱法（HPLC）和放射免疫、酶免疫法。
分析方法建立后应对其进行评价，并符合要求。
评价指标有下列项目：
1）特异性:
要求无相关物质干扰（如代谢物，内源性物质，同时使用的药物）
2）敏感性:
分析方法的灵敏度符合测定要求
3）精确度:
（日内变异系数，要求CV%<10%）
4）重复性:
（日间变异系统，要求CV%<10%）
5）线性范围与相关系数，R>0.99
6）回收率，要求回收率>70%
7）待测样品在测定期间稳定性考察。
要求样品在整个测定期间稳定，不分解，否则应在样品明显降解前测定完样品。
2.分析过程中的质量控制
建立的分析方法即使通过了方法学的评价在实际实验中也会因一些因素
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