非酒精性脂肪性肝病分子生物学发病机制研究进展Word文档下载推荐.docx

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机体在正常生理状态下，具有完善的抗氧化机制，包括超氧化物歧化酶（SOD）等酶类和谷胱甘肽（GSH）等非酶类活性氧清除剂。

现代研究以为，活性氧增多和活性氧清除剂减少是NAFLD的重要发病机制［5］。

线粒体是脂肪酸进行β氧化和三羧酸循环、ATP合成和ROS形成的要紧场所，线粒体在氧化脂肪和其他燃料供给大多数细胞ATP时，快速形成ROS，尽管在这一进程中部份电子可与呼吸链上的半醌自由基反映形成超氧阴离子（O2）、过氧化氢（H2O2）和氢氧根离子（OH）等氧自由基，其中超氧阴离子是最重要的毒性氧类产物，但细胞内的抗氧化剂能够清除之，幸免其所致的氧化应激和脂质过氧化［7］。

线粒体是ROS形成的要紧部位，线粒体电子转运系统可消耗细胞90％的氧。

大量的ROS可直接或间接通过改变线粒体膜通透性转变孔（MPTP）的开关，致使细胞凋亡和坏死［8］。

ROS可氧化不饱和脂肪酸致使脂质过氧化，所形成的脂质过氧化物（LPO）可使部份非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者发生mtRNA缺失、复制错误、修复障碍和断裂，并造成其呼吸链复合物活性降低［4］。

DNA对氧应激很灵敏，线粒体的DNA（mtRNA）的氧化损伤灵敏性比核DNA高达10～16倍，这是由于mtRNA缺乏组蛋白爱惜、线粒体修复程序不完整和mtRNA相似呼吸链（该链是细胞内ROS的要紧来源）的缺乏［6］。

研究发觉，大部份NAFLD患者的大部份肝脏mtRNA均有缺损，造成呼吸链复合物活性降低，同时，线粒体缺乏过氧化氢酶，该酶是唯一作用于GSH过氧化氢毒性作用的酶，线粒体不仅是氧应激的源头，而且是ROS作用的靶，大量的ROS促成线粒体功能障碍［8］。

LPO还可与线粒体蛋白反映形成复合物，抑制电子沿着呼吸链的传递，使氧自由基形成显著增多，进而加重线粒体损伤［6］。

　　2.肿瘤坏死因子（TNFα）与NAFLD

　　机体的氧应激反映产生过量的TNFα能够诱导肝脏成纤维细胞、滑腻肌细胞、血管内皮细胞、粒细胞和巨噬细胞产生集落刺激因子（GMCSF），从而阻碍机体的炎症反映和脂质代谢［9］。

TNFα与初期非酒精性脂肪性肝病损伤有紧密关系。

有报导，NAFLD患者循环中TNFα水平增高，且TNFα与肝脏损伤的生化指数相关［10］。

人们应用逆转录聚合酶链反映在大鼠非酒精性肝病模型的研究中发觉，肝内TNFαmRNA增高的水平与肝脏病理损伤的程度相关，同时发觉，抗TNFα抗体能够明显减轻非酒精性脂肪性肝病大鼠的肝脏炎症和肝细胞坏死病变，但对肝脂肪变性无阻碍［11］。

对离体人肝胚细胞瘤细胞进行细胞毒性实验发觉，TNFα能够使该细胞生存力下降，这种作用与TNFα抗体引发细胞凋亡有关，抗TNFα抗体能够减轻TNFα的细胞毒性作用［12］。

以上研究说明，TNFα在NAFLD的发病中起必然作用。

　　3.白介素（Interleuldn，IL）与NAFLD

　　最近几年来有研究说明,不同的枯否氏细胞的功能状态可加重或减轻NAFLD的肝损伤,因此以为其在NAFLD的发病中起重要作用，为此,枯否氏细胞的功能状态在NASH发病机制中的作用也日趋受到关注。

人们发觉NAFLD不但循环中ILla和IL6水平显著增高，而且二者的浓度与肝脏损伤的严峻程度呈高度相关趋势［13］。

采纳逆转录聚合酶链反映研究发觉，给大鼠过量的脂肪灌胃2周或4周，其肝脏内ILlamRNA水平增高。

喂饲过量的脂肪16周的大鼠肝内枯否氏细胞产生的IL6mRNA水平较对照组增加4倍。

因此以为NAFLD中ILla和IL6的增高可能与ILla、IL6转录水平增高有关［14］。

IL6能够刺激培育的人皮肤纤维母细胞合成胶原。

有人发觉，枯否氏细胞IL6mRNA表达的增高与NAFLD纤维化形成有关，提示NAFLD中枯否氏细胞起源程序IL6可能有增进胶原形成的作用［13］。

另外，离体的ILla、IL6细胞毒性实验发觉，单独或联合将ILla或（和）IL6作用于肝炎细胞可不能引发细胞毒性反映［14］。

目前，关于ILla、IL6在NAFLD发病中的作用途径还在研究中。

　　4.转化生长因子β（TGFβ）与NAFLD

　　TGFβ普遍存在于哺育动物所有组织中，以血小板和骨组织中表达水平最高。

在人体内存在TGFβ一、二、3三种异构体。

TGFβ起着调剂细胞生长和分化的作用［15］。

NAFLD患者，肝内TGFβ要紧来源于枯否氏细胞。

目前以为，TGFβ在NAFLD的要紧作用是通过诱导细胞外基质的形成，抑制细胞外基质降解，致使肝纤维化形成［16］。

从脂肪性肝纤维化大鼠肝脏分离取得的枯否氏细胞作用于肝星状细胞，能够发觉肝星状细胞产生胶原。

为了进一步证明TGFβ的作用，将抗TGFβIgG预先与枯否氏细胞一路培育，然后去除多余的IgG，现在枯否氏细胞刺激肝星状细胞产生胶原的作用被抑制，说明脂肪性肝损伤中枯否细胞产生TGFβ是增进胶原形成的重要细胞因子［17］。

另外，离体培育的肝窦内皮细胞上的受体可与TGFβ快速结合。

肝窦内皮细胞上这种高亲和力受体的存在可能是TGFβ作用的重要途径［18］。

研究显示，增殖细胞核抗原（PCNA）单克隆抗体，停滞于G1／S期的肝窦内皮细胞数量与NAFLD的严峻程度明显相关。

TGFβ通过与肝窦内皮细胞受体结合抑制其增殖，使其分化为滑腻肌样细胞，后者在肝纤维化中起必然的作用。

肝窦内皮细胞增殖抑制还可能通过产生另一些中间介质刺激肝星状细胞分泌细胞外基质。

人体内三种形式的TGFβ在NAFLD中均增高，而且随病变严峻程度而增加，其mRNA表达水平明显增高。

肝内TGFβ二聚体具有生物活性，还原剂可使二聚体分离，活性完全丧失，酸性微环境关于激活TGFβ有着重要意义。

枯否氏细胞可能第一分泌非活性TGFβ，后者在细胞外或靶细胞表面激活，转化为活性形式的TGFβ而发挥作用［19］。

　　另外，本病还受遗传、环境、免疫和药物等因素阻碍，总之，NAFLD的发病机制具有多样性，仍有广漠的研究空间。

咱们坚信随着对本病研究的不断深切，其发病机制将会取得进一步的说明，并为其有效的防治提供方法。

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