照相系统检测无菌冻干产品扎盖前容器密封性的研究.docx
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照相系统检测无菌冻干产品扎盖前容器密封性的研究
摘要
研究背景：
中国GMP2010版于2011年1月17日发布，根据中国2010版GMP无菌附录1，第三章洁净度级别及监测，第十三条无菌药品的生产操作环境中的规定，非最终灭菌产品的扎盖需设置在B级背景下的A级，根据已压塞产品的密封性，扎盖设备的设计，铝盖的特性等因素，扎盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。
基于该条款的规定，对于扎盖操作未设置在B级背景下的A级，需证明容器密封性，并对商业产品的容器密封性进行检测。
研究目的：
本文通过分析和研究无菌产品的容器密封系统，证明通过使用照相系统检测冻干产品扎盖前，可以确保产品容器密封性，降低无菌冻干产品从全压塞到扎盖完成之间的时间段内微生物污染的风险。
研究方法：
本文通过分析影响容器密封性的关键因素，先证明符合设计要求的容器密封系统能够防止微生物污染，再分析对容器密封系统的控制和检测手段，最后通过验证的方式证明这些手段能确保容器密封性。
研究结果：
通过对容器密封系统的研究与验证，确认了胶塞与西林瓶的容器密封系统将压塞间隙控制在2.0mm以下能够符合容器密封性的要求；对照相系统及压盖工艺的研究，首先确定了基本参数对比度和像素的设定值，接着确定了为密封区域的高度可接受范围为5.2mm-7.2mm，然后确定了在商业化生产的最高压盖速度下，整个照相系统有0.2mm左右的系统误差，需要在标准中计算系统误差，因此需要将5.2mm-7.2mm的范围缩减至5.2mm-7.0mm；通过照相系统可接受范围优化研究，最终确定商业生产时的可接受范围为5.2mm-6.8mm。
研究结论：
将照相系统的可接受范围设置在5.2mm-6.8mm作为商业化生产的可接受标准，可以确保所有经过照相系统的产品瓶均有良好的密封性。
关键词：
无菌冻干产品；容器密封性；风险分析和风险管理；照相系统
Thestudyofcamerasystemtomonitorthecontainerclosuresystem
Background:
ChinaGMP（2010edition）hasbeenpublishedonJan.17th2011.AccordingtotheGMPrequirementonAnnex1,Chapter3,thecleanenvironmentandmonitoring,the13thitem,thecappingofasepticproductsneedtobesettledonClassAareawithClassBbackground.Butaccordingtotheintegrityoffullystopperedproducts,thedesignofthecappingmachineorcharacterizeoftheflip-offcapetc,thecappingcouldbesettledunderClassAairsupplywithClassCorClassDbackground.Accordingtothisrequirement,ifthecappingisnotsettledonClassAareawithClassBbackground,theintegrityofthecontainermustbevalidatedandmonitored.
Purpose:
Thearticlewillanalysisandstudythecontainerclosuresystemtoprovethatwiththemonitoringwithcamerasystem,theintegrityofthecontainerclosuresystemcouldbemaintainedforfullystoppedproductsandcouldpreventthepotentialmicrobiologicalcontaminationduringtheholdingtimebeforecapping.
Method:
Thearticlewillanalysisthekeyfactorsthatrelatedwiththeintegrityofcontainerclosuresystem.Itwillfirstanalysisthedesignofthecontainerclosuresystemandthenanalysisthecontrolandmonitoringmethods.Theresultswillbeprovedbyvalidation.
Results:
Accordingtothedesignstudyofcontainerclosuresystem,itisconfirmedthattheheightbetweenstopperandvialneckshouldbecontrolledlessthan2.0mmwithcamerasystemmonitoring;Accordingtothestudyofcamerasystemandcappingprocess,theparametersofcontrastandpixelaredetermined.Theacceptancecriteriais5.2mm-7.2mmbutwhenrunningatthehighestspeed,there’sa0.2mmsystematicerrorwhichneedtobecalculatedintheacceptancecriteriasothattherange5.2mm-7.2mmshouldbemodifiedto5.2mm-7.0mm.Then,theacceptancecriteriaoptimizingstudydeterminesthattheacceptancecriteriaforcommercialproductionwillbe5.2mm-6.8mm.
Conclusion:
Theacceptancecriteriaofcamerasystemwillbe5.2mm-6.8mmwhichcouldensurethateveryvialthatpassthecamerasystemcouldhavereliableintegrity.
Keywords:
FreezeDriedProduct;ContainerIntergity；RiskanalysisandRiskManagement；CameraSystem
目 录
1.1研究背景：
1
1.1.1新版GMP的实施与条款解读：
1
1.1.2无菌冻干产品目标质量概况及工艺：
2
1.2容器密封系统与产品无菌性4
1.2.1容器密封系统定义4
1.2.2产品扎盖前的容器密封性与产品无菌性的关系：
4
1.2.3使用照相系统的目的和意义：
5
2.1研究概述：
6
2.1.1研究方法概述：
6
2.1.2研究方法：
6
2.2容器密封系统的质量属性和理论设计标准：
7
2.2.1容器密封系统的选择：
7
2.2.2容器密封系统的设计：
7
2.3容器密封系统风险分析：
11
2.4系统及工艺设计优化及确认：
14
2.4.1：
容器密封系统设计确认：
14
2.4.2：
研究方法：
14
2.4.3：
容器密封系统研究结果：
15
2.4.4：
泄漏率的计算：
19
2.4.5：
容器密封系统研究结果：
20
2.5照相系统工艺研究：
20
2.5.1照相系统介绍：
20
2.5.2照相系统中容器密封区域的高度计算和判别：
25
2.5.3照相系统基本工艺研究：
27
2.5.4照相系统及压盖工艺适应性的研究29
2.5.5照相系统研究参数和可接受范围总结：
32
2.6照相系统可接受范围的优化：
32
2.6.1研究方法：
33
2.6.2研究结果：
33
2.6.3照相系统可接受范围优化研究结论：
34
3.1控制策略总结：
34
3.2工艺验证：
35
3.2.1工艺验证：
35
3.2.2无菌工艺验证：
36
3.3研究结论：
37
4.1照相系统对于不同容器密封系统的适应性分析38
4.2照相系统缺陷分析和改进方法：
39
4.3其他检测手段：
40
第1章引言
1.1研究背景：
1.1.1新版GMP的实施与条款解读：
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已于2010年10月19日经卫生部审核通过，于2011年1月17日发布，自2011年3月1日起实施。
根据中国2010版GMP无菌附录1，第三章洁净度级别及监测，第十三条无菌药品的生产操作环境中的规定，非最终灭菌产品的扎盖需设置在B级背景下的A级，根据已压塞产品的密封性，扎盖设备的设计，铝盖的特性等因素，扎盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行[3]。
在2011年北京大学药物信息与工程研究中心举办的无菌GMP风险分析研讨会上，众多无菌工艺方面的专家对该条款进行了解读，对该条款的理解是，如在生产中，将扎盖建立在C或者D级背景下的A级送风*，且未采用特殊的扎盖设备或铝盖，则需证明全压塞产品的密封性，即胶塞和西林瓶组成的初始容器密封系统的密封性。
与会专家们以及企业代表分别介绍了一些常见的用于检测全压塞产品密封性的工艺实践，并对各个工艺实践的优势和劣势进行了简单的分析，其中包括使用照相系统检测产品扎盖前密封性的方式，但最终未对如何监控容器密封性的问题达成一致。
*注：
A级送风（ClassAareasupply）:
A级送风特指一种通过高效过滤器过滤的空气供应，在送风面测试非活性微粒的指标符合A级要求；A级送风与A级区域不同。
A级送风的确认要求为：
1．确认仅在静态条件下进行：
对于压盖机，静态条件是指送风设备出于开启状态，压盖机出于运行状态（但无须放入西林瓶和铝盖），同时无操作人员的干扰。
对于传送带，静态条件是指送风设备出于开启状态，传送带出于运行状态，同时无操作人员的干扰。
2．非活性微粒必须进行监测，标准需符合A级标准，测试设备需放置在经高效过滤器过滤后的空气的送风面
3．需进行烟雾试验。
要求气流组织形式为单向流，能够有效保护产品瓶且不会与周围环境空气产生混合
4．需测试气流速度。
监控要求：
对A级送风区域的非活性微粒和微生物的监控，企业需通过风险分析确定[4]。
1.1.2无菌冻干产品目标质量概况及工艺：
对于无菌冻干产品，其主要目标质量属性包括：
性状，鉴别，溶液澄清度，不溶性微粒，溶液颜色吸收度，pH值，水分，含量，有关物质，可见异物，无菌及稳定性。
其中无菌性是产品质量至关重要的属性，对于用于静脉注射或者静脉滴注的冻干产品，无菌性能否得到保障，直接关系到患者的生命安全。
对于冻干产品，其主要工艺流程如图1所示：
图1：
冻干工艺流程图
冻干产品的无菌性通常由以下几个方面得到保证的：
1.无菌的容器：
胶塞经过灭菌釜灭菌；西林瓶经过灭菌隧道的灭菌和除热源；
2.无菌的药液：
药液通过0.22微米除菌级过滤器进行除菌过滤；
3.无菌的设备：
与药液直接接触或者可能对药液带来微生物污染风险的部件或设备需经过灭菌处理；
4.无菌的工艺：
药液从配制到灌装到装载冻干和卸载需要在特定的洁区环境中进行；并且工艺操作需要在验证过的时间范围内完成。
5.良好的人员操作：
人员是最大的污染源，需要有良好的人员操作规范以防止人员对产品无菌性的影响。
纵观整个冻干产品的无菌工艺流程通常需要考虑到以下方面：
图2：
无菌工艺流程图
无菌冻干产品的无菌性是由整个无菌工艺体系来保障的，而检测无菌冻干产品扎盖前的容器密封性，是其中至关重要的因素之一。
1.2容器密封系统与产品无菌性
1.2.1容器密封系统定义
无菌冻干产品的容器密封系统，一般包括三个部分，胶塞，西林瓶和铝盖，胶塞和西林瓶组成初始的容器密封系统，起到密封的作用，铝盖起到固定胶塞和西林瓶初始密封系统的作用。
整个容器密封系统需能够防止因容器密封性较差泄漏对产品造成的影响，如微生物的侵入导致的微生物污染。
基于1.1部分的解释，本文的目的在于监控压盖前的容器密封性，因此本文研究的对象为西林瓶和胶塞组成的初始容器密封系统，不包括铝盖。
1.2.2产品扎盖前的容器密封性与产品无菌性的关系：
基于对无菌工艺的理解，一般认为，在产品处于暴露于环境的情况下（无菌灌装过程中），以及半压塞状态下（冻干装载，冻干过程），产品受到微生物污染的风险较大，因为环境中的微生物很容易侵入到容器中去，而冻干完成后，进行全压塞以后，微生物污染的风险相对较小，这是由于考虑到胶塞以及西林瓶形成的初始容器密封系统能够起到密封容器，阻隔微生物侵入的作用，然而如果无法确保该初始容器密封系统的密封性，则微生物污染的风险将会等同于产品暴露或者半压塞的状态。
产品扎盖前的容器密封性主要用于确保压塞等待阶段，产品的无菌性不受到破坏。
基于不同的工艺，设备能力及产品属性，压盖等待时间可能有所不同，从几小时至几十小时不等，在这段时间内，半成品处于全压塞状态，处于A级区域/送风保护下，一般认为无菌风险较小。
但是可能存在几种情况影响到产品的无菌性，比如：
由于各种原因造成全压塞效果不符合预期的要求；在等待过程中的跳塞现象（已压好的胶塞由于弹性形变的作用，跳出西林瓶颈）；等各种因素导致容器的密封性产生问题，使产品扎盖前在压盖等待时间内可能存在受到微生物污染的风险。
一般常见的工艺设计为将压盖工序的环境设置成B级背景下的A级区域/送风，同时铝盖进行灭菌，采用提高环境标准以及降低物料中的微生物负荷的方式降低压盖等待及压盖阶段的微生物污染风险，但无法回避的问题是压盖等待时间内以及压盖时人员干扰带来的潜在微生物污染风险，如果能确保容器密封性，能够进一步提高工艺的无菌保障能力。
而且如果采用C级/D级背景下的A级区域/送风，且不进行铝盖灭菌，则必须在压盖前设计控制方式检测容器的密封性，确保每一瓶产品在压盖前的容器密封性，从而降低在压盖等待时间内，产品受到微生物污染的风险。
1.2.3使用照相系统的目的和意义：
照相系统定义：
照相系统，主要应用于图像自动识别领域，也被称作照相检测系统，机器视觉系统，计算机视觉系统，照相系统的主要功能是给出基于图像内容的智能反应。
一般情况下包括由一个摄像头和一个计算机控制系统：
图像由视频摄像头生成，计算机控制系统执行图像分析及图像内容评估。
该系统广泛用于包装线，用于检测标签，生产有效期等；在无菌产品生产线使用，一般设置于压盖机前，用于检测全压塞后的产品是否出现胶塞缺失的情况，以及压塞情况等。
本文中提及的照相系统将以丹麦VisionAutomation公司的VisionRead系统为例。
容器密封性检测方式：
对于检测容器密封性的方式，常见的方式包括：
微生物侵入法，蓝水侵入法等。
这些方法能够比较直接的显示容器的密封性，但这些方式的极其显著的缺点是，这些方法都是破坏性，只能通过抽样检测的方式，从一部分样品的表现推断整个批次的表现，不但浪费产品，且取样数量也未必具有代表性。
而采用照相系统的方法监控容器密封性，为非破坏方法，仅会对经过照相系统的产品进行拍摄比对，不会对产品本身产生影响，并且能够对每一瓶经过照相系统的产品进行拍摄，并通过与标准比对剔除不合格产品，因此采用照相系统的方式更为全面和有效
本文研究的目的和意义就在于解释如何系统性的利用照相系统检测产品扎盖前的密封性，达到在压盖等待及压盖时间内降低微生物污染风险的目的，起到提高工艺无菌保障能力的作用。
第2章系统及工艺研究
2.1研究概述：
2.1.1研究方法概述：
本文的目的是研究如何系统性的使用照相系统检测产品扎盖前的密封性。
本文将通过以下方式进行研究和论述：
1．对于容器密封系统的设计和如何达到容器的密封性进行分析
2．进行一个系统性的风险分析和风险评估确定所有可能影响容器密封性的因素
3．通过对工艺的理解和研究结果确定关键工艺参数的可接受范围。
4．通过验证活动确认研究结果。
2.1.2研究方法：
本文的研究方法主要包括但不限于：
1．风险评估
ICHQ9的目的是提供一个质量管理风险的系统化方法，而非专门针对产品开发强调风险评估，然而ICHQ9中确认的风险评估工具亦适用于产品开发的风险评估，目的是找出潜在的高风险和工艺变量，并进行适当的理解和控制[2]
本文将系统的分析影响因素的风险水平，确定这些因素的风险水平是否可接受；然后设计实验研究风险较高的因素并制定措施降低风险；最后确认所有因素的风险水平处于可接受水平。
2．实验设计和数据分析
实验设计是一个非常有效的工具，使研究人员能够根据预定的设计来系统性的研究和评估输入变量和输出响应之间的关系[2]。
本文将通过实验设计研究影响产品质量的因素，并进行相应的数据分析
3．验证：
验证，是指证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
（中国GMP2010版，第十四章，第三百一十二条，第三十八项）
验证是制药企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。
验证及确认的结果会证实设计是否有误。
验证管理中要求对出现的偏差进行调查及评估则是纠正设计差错的重要手段。
好的设计可以用验证来证实，验证活动中又通过验证获得的数据发现工程或设备设计中的失误，开及时采取纠正措施，二者相辅相成。
[6]
本文将在研究实验完成后，采用验证的方法，提供数据支持，确定最终的设计及工艺的合理性，有效性和可重复性。
2.2容器密封系统的质量属性和理论设计标准：
2.2.1容器密封系统的选择：
目前本公司生产的无菌冻干产品使用了两种不同的容器密封系统，一种是5R的容器密封系统，另一种是10R的容器密封系统，均为ISO标准容器密封系统。
通过对两套容器密封系统进行对比，见表1：
表1:
5R，10R容器密封系统尺寸表
项目
5R
10R
西林瓶高度（mm）
50
45
瓶口直径（mm）
7
12
管底直径（mm）
16
24
基于在生产试机过程中的经验，5R容器密封系统与10R容器密封系统在运行时的表现有较大差别：
1．由于10R容器密封区域的管口直径宽于5R，易于压塞，因此10R容器的实际压塞表现好于5R容器，即10R容器的压塞间隙均处于较低的水平；
2．由于10R容器的高度高于5R容器相同，瓶底面积大于5R容器，因此10R容器在生产运行时的稳定性高于5R容器，而5R容器在运行过程中更易晃动从而产生系统运行误差；
在这两种容器密封系统中，5R容器是最差条件，使用照相系统检测5R容器时对照相系统参数设置和可接受范围的制定更具挑战，因此本文将以5R容器作为研究对象。
2.2.2容器密封系统的设计：
根据2.2.1部分的论述，本文以某个5R容器作为研究对象。
该容器密封系统的关键组件包括胶塞和西林瓶。
胶塞与西林瓶的关键质量属性中，与容器密封性有关的关键属性及合格范围包括：
表2:
5R容器密封系统尺寸表
关键组件
关键属性
合格范围
胶塞
胶塞冠部厚度
2.0±0.2mm
胶塞密封段高度
3.65±0.5mm
胶塞密封段宽度
7.5±0.1mm
西林瓶
西林瓶头部高度
3.6±0.2mm
西林瓶颈直径
7.0±0.2mm
西林瓶密封段高度
1.7±0.2mm
这些关键参数均会在物料进厂时进行抽样检测以确保工艺中使用合格的物料。
胶塞的关键属性及合格范围如下图所示：
图3：
胶塞设计图
该胶塞为冻干产品专用胶塞，胶塞部分主要有胶塞冠和胶塞段两个部分组成，胶塞冠的厚度为2.0±0.2mm，胶塞段直径7.5±0.1mm，起到密封作用的胶塞密封段为胶塞冠以下3.65±0.5mm的部分，密封段以下为漏空设计，是冻干时水蒸气的通道。
在灌装时，胶塞处于半压塞状态，露出通气孔以供冻干时产品水蒸气的逃逸，在冻干完成后，冻干机的压塞设备会将胶塞压下，使胶塞密封段进入到西林瓶密封区域，以达到容器密封的效果。
西林瓶的关键属性及合格范围如下图所示：
图4：
西林瓶设计图
西林瓶头部的高度为3.6±0.2mm，密封区域的直径为7.0±0.2mm，有效密封区域为瓶颈口以下1.7±0.2mm的部分。
胶塞与西林瓶的组合如下：
图5：
容器密封设计图
根据该容器密封系统的设计，西林瓶瓶径处1.7±0.2mm的区域为西林瓶密封区域，只需胶塞密封段3.65±0.5mm的部分的任意区域处于西林瓶密封区域，则可达到容器密封的效果。
因此决定容器密封性的条件即为胶塞密封段是否处于西林瓶密封区域。
而判断胶塞密封段是否处于西林瓶密封区域的方式是通过监控“压塞间隙”的大小来判断：
根据设计，可知，该容器密封系统理论密封最差条件的状态为胶塞密封段最下沿处于西林瓶密封区域最上沿，而胶塞密封段的长度下限值为3.15mm，因此压塞间隙理论上允许的最高值为小于3.15mm，所以将压塞间隙的研究范围确定为0-3.00mm。
将在下面的章节中深入研究0-3.00mm的压塞间隙能否实际确保容器密封性。
注：
压塞间隙是指胶塞冠下沿至西林瓶颈口的距离，商业生产时，由于胶塞，压塞设备，压塞工艺，跳塞现象等的影响，会产生不同的压塞间隙。
密封系统的高度范围计算：
基于以上部分对容器密封系统密封原理的分析，密封区域的高度是由以下几项组成的：
1．胶塞冠高度
2．西林瓶瓶颈高度
3．压塞间隙高度
而目前胶塞冠高度+西林瓶头部高度的总和：
下限为1.8mm+3.4mm=5.2mm；
上限为2.2mm+3.8mm=6.0mm；
如采用6.0mm用于计算密封区域高度的可接受范围上限，密封区域的高度范围为5.2mm-9.0mm，但该高度范围存在假阴性的可能性，即胶塞冠高度+西林瓶头部高度的总和实际为5.2mm的情况下，密封区域高度为9.0mm的西林瓶，压塞间隙为3.8mm超过了3.0mm的上限，存在无菌性的风险，风险不可接受；
而采用5.2mm计算密封区域高度的可接受范围上限，密封区域的高度范围为5.2mm-8.2mm，会存在剔除某些合格产品的情况，影响收率但产品的无菌性能够更好的得到保证，风险可以被接受；
因此，在计算密封区域高度的可接受范围时，胶塞冠高度+西林瓶头部高度的总和统一采用5.2mm的数值以避免假阴性带来的风险。
因此，容器密封系统的高度范围为：
密封系统的高度范围下限=胶塞冠高度+西林瓶瓶颈高度=1.8mm+3.4mm=5.2mm
密封系统的高度范围上限=胶塞冠高度+西林瓶瓶颈高度+允许的最大压塞间隙=1.8mm+3.4mm+3.0mm=8.2mm
该5R容器密封系统，密封区域高度的理论可接受范围为5.2mm-8.2mm。
结论：
根据本章节的分析，首先确定了目前生产线使用的2种容器中，5R容器为最差条件
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