中药药剂学第二章 药剂卫生课件.docx

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中药药剂学第二章药剂卫生课件

第二章　药剂卫生

　　分值：

1.5～3分

　　大纲要求——14大考点

大单元

小单元

细目

要点

药剂卫生

（一）基本要求

1.药品卫生标准及其可能被微生物污染的途径

（1）药品卫生标准

（2）药品可能被微生物污染的途径

2.制药环境的空气净化

（1）空气净化技术

（2）净化级别及其适用范围

（二）灭菌方法与无菌操作

1.灭菌参数在灭菌中的意义与应用

D值、Z值、F值及F0值在灭菌中的意义与应用☆

2.常用灭菌方法

（1）灭菌方法的分类与灭菌机理☆

（2）干热灭菌法的特点与应用

（3）热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法和煮沸灭菌法的特点与应用

（4）过滤除菌法的特点与应用

（5）60Co-γ射线辐射灭菌、紫外线灭菌、微波灭菌的特点与应用

（6）气体灭菌法的特点与应用

3.无菌操作法

无菌操作法的要点与注意事项

（三）消毒与防腐

常用消毒剂与防腐剂

（1）常用消毒剂☆

（2）常用防腐剂的性质、特点与应用

第一节　概述

　　学习要点：

　　1.药品卫生标准

　　致病菌、细菌、霉菌、酵母菌；

　　2.药剂可能被微生物污染的途径

　　六大主要途径：

原料、辅料、设备、环境、人员、包材

　　3.空气净化技术

　　层流（能得到100级）、非层流

　　4.净化级别的划分及适用范围

　　100级、1万级、10万级、30万级

　　一、药品卫生标准

　　1.致病菌（不得检出）

（1）口服：

大肠埃希菌；

　　动物类原药材粉

（2）局部：

金黄色葡萄球菌+铜绿假单胞菌

　　鼻、呼吸道：

金黄色葡萄球菌+铜绿假单胞菌+大肠埃希菌

　　阴道、尿道：

金黄色葡萄球菌+铜绿假单胞菌+梭菌+白色念珠菌。

　　★背记技巧★：

　　口服大肠埃希无

　　动物还去沙门菌

　　局部葡萄铜绿假

　　鼻呼也无大肠菌

　　阴道尿道梭念珠

　　以上致病菌都无

　　2.细菌、霉菌、酵母菌

给药

途径

制剂

细菌

（不得过）

霉菌和酵母菌

（不得过）

口服

不含药材原粉

1000cfu/g

100cfu/ml

100cfu/g（ml）

含药材原粉

10000/g（丸剂30000）

500/ml

100

含淡豆豉、六神曲等发酵原粉

100000/g

1000/1ml

500/g（大肠菌群100）

100/ml（大肠菌群10）

局部

表皮或黏膜不完整（含药材原粉）

1000/g（10cm2）

100/1ml

100

表皮或黏膜完整（含药材原粉）

10000/g（10cm2）

100/ml

耳、鼻、呼吸道

100

10

阴道、尿道

100

10

直肠

1000/g

100/ml

100☆

其他

100

　　★背记技巧★

　　两不一直细菌少，质量体积千和百；

　　原粉完整是一万，丸剂含粉是三万；

　　豆豉神曲菌最多，十万一千不得过；

　　直肠原粉霉酵百；局部其他腔道十；

　　豆豉神曲又特殊，质量体积五百一；

　　大肠菌群若检出，一百和十要牢记。

　　3.无菌制剂

　　4.有兼用途径的制剂：

应符合各给药途径的标准

　　5.霉变、长螨：

以不合格论

　　6.中药提取物及辅料：

参照相应制剂的微生物限度标准执行　　二、药剂可能被微生物污染的途径——药剂生产的各个环节（多项选择题）

　　主要途径：

　　①原药材

　　②药用辅料

　　③制药设备、器械等

　　④制药环境空气

　　⑤操作人员

　　⑥包装材料

　　★背记技巧★

　　6个词：

　　原料、辅料、设备、环境、人员、包材

　　三、制药环境的空气净化

　　1.空气净化技术与应用

（1）层流型净化技术:

水平层流和垂直层流

　　空气流向：

同向平流—→100级

（2）非层流型净化技术

　　空气流向：

乱流、紊流—→10000～100000级

　　2.净化级别划分及适用范围

（1）洁净室（区）的空气洁净度的划分（尘粒、微生物）

　　100级

　　10000级

　　100000级

　　300000级

（2）不同洁净度洁净室（区）适用范围

药品

适用范围

洁净级别

无菌药品

最

终

灭

菌

大容量注射液的灌封（≥50ml）

100级

小容量注射剂的灌封

1万级

注射液的稀配、滤过

内包材最终处理

注射剂浓配、采用密闭系统的稀配

10万级

非

最

终

灭

菌

药液的配制（灌装前不需除菌滤过）

100级

注射剂的灌封、分装和压塞

内包材最终处理后的暴露环境

药液的配制（灌装前需除菌滤过）

1万级

轧盖

10万级

内包材最后一次精洗的最低要求

其他

供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制、灌装

1万级

暴露工序

深部组织创伤外用药品、眼用药品

10万级

腔道用药（除直肠）

口服液体药品（非最终灭菌）

口服液体药品（最终灭菌）

30万级

口服固体药品

表皮外用药品

直肠用药

　　注：

直接接触药品的包装材料——简称内包材

　　课下总结：

适用

级别

内包材

非最终灭菌的无菌药品：

内包材最终处理后的暴露环境

100级

最终灭菌的无菌药品：

内包材最终处理

1万级

最终灭菌的无菌药品：

内包材最后一次精洗的最低要求

10万级

药液的配制

药液的配制（灌装前不需除菌滤过

100级

药液的配制（灌装前需除菌滤过）

1万级

注射剂

……

口服液体药品

……

……

……

第二节　灭菌方法与无菌操作

　　学习要点：

　　1.灭菌参数在灭菌中的意义与应用

　　D值、Z值、F值及F0值在灭菌中的意义与应用☆

　　2.常用灭菌方法（9类）

（1）灭菌方法的分类与灭菌机理☆

（2）干热灭菌法的特点与应用

　　（3）热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法和煮沸灭菌法的特点与应用

　　（4）过滤除菌法的特点与应用

　　（5）60Co-γ射线辐射灭菌、紫外线灭菌、微波灭菌的特点与应用

　　（6）气体灭菌法的特点与应用

　　3.无菌操作法

　　无菌操作法的要点与注意事项

　　一、F与F0值在灭菌中的意义与应用

　　1.D值（时间单位）

　　在一定灭菌温度下被灭菌物品中微生物降低90%（降低一个数量级）所需的时间。

　　2.Z值（温度单位）

　　降低一个lgD值所需升高的温度（℃）。

　　灭菌时间减少到原来的1／10所需升高的温度值。

　　3.F值（时间单位，用于干热灭菌，min）☆

　　在一定灭菌温度（T）下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）给定Z值所产生灭菌效果相同时所相当的灭菌时间。

　　4.F0（时间单位，用于热压灭菌，min）☆

　　在一定的灭菌温度（T）下，Z值为10℃时所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（分钟）。

　　生物F0值可看作相当于121℃热压灭菌时，杀灭物品中全部微生物所需时间。

　　设置F0值时，应适当增加安全系数，一般增加理论值的50%，如规定F0值为8分钟，实际操作应控制为12分钟。

　　二、常用的灭菌方法

　　灭菌法：

用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去的方法。

　　灭菌法的分类（重点掌握9类）：

（一）物理灭菌法

　　灭菌机理：

利用蛋白质与核酸具有遇热和对射线不稳定的特性，采用加热、辐射或过滤的方法，杀灭或除去微生物。

　　1.干热灭菌法

　　特点：

　　①火焰、干热空气

　　③250℃×45min——除去无菌产品包装容器及有关生产灌装用具中的热原物质。

　　应用：

耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品灭菌——玻璃器皿、纤维制品、金属材质容器、固体药品、液状石蜡

　　2.湿热灭菌法（饱和水蒸气、沸水或流通蒸汽）

（1）热压灭菌法

　　特点：

　　①热压灭菌柜、高压饱和水蒸气、过热水喷淋

　　②灭菌能力强，为热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法。

　　④F0≥8min

　　应用：

药品、容器、培养基、无菌衣、胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变化和损坏的物品

　　使用热压灭菌柜应注意的问题（了解）：

　　使用前检查压力表、温度表、安全阀等仪表—→开启放气活门将柜内空气排尽—→先预热，再升压、升温，达到预定压力和温度后开始计时—→灭菌完毕，压力表指针降至0后，打开放气阀，排尽柜内蒸汽—→温度降至40℃以下，缓缓开启门盖（骤然减压会导致容器爆裂和药液外溢。

）

（2）流通蒸汽灭菌法和煮沸灭菌法

　　特点：

　　①水蒸气或沸水灭菌

　　②100℃，30～60分钟

　　③可杀灭繁殖型细菌，不能完全杀灭细菌孢子

　　应用：

不耐热无菌产品的辅助灭菌手段

　　（3）低温间歇灭菌法

　　特点：

　　在60℃～80℃加热60min（杀死繁殖体）—→室温保温24小时（细菌孢子发育成繁殖体）—→同法操作2～3次—→直至完全杀灭细菌孢子。

　　应用：

必须采用加热灭菌但又不耐较高温度的产品

　　3.过滤除菌法

　　特点：

　　①细菌不能通过致密具孔滤材

　　②气体、液体除菌

　　③微孔滤膜孔径≤0.22μm

　　④无菌产品：

过滤操作应在无菌环境下进行

　　应用：

热不稳定的药品溶液或原料的除菌

　　4.紫外线灭菌法

　　特点：

　　紫外线照射灭菌

　　应用：

表面和空气的灭菌

　　5.60Co-辐射灭菌法

　　特点：

　　①60Co-γ射线灭菌

　　②穿透力强，温度变化小

　　③常用辐射吸收剂量：

25kGy

　　应用：

医疗器械、容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及成品；已包装药品

　　6.微波灭菌法

　　特点：

　　①微波产热灭菌

　　②加热表里一致

　　应用：

水性药液、含少量水分的药材饮片及固体制剂

（二）化学灭菌法

　　灭菌机理：

作用于微生物核酸蛋白，使其变性、与微生物酶系统结合影响代谢或改变膜壁通透性使微生物死亡。

　　气体灭菌法：

　　特点：

　　①利用化学消毒剂形成的气体灭菌

　　②常用化学药品：

环氧乙烷（常用）、气态过氧化氢、甲醛、臭氧

　　③注意灭菌气体的可燃可爆性、致畸和残留毒性

　　应用：

　　①塑料包装的固体药料（原料粉末、散剂、颗粒等）

　　②其他不能采用高温灭菌的物品

　　③不适于：

含氯物品及能吸附环氧乙烷的物品

　　三、无菌操作法

　　特点：

　　无菌条件（无菌操作室或无菌操作柜）

　　应用：

不能用其他方法灭菌的无菌制剂，多用于注射剂、滴眼剂

　　操作要点与注意事项：

　　①严密控制操作环境的洁净度

　　②相关设备、包装容器、塞子等应采用适当的方法灭菌，并防止再次污染

　　③操作过程的无菌保证应通过培养基无菌灌装模拟试验验证

　　④严密监控操作环境的无菌空气质量、操作人员素质、各物品的无菌性

　　⑤无菌操作工艺应定期进行验证

　　★背记技巧★

　　严密控制、灭菌、无菌

　配伍选择题：

　　A.紫外线灭菌法

　　B.滤过除菌法

　　C.热压灭菌法

　　D.辐射灭菌法

　　E.干热空气灭菌法

　　1.表面和空气的灭菌宜选用

　　『正确答案』A

　　『答案解析』由于紫外线穿透能力很差，所以紫外线灭菌法仅适于表面和空气的灭菌。

　　2.铝箔包装内止咳颗粒的灭菌宜用

　　『正确答案』D

　　『答案解析』辐射灭菌发尤其适用于已包装药品的灭菌。

　　3.液体石蜡、滑石粉等物料的灭菌宜选有用

　　　　『正确答案』E

　　『答案解析』干热空气灭菌法应用：

耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品灭菌，如玻璃器皿、纤维制品、金属材质容器、固体药品、液状石蜡等。

第三节　消毒与防腐

　　学习要点：

　　1.常用消毒剂☆

　　2.常用防腐剂的性质、特点与应用

　　一、消毒与消毒剂

　　1.消毒：

杀灭病原微生物

　　2.消毒剂：

新洁尔灭、煤酚皂、75%的乙醇☆

　　二、防腐与防腐剂

　　1.防腐：

低温、化学药品—→防止和抑制微生物生长繁殖

　　2.防腐剂

（1）苯甲酸与苯甲酸钠

　　①苯甲酸水溶性较差；苯甲酸钠易溶于水

　　②防腐作用依靠其未解离分子，pH4以下防腐好

（2）对羟基苯甲酸酯（尼泊金类）

　　①甲、乙、丙、丁四种酯可单用，合用效果更佳

　　②抑霉菌作用强

　　③作用于酸性、中性及弱碱性药液，酸性溶液中作用最强

　　（3）山梨酸与山梨酸钾

　　①对细菌和霉菌均有较强抑菌效力

　　②在含有聚山梨酯的液体药剂中仍有较好的防腐效力

　　（4）其他

　　20%以上乙醇、30%以上的甘油、中药挥发油

　　配伍选择题：

　　A.苯甲酸钠

　　B.尼泊金类

　　C.山梨酸钾

　　D.甘油

　　E.乙醇

　　1.在pH4以下使用，防腐效果好的是

　　『正确答案』A

　　『答案解析』苯甲酸钠易溶于水，防腐作用依靠其未解离分子，在pH4以下的药液中，绝大部分为游离分子，故防腐效力较强。

　　2.在酸、碱和中性溶液中均有效，但在酸性溶液中最有效的是

　　『正确答案』B

　　『答案解析』对羟基苯甲酸酯又称为尼泊金类，可在酸性、中性及弱碱性药液中发挥防腐作用。

酸性溶液中作用最强，碱性溶液中，可因酚羟基的解离、酯的水解，防腐力降低。

　　3.常用浓度为0.15%～0.25%，特别适合含吐温的制剂的是

　　　　『正确答案』C

　　『答案解析』山梨酸与山梨酸钾：

常用浓度为0.15%～0.25%，对细菌和霉菌均有较强抑菌效力，在含有聚山梨酯（商品名吐温）的液体药剂中仍有较好的防腐效力。

　　4.含量在20%以上才具有防腐能力的是

　　『正确答案』E

　　『答案解析』20%以上乙醇、30%以上的甘油、中药挥发油等也有防腐作用。

　　☆14大考点☆

　　▲药品卫生标准

　　▲药品可能被微生物污染的途径

　　▲空气净化技术

　　▲净化级别及其适用范围

　　▲D值、Z值、F值及F0值在灭菌中的意义与应用☆

　　▲灭菌方法的分类与灭菌机理☆

　　▲干热灭菌法的特点与应用

　　▲热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法和煮沸灭菌法的特点与应用

　　▲过滤除菌法的特点与应用

　　▲60Co-γ射线辐射灭菌、紫外线灭菌、微波灭菌的特点与应用

　　▲气体灭菌法的特点与应用

　　▲无菌操作法的要点与注意事项

　　▲常用消毒剂☆

　　▲常用防腐剂的性质、特点与应用