三黄片增加薄膜衣规格药学研究资料综述Word文件下载.docx
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1.2、生产工艺
1.2.1、药材的分拣去杂质
处方各药味,经分拣去杂质。
1.2.2、药材的提取
1.2.2.1、黄芩浸膏的制备
严格按《中国药典》20xx年版一部中三黄片制法项下规定,黄芩采用加水煎煮三次,第一次1.5小时,第二次1小时,第三次40分钟,合并煎液,滤过,滤液加盐酸调节PH值至1~2,静置1小时,取沉淀,用水洗涤使PH值至5~7,烘干,粉碎成细粉,测定含量。
1.2.2.2、大黄的提取
取大黄(处方量的一半)粉碎成粗粉,加30%乙醇回流提取3次,滤过,合并滤液,回收乙醇并减压浓缩成稠膏。
1.2.3、物料的粉碎
取剩余量的大黄,粉碎成细粉,过筛;
称取处方量的盐酸小檗碱,粉碎成细粉。
1.2.4、制粒
取大黄细粉、盐酸小檗碱细粉、黄芩浸膏细粉及预胶化淀粉适量加入大黄提取的稠膏中,混匀,制成颗粒。
1.2.5、干燥与整粒
将制好的颗粒于100℃干燥,用14目尼龙网整粒。
1.2.6、总混取整后的颗粒与适量硬脂酸镁混合均匀。
1.2.7、压片选用直径为9mm的浅凹冲头,理论片重定为0.25g,压片。
1.2.8、包薄膜衣
与糖衣片相比,薄膜衣片有明显的优势:
成膜性好、衣层坚硬稳定、色泽亮丽、光洁细腻、防潮防湿,增重少、操作时间短、劳动效率高、综合生产成本低,无粉尘飞扬,有利于劳动保护等优点,特别是薄膜衣片不含糖,糖尿病患者也可使用,故申请增加薄膜衣片。
包衣材料采用xxxxxx有限公司生产的胃溶型薄膜包衣粉(批准文号为x药准字F20xxxxxx),按常规高效包衣工艺操作。
1.2.8.1、包衣材料溶液的配制:
(10000片,素片平均片重0.2428g)
包衣粉用量=片芯重量×
4%(实际增重2.5-3.5%)
=2428g×
4%=97.12g
溶剂为纯化水,包衣液浓度为10%
溶剂用量=97.12g÷
10%-97.12g=874.08g
1.2.8.2将纯化水874.08g至配液罐内,开启搅拌,称取97.12g包衣粉缓慢加入(5分钟内加完),搅拌30分钟,放置2个小时,称重972g
1.2.8.3将称量好的片芯过筛,筛去细粉,称重:
约2428g。
倒入高效包衣机内,开启主电机,转速控制在1-3转/分,开启热风,片芯预热至40-45摄氏度即可进行包衣,预热过程视粉尘情况间歇开启排风机。
1.2.8.4打开压缩空气阀,压力控制在0.3-0.4mpa,同时将锅速调至5~8转/分,开启蠕动泵,进行喷雾,蠕动量根据片芯温度的高低随时调节,初时喷量大,以后逐减小,转速根据片芯情况逐步加快.温度降至37摄氏度时暂停喷雾,待温度升高后,再行喷雾(这样可防止片子粘贴,保证包衣质量)。
雾的方向为片床的上1/3处,热风为片床的下1/3处;
包衣过程密切注意片芯温度变化,维持在37℃以上,45℃以下,操作人员要随时观察片芯,掌握潮湿温度,以防异常现象的发生。
(经考察,喷入包衣液970g。
)
1.2.8.5包完后将片子置晾片间干燥(40℃)2小时,即得薄膜衣片。
1.2.9、进行包装。
1.3经中试验证,三黄片(薄膜衣)处方、生产工艺合理,质量稳定、可控,能够指导工业化大生产。
三批试制样品按三黄片的质量标准检验均符合规定,检验结果见表1。
表1:
三批小试数据汇总表
名称
项目
质量标准
xx0503
xx0504
xx0505
性状
本品为糖衣或薄膜衣片,除去包衣后显棕色;
味苦、微涩。
薄膜衣片,除去包衣后显棕色;
鉴别
(1)应符合规定
符合规定
(2)供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,应显相同的黄色荧光斑点。
与对照品一致
(3)供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,应显相同颜色的斑点。
(4)供试品色谱中,在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上,应显相同的橙黄色荧光斑点;
置氨蒸气中熏后,日光下检视,斑点应变为红色。
与对照药材和对照品一致
土大
黄苷
应符合规定
重量
差异
重金属
砷盐
崩解
时限
应在1小时内全部崩解
37分钟
36分钟
40分钟
微生物限度
细菌数
霉菌数≤100个/g
大肠埃希菌不得检出
大肠菌群不得检出
活螨不得检出
2300个/g
﹤10个/g
未检出
2400个/g
2500个/g
含量
测定
本品每片含大黄以大黄素(C15H10O5)和大黄酚总量计算,不得少于1.55mg。
2.10mg
2.08mg
检验
依据
《中国药典》20xx年版一部
日期
20xx.05.05-20xx.05.10
试验参加人员:
xxx、xxx、xxx
2、质量研究
将三批试制样品(批号为:
xx0503、xx0504、xx0505)和哈药集团三精黑河药业有限公司生产的三黄片(糖衣片)(批号:
xx0301),按《中国药典》20xx年版一部,进行了质量研究:
2.1【性状】按片剂的要求和三批小试实测数据进行描述,见下表:
表2:
【性状】项目检测结果
项目
哈药集团三精黑河药业有限公司
xx0301
(糖衣片)
本品为糖衣或薄膜衣片,除去包衣显棕色;
薄膜衣片,除去包衣显棕色;
糖衣片,除去包衣显棕色;
2.2【鉴别】按质量标准进行试验,检测数据见表3。
表3:
【鉴别】项目检测结果
(1)
(2)
供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,应显相同的黄色荧光斑点。
(3)
供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,应显相同颜色的斑点。
(4)
供试品色谱中,在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上,应显相同的橙黄色荧光斑点;
2.3【土大黄苷】按质量标准进行实验,检测数据见表4
表4:
【土大黄苷】项目检测结果
土大黄苷
取鉴别
(2)项下的供试品色谱,置紫外光灯(365nm)下检视,在盐酸小檗碱所显斑点的上方位置,不得显持久的亮蓝紫色荧光斑点
未显持久的亮蓝紫色荧光斑点
2.4【重量差异】按质量标准进行实验,检测数据见下表5
表5:
【重量差异】项目检测结果
(g)
0.251050.24990
0.253240.25391
0.253170.25436
0.249380.24734
0.245720.24646
0.243190.25242
0.248150.25690
0.257630.25547
0.253600.25572
0.249410.25120
平均片重:
0.25144
上限:
0.27030
下限:
0.23258
0.252460.25025
0.253250.25107
0.249830.24781
0.252030.25125
0.250940.25362
0.255620.25144
0.251130.25224
0.251910.25254
0.252320.25126
0.249810.24991
0.25174
0.27062
0.23286
0.253080.25170
0.250930.25124
0.247810.24981
0.251700.25324
0.241990.25090
0.252340.25425
0.252330.25017
0.253450.25107
0.256220.25282
0.252840.25107
0.25200
0.27090
0.23310
2.5【崩解时限】按质量标准进行实验,检测数据见表6。
表6:
【崩解时限】项目检测数据
崩解时限
不得过1小时
45分钟
2.6高效液相色谱法方法学研究
2.6.1仪器和试药
高效液相色普仪xxxxxxxxxx科学仪器有限公司
分析天平xxxx上海天平仪器厂
供试药品:
三黄片自制批号为:
xx0503xx0504xx0505
对照药品:
三黄片(糖衣片)哈药集团三精黑河药业有限公司生产
批号:
xx0301
2.6.2色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-0.1%磷酸溶液(85:
15)为流动相;
检测波长为254nm。
理论板数按大黄素峰计算应不低于2000。
2.6.3线性关系试验
对照品贮备液的制备:
分别精密称取大黄素对照品0.00329g和大黄酚对照品0.00828g,置25ml量瓶中,加无水乙醇-乙酸乙酯(2:
1)混合溶液溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品贮备液。
线性测定:
分别精密量取对照品贮备液1,2,3,5,10mL,分置25mL量瓶中,用无水乙醇-乙酸乙酯(2:
1)混合溶液稀释至刻度,摇匀,以上述色谱条件,分别精密量取20ul,注入色谱仪,记录色谱图,HPLC图谱见附件1。
结果以进样量(μg)为横坐标(X),以峰面积为纵坐标(Y)进行线性回归,得回归方程为:
大黄素的回归方程为Y=996.78X-0.21r=0.9999
结果显示:
在0.10ug~1.05ug范围内,进样量与峰面积呈良好线性关系。
大黄酚的回归方程为Y=1332.83X+30.81r=0.9998
在0.26ug~2.65ug范围内,进样量与峰面积呈良好线性关系
2.6.4精密度(重复性试验)
取三黄片(批号:
xx0503),除去包衣,研细,精密称取0.25123g,置锥形瓶中,精密加乙醇25ml,密塞,称定重量,置水浴上加热回流1小时,放冷,用乙醇补足减失的重量,滤过,精密量取续滤液10ml,置烧瓶中,水浴蒸干,加30%乙醇-盐酸(10:
1)混合溶液15ml,置水浴中加热回流1小时,立即冷却,用三氯甲烷强力振摇提取4次,每次15ml,合并三氯甲烷液,置水浴上蒸干,残渣用无水乙醇-乙酸乙酯(2:
1)混合溶液溶解,移置25ml量瓶中,并稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液。
精密量取20ul,注入色谱仪,测定峰面积.连续进样五次,记录色谱图,计算,大黄素的平均峰面积为255.51,RSD为2.0%。
大黄酚的平均峰面积为528.43%,RSD为1.9%。
HPLC图谱见附件1。
结果表明:
供试品重复性良好。
2.6.5稳定性试验
xx0503),除去包衣,研细,精密称取0.25232g,置锥形瓶中,精密加乙醇25ml,密塞,称定重量,置水浴上加热回流1小时,放冷,用乙醇补足减失的重量,滤过,精密量取续滤液10ml,置烧瓶中,水浴蒸干,加30%乙醇-盐酸(10:
分别在样品制备0分钟、2小时、4小时、8小时、12小时后,精密量取20ul,注入色谱仪,测定峰面积,记录色谱图,计算大黄素的平均峰面积为252.92,RSD为1.8%。
大黄酚的平均峰面积为533.36%,RSD为0.9%。
供试品溶液12小时内稳定。
2.6.6准确度(加样回收率试验)
对照品溶液的制备:
精密取大黄素对照品0.06203g和大黄酚0.01582g对照品,置50ml量瓶中,加无水乙醇-乙酸乙酯(2:
1)混合溶液溶解并稀释至刻度,精密量取5ml,置50ml量瓶中,加无水乙醇-乙酸乙酯(2:
1)混合溶液溶至刻度,作为对照品溶液。
(每1ml约含大黄素10ug、大黄酚25ug)
加样回收率试验:
取已知含量的三黄片(大黄素0.81mg/片、大黄酚1.26mg/片)适量,精密称取5份,分别置锥形瓶中,分别精密加入每1ml含大黄素40.3ug、大黄酚65.3ug的混合对照品溶液10ml,挥去无水乙醇-乙酸乙酯(2:
1)混合溶液,照含量测定项下方法制成供试品溶液。
精密量取上述溶液各20ul,注入液相色谱仪,记录色谱图;
计算,6份溶液中大黄素的回收率平均值为98.1%,RSD为0.08%。
6份溶液中大黄酚的回收率平均值为100.1%,RSD为0.01%。
加样回收率符合要求。
2.7【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典20xx年版一部)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-0.1%磷酸溶液(85:
测定法取本品20片,除去包衣,精密称定,研细,精密称取约相当于1片的重量,置锥形瓶中,精密加乙醇25ml,密塞,称定重量,置水浴上加热回流1小时,放冷,用乙醇补足减失的重量,滤过,精密量取续滤液10ml,置烧瓶中,水浴蒸干,加30%乙醇-盐酸(10:
1)混合溶液溶解,移置25ml量瓶中,并稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
按质量标准进行试验,HPLC图谱见附件1,结果见表7
表7:
【含量测定】项目检测数据
2.10
2.08
2.8、【微生物限度检查】按微生物限度检查法(中国药典20xx年版一部附录
J)进行实验,检测数据见表8
表8:
【微生物限度检查】项目检测数据
检查
3、稳定性研究
将试制的三黄片(xx0503xx0504xx0505)(铝塑泡罩包装),按照稳定性试验的方法进行了加速试验和长期试验,具体工作如下:
3.1加速试验
从20xx年05月06日到20xx年11月10日对三黄片(铝塑泡罩式包装)进行了加速试验,对性状、鉴别、土大黄苷、崩解时限、含量等项目进行了检测,试验结果见表9、表10、表11、表12。
HPLC图谱见附件2、TLC照片见附件4。
3.2、长期试验
从20xx年05月06日开始对三黄片进行了长期试验,对性状、鉴别、土大黄苷、崩解时限、含量测定、微生物限度等项目进行了检测,试验结果见表13、表14、表15;
HPLC图谱见附件1、3;
TLC照片见附件4。
稳定性试验结果表明,三黄片加速试验(相对湿度75%±
5%,温度40℃±
2℃),长期试验(相对湿度60%±
10%,温度25℃±
2℃)分别连续观察3个月、6个月,其性状、鉴别、土大黄苷、崩解时限、含量测定、微生物限度等项目均无明显变化,均符合规定,故三黄片质量稳定(长期试验仍在进行中,有效期暂定两年)。
表9、三黄片加速试验结果(01月)
38分钟
39分钟
含量测定
2.06mg
2.05mg
检验依据
检验日期
20xx.06.05-20xx.06.08
表10、三黄片加速试验结果(02月)
41分钟
2.04mg
20xx.07.05-20xx.07.08
表11、三黄片加速试验结果(03月)
(2)供试品色谱中,在与对