广泛耐药革兰阴性菌感染抗菌药物治疗及医院感染控制中国专家共识Word下载.docx

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除1～2类抗菌药物（主要指多黏菌素类和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药物类别耐药的确定同MDR）。

PDR：

对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。

由于不同时期、不同国家使用的抗菌药物品种不同，PDR、XDR的概念是动态变化的，例如原先对所有抗菌药物耐药的PDR鲍曼不动杆菌，如果对近年新上市的替加环素敏感，则应重新定义为XDR。

2耐药菌的表型测定

临床微生物实验室采用多种实验方法包括纸片扩散法、琼脂稀释法、微量肉汤稀释法或各种商品化检测系统，对临床分离菌进行药物敏感性检测。

不同细菌需要测定药敏的抗菌药物品种不同，各类细菌药敏测试的抗菌药物品种选择及药敏结果判定折点通常参照美国临床和实验室标准化协会（CLSI）指南，某些CLSI无折点的抗菌药物，也可参照欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）或美国食品与药品监督管理局（FDA）的指南。

各类常见革兰阴性菌推荐检测的抗菌药物种类见表1。

根据获得的药敏结果，分析不敏感（耐药及中介）抗菌药物的种类，判定菌株是否为MDR、XDR或PDR。

对于XDR菌株，尽可能测定抗菌药物对细菌的MIC值或纸片法测量抑菌圈直径，以作为联合抗菌药物选择及剂量确定的依据。

细菌的某些特殊耐药机制对于判定是否为XDR菌株有一定的预测作用，例如产碳青霉烯酶是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）的主要耐药机制，通过碳青霉烯酶的检测可确定细菌是否为CRE。

碳青霉烯酶的检测方法分为表型检测及分子生物学检测，表型检测主要包括改良Hodge试验、抑制剂法、双纸片协同法等，表型检测具有操作简单、经济实用等优点，易于在常规实验室开展，但不能快速报告结果，不能提供酶的具体型别；

基于PCR及其测序是目前公认的检测碳青霉烯酶基因的“金标准”；

此外，利用商品化微阵列芯片或基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）也可检测碳青霉烯酶。

3XDR-GNB的耐药机制

肠杆菌科细菌XDR表型主要由产碳青霉烯酶引起，某些菌株可同时产超广谱β内酰胺酶（ESBL）和/或AmpC酶，及存在外排泵过度表达或膜孔蛋白突变而导致耐药。

我国肠杆菌科细菌所产碳青霉烯酶的常见类型为β内酰胺酶中A类KPC酶（KPC-2），金属酶IMP、VIM及NDM-1少见。

鲍曼不动杆菌耐药机制复杂，通常同时具有多种耐药机制，包括产生多种β内酰胺酶、细胞膜通透性降低和外排泵表达增高。

XDR菌株多产生碳青霉烯酶，我国鲍曼不动杆菌临床菌株产生的碳青霉烯酶主要包括OXA类酶（如OXA-23）、金属酶（IMP、VIM和NDM）和A类酶（KPC和GES），也可同时存在外排泵（AdeABC）高表达。

XDR铜绿假单胞菌通常由多种耐药机制共同作用所致，包括产生多种β内酰胺酶（尤其是碳青霉烯酶）、外排泵高表达、靶位改变和外膜蛋白改变，生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感性也有重要影响。

我国铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药机制主要是膜孔蛋白（OprD2）缺失，加上外排泵（Mex-Opr）高表达及产生金属酶（如IMP，VIM，NDM）等。

嗜麦芽窄食单胞菌对多类抗菌药物如碳青霉烯类药物天然耐药，存在多种染色体、质粒、转座子、整合子介导的获得性耐药机制，包括多种β内酰胺酶的产生、多重耐药外排泵、外膜通透性降低、与喹诺酮类相关的SmQnr决定簇、DNA旋转酶基因突变等。

4XDR-GNB的流行病学特点

4.1XDR检出率高

CHINET数据显示，我国2008－2014年XDR鲍曼不动杆菌的检出率为15%～21%，XDR铜绿假单胞菌为1.5%～2.1%，鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率由2005年的31%上升至2014年62%。

4.2XDR检出率上升迅速

XDR肠杆菌科细菌主要发生于肺炎克雷伯菌。

CHINET数据显示，我国XDR肺炎克雷伯菌的检出率由2008年的0.3%上升至2014年的3.2%。

监测网的数据通常统计CRE的检出率，我国肺炎克雷伯菌中CRE（对美罗培南耐药）检出率由2005年的2.9%上升至2014年的13.4%。

CRE不仅检出率上升迅速，而且所致感染的病死率高，故美国CDC细菌耐药威胁报告中将其列为最高级别“紧急威胁”。

4.3XDR检出率存在地区差异

欧洲抗菌药物耐药监测网（EARS-Net）2012年数据显示，革兰阴性菌对碳青霉烯类耐药率在欧洲不同国家中有显著差异，肺炎克雷伯菌0（7个欧洲国家）～60.5%（希腊），鲍曼不动杆菌0（挪威）～87.8%（意大利），铜绿假单胞菌3.2%（马尔他）～51.2%（罗马尼亚）。

血培养分离菌中XDR鲍曼不动杆菌的检出率我国华南地区为5.8%，西南及西北地区为20.4%～20.6%；

碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率东北地区为1%，而华东地区为9.2%。

4.4XDR检出率存在病区差异

XDR-GNB在部分医院中有相对集中的趋势，XDR肺炎克雷伯菌主要分布于ICU、烧伤科病房或神经外科病房；

XDR鲍曼不动杆菌主要分布于ICU或烧伤科病房。

提示XDR-GNB在某些病区，尤其是ICU、烧伤科、神经外科和老年病房等可能存在耐药克隆的传播，应引起高度重视。

5XDR-GNB感染的危险因素及临床特征

临床分离到XDR-GNB时，首先应区分感染与定植，只有感染患者才需要使用抗菌药物治疗。

区分感染与定植往往是困难的，主要从下述几方面鉴别：

送检标本的种类及临床标本是否合格（临床微生物室应通过痰涂片确定痰标本的质量），进行定量或半定量培养时菌落数是否达到要求，是否多次培养到同一种细菌及相同耐药表型，患者是否有感染的临床表现，是否有XDR-GNB细菌感染的危险因素等。

在XDR-GNB中，鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌定植的概率较高，特别是痰标本分离到上述细菌时定植的可能性更大。

肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌的致病性较强，定植概率相对较低，临床标本分离到XDR肠杆菌科细菌时应引起重视。

5.1XDR肠杆菌科细菌感染

最常见的XDR肠杆菌科细菌为肺炎克雷伯菌，其次为大肠埃希菌等。

常见感染部位为肺部、尿路、腹腔、血流及皮肤软组织等。

出现XDR肠杆菌科细菌感染的危险因素包括：

严重原发病、老年人、近期广谱抗菌药物（特别是氟喹诺酮类和碳青霉烯类）的使用、入住ICU、血液肿瘤等疾患、实质脏器或造血干细胞移植、外科大手术及留置导管及引流管等。

XDR肠杆菌科细菌可寄殖于肠道长达数月，导致耐药菌在医院内传播，部分可导致临床感染。

5.2XDR不动杆菌属感染

XDR不动杆菌属感染主要发生在ICU使用机械通气的患者，不动杆菌属为医院获得性肺炎（HAP）最常见分离菌，对碳青霉烯类耐药率高。

痰培养检出不动杆菌属细菌需鉴别系感染或定植。

鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺部感染、腹腔感染及留置导管感染等。

血培养有鲍曼不动杆菌生长时应及时寻找原发感染灶及可能的迁徙病灶。

鲍曼不动杆菌引起的皮肤软组织感染多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者，外伤并有水接触史者多见。

XDR鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染，除来源于手术等侵袭性操作外，呼吸道尤其是呼吸机的使用是重要传播途径。

XDR鲍曼不动杆菌感染的危险因素包括全身麻醉、入住ICU、以往住院史及前期多种抗菌药物的使用史。

5.3XDR铜绿假单胞菌感染

铜绿假单胞菌常引起肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染和尿路感染等。

XDR铜绿假单胞菌感染的易感因素包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张、住院时间长、使用机械通气、病情危重（APACHEⅡ评分＞16分）、不合理的抗菌药物单药使用等。

氟喹诺酮类药物的使用是产生XDR铜绿假单胞菌感染的独立危险因素。

5.4XDR嗜麦芽窄食单胞菌感染

嗜麦芽窄食单胞菌常引起肺部感染、腹腔感染、尿路感染等，感染危险因素包括严重基础疾病、长期入住ICU、辅助机械通气时间＞7d、气管切开以及使用广谱抗菌药物（如碳青霉烯类、广谱头孢菌素和氟喹诺酮类）等，在抗菌药物使用过程中可筛选出嗜麦芽窄食单胞菌XDR或PDR菌株。

氟喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯类等抗菌药物的使用可增加细菌对氟喹诺酮类和甲氧苄啶-磺胺甲唑等药物的耐药性。

嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药，使用该类药物治疗会促进细菌生长、加重感染。

6XDR-GNB感染的抗菌治疗

6.1XDR-GNB感染的抗菌治疗原则

①临床标本中分离到XDR-GNB，特别是痰标本中培养出XDR鲍曼不动杆菌或嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应结合临床表现区分是感染还是定植，或为混合感染的病原菌之一。

②尽量根据药敏试验结果选择敏感抗菌药物；

或选择呈中介或接近中介敏感或有较小抑菌圈的抗菌药物，大剂量联合治疗。

③联合用药，XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药物。

④根据药动学/药效学（PK/PD）原理优化给药方案，例如增加给药剂量、延长时间依赖性β内酰胺类抗生素的滴注时间。

⑤肝、肾功能异常或老年患者，抗菌药物的剂量应适当减少；

一些高血流动力学导致排泄快、高血容量患者需适当增加剂量。

⑥消除感染危险因素，积极处理原发疾病。

⑦抗菌药物治疗的疗程长短取决于感染的严重程度、患者的基础疾病、抗菌药物对XDR菌株的杀菌作用等多方面因素。

6.2治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物

6.2.1替加环素（tigecycline）为首个甘氨酰环素类抗菌药物。

对CRE、XDR鲍曼不动杆菌等具抗菌活性。

2011年全球分离菌株的药敏结果显示，碳青霉烯类耐药克雷伯菌属和不动杆菌属对其敏感率分别为98%和90%；

嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率为92%。

近期各地报告鲍曼不动杆菌的敏感率差异大，需根据药敏情况选用。

本品对铜绿假单胞菌无抗菌活性。

由于组织分布广，血药浓度低，该药不宜单药治疗血流感染等严重感染。

对于XDR菌株引起的感染常需与其他抗菌药物联用。

2012年本品在我国上市以来，临床上主要用于XDR鲍曼不动杆菌、XDR肠杆菌科细菌所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染，常与头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合应用，国外常与多黏菌素联合。

替加环素对甲氧苄啶-磺胺甲唑耐药菌株仍具有体外抗菌活性，可作为嗜麦芽窄食单胞菌感染的联合治疗药物之一，但临床资料不多。

常用给药方案为首剂100mg，之后50mg每12小时1次静脉滴注。

初步研究提示，增加替加环素的给药剂量可提高其治疗重症感染或难治性感染的疗效，如医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、复杂性腹腔感染等，但有待于进一步的临床资料积累。

主要不良反应为胃肠道反应。

6.2.2多黏菌素类包括多黏菌素B及多黏菌素E（colistin，黏菌素）。

多黏菌素类对各类XDRGNB具良好体外抗菌活性，与碳青霉烯类、喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、替加环素、多西环素等抗菌药物联合大多表现为协同抗菌作用。

但嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率相对较低，为68%～79%，MDR菌株的敏感率仅为37.5%。

多黏菌素类与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素、舒巴坦等联合，用于各类XDR-GNB包括XDR铜绿假单胞菌、CRE及碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗。

多黏菌素类临床应用需要注意的问题为：

该类药物存在明显异质性耐药，对鲍曼不动杆菌的防突变浓度（MPC）高，因此不推荐单独应用。

该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率较高，对于老年、肾功能减退等患者需特别注意进行肾功能监测。

国际上推荐的剂量为黏菌素甲磺酸盐（colistimethatesodium，CMS）每日2.5～5mg/kg（按基质计），分2～4次静脉滴注。

剂量换算为黏菌素100万U相当于黏菌素基质（colistin-baseactivity，CBA）30mg，相当于CMS80mg。

由于两种黏菌素的毫克表示方式容易引起混淆，造成给药剂量的错误，而引起严重的安全事件。

2013年Prato多黏菌素类共识建议统一使用基质CBA计量，不再使用CMS计量。

黏菌素每日剂量不超过900万U（欧洲）或300mg（5mg/kg）基质（美国）。

多黏菌素B每日给药量为1.5～2.5mg/kg，分2次静脉滴注。

黏菌素基质30～60mg溶于3～4mL生理盐水中每天2次雾化吸入，联合全身用药治疗XDR耐药菌肺部感染。

我国迫切需要至少有一种多黏菌素类（黏菌素或多黏菌素B）能够提供临床使用，用于XDR和PDR革兰阴性菌感染的治疗。

6.2.3舒巴坦及含舒巴坦的合剂β内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故含舒巴坦合剂对不动杆菌属具良好的抗菌活性。

2014年CHINET数据显示，不动杆菌属对头孢哌酮-舒巴坦的耐药率为37.7%。

国际上常使用氨苄西林-舒巴坦，国内多使用头孢哌酮-舒巴坦治疗MDR和XDR鲍曼不动杆菌感染。

通常舒巴坦推荐剂量为≤4.0g/d，对MDR鲍曼不动杆菌和XDR鲍曼不动杆菌感染国际上推荐剂量可增加至6.0g/d，甚至8.0g/d。

肾功能减退患者，需减少给药剂量。

（1）舒巴坦：

目前我国也有舒巴坦单药制剂，舒巴坦可与其他抗菌药物如碳青霉烯类合用治疗XDR鲍曼不动杆菌引起的感染。

（2）头孢哌酮-舒巴坦：

常用剂量为3.0g（头孢哌酮2.0g＋舒巴坦1.0g）每8小时1次或每6小时1次，静脉滴注。

治疗XDR鲍曼不动杆菌感染常与替加环素、米诺环素（或多西环素）、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。

6.2.4碳青霉烯类近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，在我国其耐药率约60%；

肺炎克雷伯菌对其耐药率超过10%。

通常碳青霉烯类不单独用于XDR-GNB感染的治疗，但碳青霉烯类与其他抗菌药物具协同作用，协同比例分别为：

多黏菌素类75%、替加环素50%、氨苄西林-舒巴坦42%及阿米卡星42%；

多项临床研究提示碳青霉烯类与其他抗菌药物如多黏菌素的联合方案治疗CRE感染的疗效优于单药或其他联合方案。

碳青霉烯类用于治疗CRE感染应符合以下条件：

①MIC≤8mg/L，②大剂量（如美罗培南2g每8小时1次）给药，③延长每剂静脉滴注时间至2～3h。

对于XDR或PDR菌株，尽量测定碳青霉烯类的MIC值或抑菌圈大小，以供临床考虑碳青霉烯类是否可作为联合用药。

常用的品种为美罗培南和亚胺培南，不包括厄他培南（因后者对不动杆菌属及铜绿假单胞菌无抗菌活性，同时每天1g的推荐剂量太低）。

碳青霉烯类常与多黏菌素类、替加环素、磷霉素、利福平等联合应用。

6.2.5氨基糖苷类有研究显示氨基糖苷类单用治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染（80%为血流感染）取得较好的疗效，这类药物多与其他抗菌药物联合应用治疗XDR肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染。

国外推荐阿米卡星或异帕米星每天15mg/kg。

因未开展血药浓度监测，国内所用剂量大多低于国际推荐剂量，对于肾功能正常的XDR-GNB严重感染患者，推荐0.8g每天1次或分2次给药。

用药期间应密切监测肾功能及尿常规。

鉴于氨基糖苷类治疗耐药革兰阴性菌临床应用的增多以及推荐使用较高的给药剂量，在中国建立该类药物的血药浓度监测方法及其临床应用十分必要。

6.2.6磷霉素国际上有多项研究报道，CRE体外对磷霉素的敏感率高，如西班牙为95%，对产金属酶者敏感率为83%。

国内CRE菌株对磷霉素的敏感率为40%。

但临床资料有限。

有报道在48例碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌或XDR铜绿假单胞菌的ICU感染患者中，静脉用磷霉素与黏菌素或替加环素联合治疗的临床有效率为54.2%，细菌清除率为56.3%，最常见的不良反应为低血钾。

磷霉素单用可在疗程中出现耐药，通常与多黏菌素类、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合治疗XDR-GNB感染。

磷霉素的给药剂量为8g每8小时1次或6g每6小时1次静脉滴注。

在我国，磷霉素常与万古霉素联合治疗MRSA或肠球菌属感染，但目前用于XDRGNB感染的联合用药有明显上升趋势。

6.2.7四环素类米诺环素对鲍曼不动杆菌具良好抗菌活性，2014年CHINET监测中耐药率为49.7%；

嗜麦芽窄食单胞菌对其耐药率低，为2.1%。

米诺环素为少数几个推荐作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌药物之一。

美国FDA批准米诺环素注射剂用于鲍曼不动杆菌的治疗，给药方案为米诺环素100mg每12小时1次静脉滴注，但临床资料不多。

国内目前无米诺环素注射剂型，可使用口服片剂或多西环素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药联合治疗XDR鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌感染，但临床资料很少。

6.2.8喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性，莫西沙星对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性优于环丙沙星和左氧氟沙星。

2005－2014年CHINET数据显示嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星的耐药率为9.0%～16.4%，2014年铜绿假单胞菌对环丙沙星的耐药率为14.9%。

喹诺酮类可与β内酰胺类、氨基糖苷类、多黏菌素类等联合用于XDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。

治疗XDR-GNB感染，环丙沙星每日0.6～1.2g，分2～3次静脉给药；

左氧氟沙星成人常用量为每次0.5g或0.75g，每日1次静脉滴注或口服；

莫西沙星成人0.4g，每日1次静脉滴注。

6.2.9甲氧苄啶-磺胺甲唑甲氧苄啶-磺胺甲唑对嗜麦芽窄食单胞菌具较好体外抗菌活性，国内外报道该菌对其耐药率均低于10%。

MDR嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率87%，与米诺环素、头孢他啶等联合对MDR菌株显示部分协同抗菌活性。

甲氧苄啶-磺胺甲唑为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的首选药物。

该药对少数XDR鲍曼不动杆菌及CRE菌株也具抗菌活性，可用于联合治疗，但临床资料少。

甲氧苄啶-磺胺甲唑在国内只有口服片剂，通常每次2片，每日2次口服，治疗XDR-GNB感染可适当增加剂量，2～3片，每日2～3次口服；

对留置胃管者，可鼻饲给药。

用药期间，注意补充足够的水分（多饮水或静脉补液），可与碳酸氢钠同服，碱化尿液；

复查尿常规（注意血尿情况）。

6.2.10其他利福平体外对鲍曼不动杆菌具一定抗菌活性，可与碳青霉烯类联合用于XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗。

但近期的一项随机对照

临床试验显示，黏菌素联合利福平与黏菌素单独使用相比，并不降低30d病死率。

少数XDRGNB包括产NDM-1肠杆菌科细菌对氨曲南敏感，可用于联合治疗。

6.2.11新抗菌药物美国FDA分别于2014年12月和2015年2月批准2个新的β内酰胺酶抑制剂合剂他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦上市，均适用于复杂性腹腔感染及尿路感染。

阿维巴坦为人工合成的β内酰胺酶抑制剂，除ESBL外，对AmpC、部分D类β内酰胺酶如OXA-48及丝氨酸碳青霉烯酶KPC具抑制作用。

Ⅱ期随机对照临床试验显示，头孢他啶-阿维巴坦与甲硝唑联合治疗复杂性腹腔感染的疗效及不良反应与美罗培南相仿。

Ceftolozane为与头孢他啶结构相似的新头孢菌素，对铜绿假单胞菌的抗菌作用增强。

Ⅱ期临床试验显示，他唑巴坦联合甲硝唑治疗复杂性腹腔感染的临床及微生物学疗效与美罗培南相仿。

6.3XDR-GNB感染的抗菌药物联合治疗方案

XDR-GNB细菌感染可供选择的抗菌药物很少，该类细菌对替加环素及多黏菌素类的敏感率相对较高，但临床研究显示两者单用的治疗失败率均较高，应尽量避免单药应用。

XDR-GNB感染通常采用2种或3种药物联合治疗，但临床资料多数为个例报告或小规模病例对照研究，尚需更多、更可靠的临床资料予以支持。

有报道用于XDR-GNB感染的联合治疗方案见表2。

7抗菌药物临床应用管理

（1）严格掌握抗菌药物应用指征，通过分级管理限制抗菌药物使用，制定各医疗机构的治疗指南或方案，指导和规范抗菌药物的应用。

（2）制定合理的抗菌药物处方集，保证临床需要抗菌药物包括新抗菌药物的供应。

鉴于抗菌药物轮替使用对阻遏细菌耐药性增长作用的循证医学证据存在争议，应慎重考虑在医疗机构或特定病区停用某类抗菌药物。

有关CRE医院感染的控制，近期以色列报道一个成功的经验：

采取全国性综合干预措施包括主动监测、统一检测和报告流程、隔离患者、急症患者专职护理、对医疗机构遵守感控指南进行监管，从而有效控制CRE传播，急症医疗机构的CRE发生率由2007年3月的55.5例/10万人日（patient-days）降至2008年5月的11.7例/10万人日（P＜0.001）。