有机全合成作业.docx

有机全合成作业.docx

《有机全合成作业.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《有机全合成作业.docx（10页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

有机全合成作业

天然活性吡咯烷-2,4-二酮类化合物全合成

AbstractThenaturallyoccurringpyrrolidine一2，4一dione（tetramicacid）derivativesoriginatingfromavarietyofmarineandterrestrialspecieshaveattractedagreatdealofinterestduetotheirbroad-spectrumbiologicalactivitiesandchallengingstructuralcomplexity．Inthispaper，recentadvancesinthestructures，biologicalactivitiesespeciallytotalsynthesisofnaturalpyrrolidine-2，4一dionederivativesarereviewed．

Keywordstetramicacid；biologicalactivity；totalsynthesis；progress

吡咯烷-2,4-二酮（tetramicacid）类化合物最早发现于20世纪初。

直到20世纪60年代，人们发现许多天然产物中都存在吡咯烷-2,4-二酮结构单元，其重要性才引起广泛关注。

天然的吡咯烷-2,4-二酮类化合物具有抑菌、抗肿瘤、抗溃疡、抗病毒、除草等多种活性；其分子结构中存在复杂单元或多个手性中心也吸引了科研工作者进行大量的全合成、结构修饰及构效关系等研究．关于此类天然产物的结构和生物活性，人们也进行了大量的归纳和总结。

本文主要介绍此类化合物的化学合成方法，力求从有机化学的角度，分析此类化合物的结构特点，总结其合成规律。

1天然吡咯烷-2,4-二酮类化合物

随着吡咯烷-2,4-二酮类化合物不断被发现，其应用价值不断被认可，生物学家和化学家对其研究也在不断地深入，并且逐渐掀起了对吡咯烷-2,4-二酮类化合物的研究热潮。

目前，对这一类化合物的研究主要集中在三个方面：

其一，从天然产物中分离吡咯烷-2,4-二酮类化合物，并进行结构鉴定，活性测定；其二，对天然的吡咯烷-2,4-二酮类化合物进行结构修饰及全合成研究；其三，对天然吡咯烷-2,4-二酮类化合物的生物合成途径进行研究。

随着研究的深入，人们发现，此类化合物大多以3-酰基吡咯烷-2,4-二酮的形式存在，3位的酰基和2位的羰基与金属螯合，所形成的金属螯合物易于穿透细胞膜及在生物体内的传导。

3-酰基吡咯烷-2,4-二酮的主要异构体

2天然吡咯烷-2,4-二酮类化合物的合成

2.1简单的吡咯烷-2,4-二酮类化合物的合成

在简单天然吡咯烷-2,4-二酮类化合物的合成中，Schobert研究组【1】作了大量开创性的研究工作。

他们以聚苯乙烯固相树脂支撑的三苯基膦为起始物，经过两步反应得到三苯基膦内鎓盐3，再与不同取代的α-氨基酸酯反应，方便快速得到光学纯的5-取代吡咯烷-2,4-二酮类化合物。

2.1.1Tenuazonicacid的合成

2004年，Schobeg等以L-异亮氨酸苄基酯与之前所得的三苯基膦内鎓盐3反应，经过还原、酰基化共三步反应得到化合物Tenuazonicacid。

2.1.2Melophlins的合成

2004年，Schobert等以肌氨酸叔丁酯与3反应，经过还原、酰基化、水解共四步反应得到化合物MelophlinsA，B，C，G。

2.1.3Reutericyelin的合成

2000年Jung【2】等以正辛醛为原料，经过2步反应得到2-烯癸酰氯，再与亮氨酸叔丁酯反应得到α-氨基酸酯，然后经过关环、乙酰化共7步反应得到外消旋的化合物Reutericyclin。

这条路线在最后一步乙酰化反应中用到强路易斯酸四氯化钛，致使产物消旋化，且反应步骤多，分离提纯困难，收率较低（17％）。

2005年Jung研究组优化合成路线，以D-亮氨酸乙酯为原料，先在吡咯烷环上引入乙酰基，在最后一步反应再对N酰化，共3步反应38％的收率得到R-Reutericyclin。

2006年Schobert等以D-亮氨酸苄酯与三苯基膦内鎓盐反应，采用类似的方法得到3-乙酰基化合物，同样在最后一步反应对N酰化，以更高收率和光学纯度得到化合物（R）-Reutericyclin。

2.2糖基取代的吡咯烷-2,4-二酮类化合物的合成

TirandamycinsA，B及Streptolydigin，Tirandalydigin自发现至今已有30多年了，有关这类化合物的片段合成及全合成研究从来就没有停止过。

1981年Ireland等【3】以D-葡萄糖为原料，经过34步反应，总收率5％平均每步收率92％，合成得到这类化合物的结构片段Tirandamycinacid。

DeShong研究组【4】同时开展了对TirandamycinA及TirandamycinB的全合成研究。

与此同时，其它几个研究组【5】也对这类化合物的全合成进行了研究。

1985年DeShong等运用3-酰基吡咯烷-2,4-二酮的膦酸酯连接含醛基的结构片段，通过12步反应合成外消旋的TirandamycinA。

1991年他们采用类似方法合成得到TirandamycinB。

2005年Miyashita等【6】设计合成了共有的结构片段Steptolieacid，并最终合成了Tirandalydigin。

研究中遇到的最大挑战是：

立体选择性的合成2,6-二氧双环壬烷骨架，并且其中包含对酸极敏感的乙烯基环氧化物。

为此，他们选择环氧醇类化合物为合成起点，经过复杂的多步反应得到化合物Steptolicacid，并以总计37步反应，总收率9.8％，平均每步反应收率94％的复杂工程顺利得到Tirandalydigin。

2.3大环内酰胺类吡咯烷-2,4-二酮Cylindramide的合成

2005年，Laschat等【7】分别合成多个中间体，以总计29步反应，总收率1.0％顺利合成Cylindramide。

随后在2006年Phillips等【8】采用不同的策略，即分别合成中间体，以总计19步反应合成Cylindramide。

2.4含酪氨酸片段的吡咯烷-2,4-二酮MicrocidinA的合成

2006年Ramana等【9】构建了Macrocidins骨架，但没有得到MicrocidinA。

2009年Suzuki等【10】逆向分析MicrocidinA的合成。

大环内酰胺经Lacey-Dieckmann关环生成MicrocidinA，由二氧杂环己烯酮中间体经热转化得到，由环氧醇和酪氨酸合成得到，98由100经立体选择性氢化得到；并设计了所示的合成路线，报道了MicrocidinA的合成。

在实际工作中，他们遇到了2个最主要的挑战：

对化合物的立体选择性氢化和吡咯烷l位N的保护基的选择。

经过无数次实验，最后他们筛选出合适的催化剂，对环氧化物进行开环-氢化-关环的策略实现了高收率（90．2％）和高立体选择性（97％）氢化得到化合物。

实验中他们发现，吡咯烷1位N没有保护基时能高收率（90％）得到大环内酰胺，但不能发生Lacey-Dieckmann关环反应得到MicrocidinA。

采用PAB作保护基可以缩短反应原子的空间距离，顺利实现关环。

References

1Schobert，R．；Jagusch，C．；Melanophy,C．；Mullen，G．Org．Biomol．Chem．2004，2，3524．

2Marquardt，U．；Schmid，D．；Jung，G．Synlett2000，1131．

3Ireland，R．E．：

Wuts，P．G．M．；Ernst,B．ZAm．Chem．Soc．1981，103．3205．

4（a）DeShong，P．；Ramesh，S．；Elango，V．；Perez，J，ZAm．Chem．Soc．1985，107，5219．

（b）ShimshocLS．J．；Waltermire，R．E．；DeShong，P．，Am．Chem．Soc．1991，113，8791．

5BoeckmanR．K．；Starrett,J．E．；Nickell。

D．G．：

Sum，P．E．J．Am．Chem．Soc．1986，108，5549．

Neukom，C．；Richardson，D．P．；Myerson，J．H．；Bartlett，P．A．J．Am．Chem．Soc．1986，103，5559．

61wata,Y．；Maekawara，N．；Fanino，K．；Miyashita，M．Angew．Chem．，Int．Ed.2005，44，l532．

7Cramer，N．；Buehweiz，M．；Laschat,S．；Frey，W．；Baro，A．；Mathieu，D．；Richter，C．；Sehwalbe，H．Chem．Eur．，2006，12，2488．

8Hart，A．C．；Phillips，A．J．，Am．Chem．Soc．2006，128，1094．

9Ramana，C．V．；Mondal，M．A．；Puranie，V．G．；Ourjar，M．K．TetrahedronLett．2006，47,4061．

10Yoshinari，T．；Ohmori，k；Schrems，M．G．；Pfaltz，A．；Suzuld，K．Angew．Chem．，Int．Ed.2009，48,1．