肿瘤系列报告之三以CAR-T为代表的细胞免疫治疗方兴未艾资料下载.pdf

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2.我国我国CAR-T潜在市场空间超千亿潜在市场空间超千亿。

我国的细胞免疫治疗按照第三类临床医疗技术进行监管，CIK、DC-CIK等传统项目具有收费标准，部分省份医保覆盖，从事这项技术服务的医疗机构和企业保守估计超过500家，已处于事实临床。

目前CAR-T则越来越多地以临床试验的形式开展起来，2015年我国CAR-T临床试验注册数量激增，超过前两年之和，并且多以实体肿瘤适应症为主。

我们预计CAR-T疗法在我国的潜在市场空间至少在1200亿元-1600亿元。

3.投资建议：

投资建议：

我们判断随着细胞免疫治疗技术的不断发展，资本将不断向其倾斜，会有越来越多的相关标的浮出水面。

上市公司参股的上市公司参股的CAR-T研发公司：

研发公司：

博生吉（安科生物）、科济生物（佐力药业）、上海细胞治疗工程中心（姚记扑克）具有渠道资源的具有渠道资源的CIK公司转型公司转型CAR-T研发研发：

合一康（三板）CAR-T研发一站式科研服务研发一站式科研服务：

爱康得（未上市）、吉凯基因（澳洋科技）证券分析师：

宋凯执业编号：

S0360515070002电话：

010-66500828邮箱：

联系人：

王逸萌电话：

010-66500915邮箱：

王昊电话：

021-31217239邮箱：

公司名称及代码公司名称及代码评级评级干货解读国务院印发关于整合城乡居民基本医疗保险制度的意见2016-01-13从肿瘤诊疗的临床指南预判行业的发展趋势与投资机会2016-01-18医药生物行业报告：

肿瘤系列报告之二：

肿瘤放射医疗市场2016-01-26-15%23%62%100%15/0215/0415/0615/0815/1015/122015-02-022016-02-01沪深300医药生物相关研究报告行业表现对比图（近12个月）推荐公司及评级证券分析师行业研究医药生物2016年02月01日行业深度研究报告行业深度研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：

证监许可（2009）1210号2目录前言前言.6一、最先进的细胞免疫治疗一、最先进的细胞免疫治疗CAR-T技术技术.6

（一）要看懂细胞免疫治疗先得了解的免疫学知识.61、几种重要免疫细胞的主要作用机制.72、强大的T细胞是如何被激活的？

.73、肿瘤细胞逃逸的机制之一：

下调MHC分子表达.8

（二）CAR-T技术的基本原理.81、越过MHC抗原提呈+“一键激活”.82、CAR-T技术的三大优势.10（三）CAR-T研发的技术壁垒.101、靶点选择是CAR-T有效性和安全性的基础.112、抗体scFv的筛选是CAR-T的核心技术.143、结构优化提高CAR-T的治疗效果.154、转染载体影响CAR-T制备稳定性和制备成本.16（四）CAR-T研发公司技术梳理及临床进展.171、最早进入CAR-T研发领域的生物医药巨头诺华.172、CAR-T研发的先锋JunoTherapeutics.183、CAR-T研发新贵KitePharma.194、异体CAR-T第一家Cellectis.205、CAR-T的安全开关创造者Bellicum.216、美国CAR-T主要研发企业估值比较和合作情况.22（五）CAR-T存在的一些问题及拟解决方案.241、安全性是CAR-T疗法的基础.242、有效性是CAR-T疗法的利刃.263、产业化是CAR-T技术未来发展的必经之路.27二、我国细胞免疫治疗现状二、我国细胞免疫治疗现状.281、CIK技术与CAR-T技术的区别.282、我国细胞免疫治疗按照第三类临床医疗技术监管.303、CAR-T技术以临床试验形式开展.314、我国细胞免疫治疗政策发展趋势.325、细胞免疫治疗的潜在市场空间.33三、相关标的三、相关标的.34行业深度研究报告行业深度研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：

证监许可（2009）1210号31、博生吉（安科生物参股）.342、科济生物（佐力药业参股）.343、上海细胞治疗工程中心（姚记扑克参股）.354、合一康（832521）.355、爱康得.366、吉凯基因.36行业深度研究报告行业深度研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：

证监许可（2009）1210号4图表目录图表1免疫细胞由造血干细胞分化而来.6图表24种重要免疫细胞对比.7图表3T细胞激活机制：

MHC抗原提呈（信号1）+共刺激（信号2）.8图表4CAR-T技术基本流程.9图表5CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）“一键激活”原理示意图.9图表6CAR-T细胞利用抗原抗体机制直接识别肿瘤抗原（非MHC限制性）.10图表7CAR-T研发环节示意图.11图表8CAR-T主要靶点适应症及应用原理梳理.11图表9美国CAR-T研发靶点选择分布.12图表10中国CAR-T研发靶点选择分布.12图表11白血病分类.13图表12淋巴瘤分类.13图表13我国发病率最高的前10种癌症均为实体瘤（1/10万人）.13图表14人源化scFv组合抗体文库构建示意图.14图表15噬菌体展示技术示意图.15图表16四代CAR结构示意图.15图表17共刺激信号的选择.16图表18载体的选择.16图表19不同载体系统的比较.17图表20诺华CAR-T研发条线梳理.18图表21JUNO的CAR-T研发条线梳理.19图表22Kite的CAR-T研发条线梳理.20图表23异体CAR-T制备流程图.20图表24Cellectis产品线梳理.21图表25CID安全开关示意图.21图表26Bellicum产品线梳理.22图表27美国CAR-T主要研发企业市值比较.22图表28CAR-T研发合作进程梳理.23图表29双CAR结构增强CAR-T肿瘤识别的特异性.25图表30“开关”结构调节CAR-T的治疗剂量.25图表31第四代CAR-T以及免疫检查点抑制剂联合治疗提高有效性.26图表32免疫检查点单抗帮助T细胞“松刹车”.27行业深度研究报告行业深度研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：

证监许可（2009）1210号5图表33PD-1单抗作用机制示意图.27图表34CAR-T治疗的基本流程.27图表35CAR-T研发企业纷纷设立GMP工厂.28图表36CIK（多种细胞因子诱导的杀伤细胞）技术示意图.29图表37CAR-T与CIK的比较.29图表38DC-CIK技术示意图.29图表39CIK治疗各省收费情况（元/次）.30图表40我国开展的CAR-T临床试验（clinicaltrials.gov上注册的）.31图表41开展CAR-T临床试验的主要流程.32图表42细胞产品危险程度的分类.32图表43细胞治疗产品与药品的异同.33图表44我国CAR-T疗法潜在市场空间.33行业深度研究报告行业深度研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：

证监许可（2009）1210号6前言前言随着第57届美国血液学年会（ASH）上诺华公布了其CAR-T细胞疗法CTL019惊人的最新临床结果，本就火爆的肿瘤的细胞免疫疗法再一次引起市场的强烈关注。

诺华的CTL019治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病的II期临床试验结果显示59例患者中有55例获得了完全应答，比例高达93%。

完全应答意味着患者的血项完全正常，检测不到肿瘤细胞，而这些患者都是之前已接受过标准疗法治疗没有应答或多次复发的，这再一次展示了细胞免疫治疗的巨大潜力。

以CAR-T为代表的细胞免疫治疗是未来最有可能治愈癌症的武器。

本文首先系统性地介绍了CAR-T的原理、研发流程及技术壁垒，主要研发生产企业、未来技术发展方向；

最后梳理了国内相关标的。

我们判断随着细胞免疫治疗技术的不断发展，资本不断向其倾斜，越来越多的相关标的将会浮出水面。

我们希望这篇通过这篇报告，能对投资者鉴别和评估免疫细胞治疗标的投资价值有所帮助。

一一、最先进的细胞免疫治疗最先进的细胞免疫治疗CAR-T技术技术

（一）

（一）要看懂细胞免疫治疗先得了解的免疫学知识要看懂细胞免疫治疗先得了解的免疫学知识人体的免疫系统复杂而精密，众多免疫细胞各司其职，通过不同的机制保护机体健康。

肿瘤细胞的产生是基因突变的结果，人的免疫细胞每时每刻都在清除着这些不正常的细胞，通常情况下可以把它们扼杀在摇篮里。

主要的免疫细胞都是由造血干细胞分化而成的，其中淋巴样干细胞分化为B细胞、T细胞、自然杀伤细胞（NK）细胞等，而髓样干细胞则分化为巨噬细胞、粒细胞以及红细胞等。

这些细胞在血液中循环，在需要的时候进入组织，通过各自不同的功能保护机体。

图表图表1免疫细胞由造血干细胞分化而来免疫细胞由造血干细胞分化而来资料来源:

华创证券行业深度研究报告行业深度研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：

证监许可（2009）1210号71、几种重要免疫细胞的主要作用机制几种重要免疫细胞的主要作用机制巨噬细胞：

巨噬细胞：

机体的第一道防线，具有惊人的吞噬能力，平时搜集组织内的有机废物，在机体受伤感染时猎食细菌，负责打扫其他免疫细胞战斗后的战场，吞噬凋亡的病毒感染细胞，属于非特异性免疫系统属于非特异性免疫系统。

NK细胞：

细胞：

机体的第一道防线，能够杀伤寄生虫、真菌、细菌、病毒感染细胞。

它的杀伤机制包括直接释放穿孔素或颗粒酶、诱导凋亡，或是间接通过抗体依赖的细胞毒性作用。

由于其广谱杀伤作用，因此也属于非特异性于非特异性免疫系统免疫系统。

B细胞：

每个B细胞表面都有且只有一种B细胞受体（BCR），可以特异性识别其所对应的抗原，属于特异性属于特异性免疫系免疫系统。

当B细胞遇到它的特异性抗原时，B细胞被激活，产生大量针对这种抗原的抗体并释放到血液和组织中。

然后抗体去结合携带对应抗原的靶细胞，相当于给予一个“要消灭”的标记，从而方便巨噬细胞、NK细胞等进行吞噬、杀伤。

T细胞：

与B细胞相似，每个T细胞表面都有且只有一种T细胞受体（TCR），属于特异性免疫系统属于特异性免疫系统。

当T细胞被激活后，将在体内大量克隆成一个“军队”，对靶细胞进行杀伤。

T细胞的两种主要亚型是细胞毒性T细胞（CTL）和辅助性T细胞（Th）。

CTL的杀伤机制包括直接释放穿孔素和颗粒酶、诱导凋亡等方式，是人体免疫系统最有力的杀伤工具。

Th可以释放细胞因子，对免疫功能进行调节，指导整个免疫战场。

可以说T细胞是功能最强大的免疫细胞，是杀伤肿瘤细胞最有力的武器。

图表图表24种重要免疫细胞对比种重要免疫细胞对比细胞细胞类型类型巨噬细胞巨噬细胞NK细胞细胞B细胞细胞T细胞细胞主要主要功能功能吞噬组织内的有机废物、猎食细菌、凋亡的细胞，释放细胞因子杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞、细菌、寄生虫和真菌特异性鉴别外来病原体（细菌、病毒），并释放抗体特异性识别被病毒感染的细胞，诱导其凋亡；

释放细胞因子介导适当的免疫应答免疫免疫类型类型非特异性免疫非特异性免疫特异性免疫特异性免疫作用作用机制机制吞噬+溶酶体释放穿孔素/颗粒酶；

诱导靶细胞凋亡；

ADCC（抗体依赖的细胞毒性作用）通过抗体标记抗原，诱导巨噬细胞、NK细胞等进行杀伤、吞噬；

结合病毒表面受体，阻止其进入细胞释放穿孔素/颗粒酶杀伤靶细胞；

诱导靶细胞凋亡资料来源：

华创证券2、强大的强大的T细胞是如何被激活的？

细胞是如何被激活的？

T细胞杀伤肿瘤细胞的必要前提是被激活并增殖，这个过程需要两条细胞信号通道共同作用，一条信号通道是TCR与与MHC结合结合（信号（信号1），激活，激活T细胞细胞；

第二条信号通道是T细胞的CD28或4-1BB等表面蛋白与其受体相结合形成共刺激信号共刺激信号（信号（信号2），刺激，刺激T细胞的增殖细胞的增殖。

MHC是绝大多数细胞表面上都存在的一种分子，叫做主要组织相容复合体，它们就像细胞的“身份证”一样，向T细胞展示细胞内部的蛋白质片段，这个机制叫做抗原提呈抗原提呈。

大多数细胞表面上存在的是MHCI型分子，主要提呈内源性抗原，也就是将细胞内部合成的蛋白质片段透过MHC展现在细胞外侧，供细胞毒性T细胞（CTL）辨识。

肿瘤细胞是基因突变的结果，肿瘤细胞的MHCI所提呈出的蛋白质片段也是不正常的，因此CTL的TCR与MHCI结合，借此识别出肿瘤细胞，并对其直接杀伤。

行业深度研究报告行业深度研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：

证监许可（2009）1210号8MHCII型分子只存在于抗原提呈细胞表面（APCs），所谓抗原提呈细胞主要是指巨噬细胞、树突状细胞（DC细胞）以及活化的B细胞，它们的特点是提呈效率非常高，而且提呈的是外源性抗原。

比如巨噬细胞可以吞噬凋亡的肿瘤细胞，消化过后将肿瘤细胞的蛋白质片段通过MHCII提呈到细胞表面，供辅助性T细胞（Th）辨识。

Th的TCR与MHCII结合，让Th细胞了解到周围环境中存在肿瘤细胞，进而通过细胞因子的释放，召集并诱导其他免疫细胞增殖，调节整个免疫应答。

TCR的主要功能是识别结合MHC分子提呈的抗原，同时TCR与CD3分子结合进行信号转导。

CD3是一种跨膜蛋白，包含5种亚单位序列、链，其中链是受体激活的蛋白酪氨酸激酶底物，当TCR-MHC第一信号和共刺激信号同时存在时，链很快发生酪氨酸磷酸化，激活细胞内AKT信号传导途径，使细胞骨架蛋白改变以及核内转录因子活化，引起T细胞的激活并增殖，形成一群杀伤力强大的克隆群。

因此，因此，MHC抗原提呈机制和共刺激机制对于抗原提呈机制和共刺激机制对于T细胞的激活和增殖来说缺一不可。

细胞的激活和增殖来说缺一不可。

图表图表3T细胞激活机制：

细胞激活机制：

MHC抗原提呈（信号抗原提呈（信号1）+共刺激（信号共刺激（信号2）资料来源:

华创证券3、肿瘤细胞逃逸、肿瘤细胞逃逸的机制之一的机制之一：

下调下调MHC分子表达分子表达MHC抗原提呈机制和共刺激机制确保了杀伤力强大的T细胞进行特异性识别，不造成误伤，但同时也让肿瘤细胞趁机形成了一种逃逸机制。

肿瘤细胞在不断的发生发展中，逐渐适应体内的免疫环境，下调MHC分子的表达，甚至不再表达MHC。

这将导致T细胞不能通过检查“身份证”来识别它们，造成肿瘤细胞逃过免疫系统的监控，向恶性肿瘤演化。

（二）

（二）CAR-T技术的基本原理技术的基本原理1、越过越过MHC抗原提呈抗原提呈+“一键激活”“一键激活”CAR-T，又名嵌合抗原受体，又名嵌合抗原受体T细胞。

细胞。

治疗流程是从人外周血中分离出T细胞，在体外进行基因修饰，增强其肿瘤细胞识别能力，扩增培养到一定数量后，回输患者体内。

其中，在体外进行的基因修饰环节是CAR-T的核心。

将设计好的CAR基因转入T细胞的基因组中，T细胞就可以表达相应的CAR结构（嵌合抗原受体）。

CAR结构将使T细胞越过MHC提呈机制直接识别肿瘤细胞，同时获得共刺激信号，被“一键激活”。

证监许可（2009）1210号9图表图表4CAR-T技术基本流程技术基本流程资料来源:

华创证券具体来说，CAR结构是将抗体中可以直接识别肿瘤抗原的可变单链区域scFv（抗原受体）、共刺激信号（CD28）都“嵌合”到T细胞的激活信号通路CD3链上。

图表图表5CAR-T（嵌合抗原受体（嵌合抗原受体T细胞）细胞）“一键激活”“一键激活”原理示意图原理示意图资料来源:

华创证券利用抗原-抗体机制，CAR-T细胞可以直接识别肿瘤细胞表面的抗原，相当于采用“人脸识别系统”来替代“检细胞可以直接识别肿瘤细胞表面的抗原，相当于采用“人脸识别系统”来替代“检查身份证”的查身份证”的MHC抗原提呈机制抗原提呈机制。

这样，肿瘤细胞就不能通过下调MHC来逃避CAR-T细胞的追杀了。

同时同时CAR结构中形成了“识别结构中形成了“识别-共刺激共刺激-激活”的信号转导通路，所以当抗体部分识别了肿瘤细胞表面的抗原时，激活”的信号转导通路，所以当抗体部分识别了肿瘤细胞表面的抗原时，T细胞同时获得“信号细胞同时获得“信号1”又有“信号”又有“信号2”，可以被“一键激活”了。

”，可以被“一键激活”了。

证监许可（2009）1210号10图表图表6CAR-T细胞利用抗原抗体机制直接识别肿瘤抗原（非细胞利用抗原抗体机制直接识别肿瘤抗原（非MHC限制性）限制性）资料来源:

华创证券2、CAR-T技术的三大技术的三大优势优势非非MHC限制性：

限制性：

这是CAR-T细胞的最大优势，通过抗原抗体结合机制特异性识别肿瘤抗原，避免了肿瘤细胞通过MHC下调的逃逸机制；

可识别的抗原种类多：

MHC只能提呈蛋白质片段（多肽），而CAR的抗原抗体机制可以识别细胞表面的蛋白质、多糖、以及脂类蛋白，应用较为广泛。

体内继续增殖“活的药物”体内继续增殖“活的药物”：

CAR-T细胞回输到患者体内后将有效识别肿瘤细胞，被激活并继续增殖，形成持续的杀伤力，而且还将通过释放细胞因子等方式召集数量更多、种类更全的免疫细胞来协同作战。

这些性质使得CAR-T疗法与传统的药物、单抗以及小分子靶向药物等血药浓度会随时间下降的治疗方式比起来，具有更大的优势。

可以说CAR-T是一种是利用人体自身免疫细胞而制成的“活的药物”。

（三）（三）CAR-T研发研发的的技术壁垒技术壁垒CAR-T技术是靶向某一种抗原，而不是针对单一肿瘤疾病，因此靶点的选择是CAR-T有效性和安全性的基础。

选定某一靶点后，需要针对抗原靶点进行抗体筛选，从而获得高亲和力和高特异性的scFv，并对其进行cDNA序列测定。

获得了CAR结构中核心的scFv序列后，还需要构建合适的CAR并对其进行优化。

最后将CAR基因组通过适当的载体转染T细胞，使T细胞表面稳定表达CAR。

在进行临床试验前，还需要对CAR-T细胞进行一系列的体内外验证。

我们认为，CARCAR-TT研发的技术壁垒主要体现在四个方面研发的技术壁垒主要体现在四个方面：

靶点的选择、抗体的筛选、：

靶点的选择、抗体的筛选、CARCAR结构的优化、基因的转结构的优化、基因的转染。

染。

证监许可（2009）1210号11图表图表7CAR-T研发环节示意图研发环节示意图资料来源:

爱康得公司网站，华创证券Clinicaltrials.gov网站是全球最大的临床试验注册网站，由美国国家卫生研究院和美国国立医学图书馆共同开通运营，全球范围内的临床试验都可以在这个网站进行注册。

临床试验注册需要提供治疗的疾病、申请者、开发时期、样本量、研究设计等信息，并定期更新试验现状。

一般来说，如果是在美国境内开展的临床试验，FDA会要求在上面登记，而如果是在美国境外（比如中国）开展的临床试验，作为一种行业行为，就需要试验方主动申请披露一些相关信息，一来可以招募到更多的患者，二来也可以增加临床试验的公信力。

下面我们会用到一些从clinicaltrials.gov上统计的数据来展现CAR-T的研发现状。

1、靶点选择是、靶点选择是CAR-T有效性和安全性的基础有效性和安全性的基础抗原靶点是CAR结构设计中的关键，是CAR-T细胞识别、杀伤不同种类肿瘤细胞的基础。

肿瘤特异性抗原：

特异性地在肿瘤细胞表面表达，在正常组织中无表达，这是最理想的抗原。

靶点抗原的特异性越高，CAR-T细胞就越专一的针对特定的肿瘤细胞，对正常细胞不作用，从而使不良反应降低甚至没有。

这种理想的抗原并不多，目前受到关注的有表皮生长因子受体EFGRvIII和前列腺特异性膜抗原PSMA等。

肿瘤相关抗原：

在肿瘤细胞表面过度表达，在正常组织中低表达，目前大部分应用的肿瘤抗原靶点都是这种。

肿瘤相关抗原可分为几种不同类型：

免疫细胞的抗原通常与其抗原分化簇（CD）分型有关，包括CD19、CD20、CD22、CD30、CD33等；

参与生长和分化信号的抗原，包括CEA、表皮生长因子受体（EGFR、HER2）、EPHA2等；

参与肿瘤血管生成的抗原，包括血管内皮生长因子（VEGF）、VEGF受体（VEGFR）等；

肿瘤支撑结构的肿瘤间质和细胞外基质抗原，包括纤维细胞激活蛋白（FAP）、tenascin蛋白等。

图表图表8CAR-T主要靶点适应症及应用原理梳理主要靶点适应症及应用原理梳理靶点靶点适应症适应症应用应用原理原理CD19非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病CD19在且仅在所有正常及恶性B淋巴细胞上表达，在造血干细胞和其他正常组织中不表达CD20慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤CD20在正常B细胞和95%以上的B细胞淋巴瘤中表达，在造血干细胞和其他正常组织中不表达CD22急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤CD22普遍存在于正常B细胞及B细胞淋巴瘤上CD30霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤CD30表达在活化的