药物转运体蛋白的靶点作用资料下载.pdf

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/一、什么是药物转运体？

一、什么是药物转运体？

1）药物转运体及其分类）药物转运体及其分类药物转运体药物转运体是以药物为基质，存在于组织或器官的细胞膜表面，担当药物跨膜转运功能的蛋白质的总称，分为两个超家族：

ABC结合盒转运体超家族（ATPbindingcassettesuperfamily，ABC）和溶质转运体超家族（solutecarrierfamily，SLC）。

细胞内细胞外摄入型转运体（SLC）外排型转运体（ABC）2）药物的跨膜转运）药物的跨膜转运被动扩散-细胞间途径被动扩散-跨膜途径摄入型转运体介导的跨膜转运P-gp外排转运体介导的跨膜转运TightjunctionApicalBasalOATPP-gpOATP3）药物转运体与）药物转运体与ADMEAbsorptionDistributionMetabolismExcretionDrugPEPT1,PEPT2OCTN1,OCTN2URAT1P-gpMRP2MRP4OCT2,OAT1OAT2,OAT3OATPPEPT1ASBTMDR1/P-gpBCRPMRP2MRP3OCT1OATP1A2OATP2B1P-gpBCRPMRP4MRP5P-gpBCRPMRP2BSEPOATP1B1OATP2B1OAT2,OCT1NTCPMRP3MRP4MRP6CirculatingbloodIntestinalepitheliaHepatocytesBlood-brainbarrierKidneyproximaltubulesBile药物转运体药物转运体的主要作用：

将药物向生物体内的能动转移（absorption），并通过毛细血管内皮细胞和各脏器细胞膜表面转运体的介导，实现药物在生物体内向标的脏器的有效分布（distribution），最后，经肝脏和肾脏完成药物及其代谢产物的体外排泄（elimination）。

4）药物转运体与药物相互作用药物转运体与药物相互作用药物转运体药物转运体直接关系到药物在体内的动力学过程，当复数药物在血液中存在时，可能会因为竞争性和非竞争性拮抗作用，影响药效的发生，甚至产生毒副作用。

KeyTPJapan厚生省令厚生省令2001FDAGuidance2006ITCPaper2010EMAGuideline2010FDAGuidance2012MDR1BCRPBSEPOATP1B1OATP1B3OAT1OAT3OCT1OCT22001年日本厚生省发布了医薬審発第813号省令2006年FDA发布指导原则草案2010年国际转运体联盟（ITC）发表了白皮书2010年欧洲医药管理局（EMA）发布指导原则草案2012年FDA发布新的指导原则草案5）药物相互作用指导原则）药物相互作用指导原则7）药物转运体与新药研发）药物转运体与新药研发DiscoveryPreclinicalstudyClinicalstudyApprovalNDAProvideguidanceforclinicalstudiesProvidekineticsdataforapprovalsupportSupportPK,PDandDDIsectionofnewdrugapplication（NDA）InvitropharmacokineticsandDDIstudiesforinvestigationalnewdrugEarlyidentificationoftransportermediatedPK,PDandsafetyissue二二、药物转运体的药物转运体的药代动力学研究内容药代动力学研究内容1）小肠吸收）小肠吸收IntestineabsorptionSLCtransporterABCtransporterOrganicaniontransporterpolipeptide（OATP）Organiccationtransporter1（OCT1）Peptidetransporter（PEPT）SGLT1CellmembraneBreastcancerresistantprotein（BCRP）Multidrugresistance-associatedprotein2（MRP2）P-gp/MDR1Blood2）组织分布（跨血脑屏障）DistributionBreastcancerresistantprotein（BCRP）Multidrugresistance-associatedprotein4（MRP4）Multidrugresistance-associatedprotein5（MRP5）P-gp/MDR1Organicaniontransporterpolipeptide1A2（OATP1A2）Organicaniontransporterpolipeptide2B1（OATP2B1）BrainCellmembraneSLCtransporterABCtransporter3）肝脏的摄入及排泄ExcretionBreastcancerresistantprotein（BCRP）Multidrugresistance-associatedprotein2（MRP2）BSEPP-gp/MDR1Organicaniontransporter2（OAT2）Organicaniontransporter7（OAT7）Organiccationtransporter1（OCT1）Na-taurocholatecotransportingpolypeptide（NTCP）Organicaniontransporterpolipeptide1B2（OATP1B1）Organicaniontransporterpolipeptide1B3（OATP1B3）Organicaniontransporterpolipeptide2B1（OATP2B1）BileCellmembraneSLCtransporterABCtransporter3）肾脏摄入，排泄与肾小管再吸收ExcretionBreastcancerresistantprotein（BCRP）Multidrugresistance-associatedprotein2（MRP2）Multidrugresistance-associatedprotein4（MRP4）P-gp/MDR1Organicaniontransporter1（OAT1）Organicaniontransporter2（OAT2）Organicaniontransporter3（OAT3）Organicaniontransporter4（OAT4）Organiccationtransporter2（OCT2）Peptidetransporter1（PEPT1）Peptidetransporter2（PEPT2）UrateTransporter1（URAT1）Organiccationtransporter1（OCTN1）Organiccationtransporter2（OCTN2）SGLT2UrineCellmembraneSLCtransporterABCtransporter3）癌组织CelluptakeBreastcancerresistantprotein（BCRP）Multidrugresistance-associatedprotein（MRPs）P-gp/MDR1L-typeaminoacidtransporter1（LAT1）CancerCellmembraneSLCtransporterABCtransporter三）药物转运体的靶点作用三）药物转运体的靶点作用1.药物靶点的种类和基本特点b.基本基本特点特点a）属于生物学大分子（通常为蛋白质）b）具有可以与外源性和内源性小分子结合的部位或位点。

a.种类种类受体，酶，离子通道，核酸等为作用靶点2.靶点药物筛选的优势

（1）目的（药效学方面）筛选针对靶点药物转运体靶点药物转运体的高特异性化合物筛选与药物转运体药物转运体亲和力高的化合物

（2）特点早期筛选：

包括药理学机制，药代动力学机制细胞水平（Invitro）的筛选，蛋白水平作用机制的阐明特异性好（单一转运体的表达）高通量，高灵敏度（放射性同位素使用）对人体无伤害无种属差异3.药物转运体的靶点药物筛选模型葡萄糖转运体（SGLT）模型氨基酸转运体（LAT1）模型尿酸转运体（URAT1）模型肿瘤耐药蛋白模型a）P-gp（P-糖蛋白）b）MRP2（多剂耐药蛋白）c）BCRP（乳腺癌耐药蛋白）钠钠-葡萄糖协同转运体（葡萄糖协同转运体（SGLT2）模型模型1.SGLT1和SGLT2的比较Datafrom:

Lee,Y.J.&

Han,H.J.RegulatorymechanismsofNa+/glucosecotransportersinrenalproximaltubulecells.KidneyInt.Suppl.106,S27S35（2007）.药物转运体量2.小肠粘膜的吸收机制功能功能小肠上皮葡萄糖吸收，肾小管葡萄糖再吸收小肠上皮葡萄糖吸收，肾小管葡萄糖再吸收转运底物葡萄糖（km:

0.4mmol/L）抑制剂根皮苷遗传疾病葡萄糖吸收不全症钠葡萄糖共转运体1Organicaniontransporterpolipeptide（OATP）Organiccationtransporter1（OCT1）Peptidetransporter（PEPT）SGLT1IntestineabsorptionSLCtransporterABCtransporterCellmembraneBreastcancerresistantprotein（BCRP）Multidrugresistance-associatedprotein2（MRP2）P-gp/MDR1Blood4.研发中的SGLT2抑制剂（2010年数据）EdwardC.Chaoetal.SGLT2inhibition-anovelstrategyfordiabetestreatment.NatRevDrugDiscov.2010Jul;

9（7）:

551-9.化合物研发机构研发阶段Dapagliflozin百时美施贵宝公司，阿斯利康制药phaseIIICanagliflozin强生公司，田边三菱制药phaseIIIASP-1941阿斯特拉制药，寿制药phaseIIIBI-10773柏林格制药phaseIIBI-44847柏林格制药phaseIITS-071大正制药phaseIICSG-452罗氏公司，中外制药phaseIIDSP-3235葛兰素史克公司，大日本住友制药phaseI氨基酸氨基酸转运体（转运体（LAT1）模型模型1.蛋白的结构和功能支链氨基酸支链氨基酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸（必需氨基酸）（必需氨基酸）糖基化的膜蛋白4F2hc（CD98hc）LAT1LAT1癌细胞内摄入癌细胞内摄入蛋白合成蛋白合成癌细胞增殖癌细胞增殖LAT1+4F2hc二聚体二聚体1.蛋白的结构和功能高亲和性转运底物：

（Km值：

15-50M）亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，组氨酸14C-苯丙氨酸14C-亮氨酸2.组织分布特征屏障组织屏障组织血脑屏障血脑屏障胎盘胎盘屏障屏障睾丸睾丸屏障屏障病变病变组织组织泌尿系统癌症：

泌尿系统癌症：

前列腺癌，肾癌，膀胱癌等前列腺癌，肾癌，膀胱癌等消化系统癌症：

消化系统癌症：

胃癌，大肠癌，胃癌，大肠癌，肝肝癌等癌等呼吸呼吸系统癌症：

系统癌症：

肺癌等肺癌等尿酸尿酸转运体（转运体（URAT1）模型模型1）高尿酸血症的发生机制混合型29%尿酸排泄低下型56%正常排泄型4%尿酸产生过剩型11%高尿酸血症的发生原因比例血清尿酸值（4-6mg/dL）产生（肝脏）排泄（肾脏）正常时血清尿酸值（7mg/dL）产生亢进排泄血清尿酸值（7mg/dL）产生排泄低下高尿酸血症肾脏的重要性治疗策略：

提高尿酸排泄治疗策略：

提高尿酸排泄2）尿酸再吸收机制尿酸S1S2S3少量尿酸功能功能肾小管尿酸再吸收肾小管尿酸再吸收转运底物转运底物尿酸（尿酸（km:

0.37mmol/L），抑制剂抑制剂苯溴马龙，丙磺舒，氯沙坦苯溴马龙，丙磺舒，氯沙坦90%90%再吸收再吸收天津药物研究院天津市新药安全评价研究中心释药技术与药代动力学国家重点实验室谢谢参加