沙利度胺反应停在皮肤科的应用资料下载.pdf

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5966收稿日期200611-30修回日期】2007-0115沙利度胺（反应停）在皮肤科的应用李琳，郑捷ULinZHENGJie摘要】沙利度胺（反应停）最早应用于皮肤科是1965年以色列专家特其作为镇静药用于活疗麻风结节性缸斑（ENL）患者。

此后，其在抗更、免疫调节和抗血管生成等方面作用不断得到证实，腧了肿瘤厦关节曼症外，它在治疗某些顽固性皮肤病，特别是皮肤血管更等疾病中发挥了显著作用。

目前认为反应停可能是一个存在巨大潜力的药物。

关键词】反应停；

炎症；

免疫调节；

抗血管生成；

皮肤病中国分类号】R986文献标识码A文章编号10017089（2007）ll070103沙利度胺（thalidomide）又名反廊停，系谷氨酸衍生物20世纪50年代末被作为镇静药物用于治疗妊娠呕吐，因其明显的致畸作用，1963年停止应用。

但后来又被用于治疗麻风病。

近10年来，随着对其药理作用机制研究的深入，人们对其临床适应症有了新的认识，目前被广泛应用于炎症、恶性肿瘤及与自身免疫相关的多种疾病。

1药理机制11抑制血管生成DAmato等发作者单位】上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科，上海200025作者简介李琳（1982一），女，上海人，医学硕士，主要从事结缔组织病研究。

现反应停致畸作用主要是抑制血管的生成。

血管的形成是在血管内皮生长因子（VEGF）等刺激下，内皮细胞迁移、增殖、分化以形成新的毛细管腔。

Komorowski等“。

体外研究发现，反应停通过直接抑制VEGF的分泌及调节细胞迁移和黏附来阻碍血管生成。

Tamilarasan等”1发现反应停抑制内皮细胞迁移可能是影响了骨架蛋白的重排。

12免疫调节炎症的关键是在各种刺激下炎性基因的转录以及大量炎症介质的分泌。

反应停可能通过抑制核因子的激活，抑制了下NF-0t，1L1，IL-6等炎症介质的分泌”J。

体外实验显示”J，TNFq除参与组织炎症、坏死、纤维化等外，还能诱导人脐静脉内皮表面的细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子1（VCAM一1）、E一选择素等表达增加，而这种教应能设反应停抑制。

此外反应停还能通过TCR复合物促进IL-2介导的原始T细胞增殖，促进IFN一了的分泌，且主要作用对象为细胞毒性T细胞，而不是辅助性T细胞。

同时，正常人口服反应停能刺激Thl细胞应答，并提高NK细胞的数量及活性”1。

有研究对20例麻风结节性红斑（ENL）患者应用反应停治疗21天，大多数患者7天内皮损完全消退，体外试验第7天观察到分裂素诱导的CIM+和CD8+T细胞分泌IL-2及干扰素1瞬间显著升高，但至2l天时，这些因子又回到治疗前水平，而肿瘤坏死因子基础值不高，治疗万方数据702中国皮肤性病学杂志2007年11月第2I卷第1I期ChinJDermYenereol，Nov2007Vol21No儿期问稍有增高，同时反应停治疗期间IL-2稳定地升高，因此反应停治疗ENL机制可能是暂时刺激免疫系统，该研究也证实了反应停的活性免疫调节作用”1。

13抗增殖及促凋亡在对骨髓瘤细胞研究中发现，反应停抗增殖作用与抑制瘤细胞的生长因子IL6有关，并在细胞周期Gl阶段阻断其生长，同时增强骨髓瘤细胞对Fas诱导的细胞凋亡的敏感性，下调抗捅亡bcl-2等蛋白的表达”J通过caspas鸪途径诱导细胞凋亡。

14其他反应停能抑制TNF-aIL-113，LPS刺激后外周血单核细胞环氧化酶-2（COX-2）的表达，并呈剂量依赖性缩短其mRNA的半衰期”J。

此外反应停分子中的各氨酰征胺基团作用于脑干的睡眠中枢，有一定镇静催眠作用。

2反应停在皮肤科的应用21皮肤红斑稂疮Cuadrado等”治疗48倒对氯喹、泼尼松、硫唑嘌呤、环孢菌素等无效的皮肤狼疮患者，初始剂量分别为100mgd，50IIlgd，50mr,a，结果29例（60）完全缓解，10例（21）部分缓解9例（19）无反应。

有教率81，且有效率与初始剂量及累积剂量无关。

22皮肤黏膜溃疡CvardrlcVi-Meduin等”对59例患严重口腔或生殖器溃疡且常规治疗失败患者（其中23例确诊为白塞病）予I=l服反应停200“g，1Rd81患者1月内溃疡完全消退。

白塞病（BD）是一累及多系统、多器官的全身性疾病，双饭溃疡为最常见的l临床表现，血管炎为基本病理改变。

Hamuryndan“”对96例仅有皮肤黏膜损害的男性BD患者进行了为期24个月的随机、双盲对照实验。

结果A组（反应停100msa）32例中2例溃疡完全缓解，B组（反应停300mgd）31例中5例完全缓解，c组（口服安慰剂）32例中无完全缓解病例（P=0031）。

反应停治疗复发性溃疡的机制尚不明确，目前认为与它稳定溶酶体膜、抑制中性粒细胞趋化、调节T细胞活性有关，且其中枢镇静作用可减轻患者的疼痛。

23白细胞破碎性血管炎（1eukDcyto-elasticvasculitis，LV）LV是以小血管为主的炎症性疾病，可累及多脏器，通常伴发于结缔组织病、感染、药物、淋巴细胞增生性疾病以及免疫复合物介导的疾病如冷球蛋白血症等。

国外对一51岁女性淋巴瘤合并LV患者给予每天口服泼尼松15lIlg，羟氯喹400mg，最初病情有所缓解但1年后患者出现新的皮肤梗死；

IgG类冷球蛋白血症予以甲强龙1ed冲击治疗3天无效，同时出现贫血，骨髓活检示IgG，K链浆细胞浸润增加（占有核细胞32），影像学示枕骨出现多发性溶骨，被诊断为lla捌浆细胞性淋巴瘤，1个月后地塞米松32。

ng（第14天，第912天，第1720夭）联合反应停（初始100mg，2周后改为每天200rng）治疗，2个月后，皮损愈合血中冷球蛋白转阴，同时血清单克隆病变蛋白消失，血色素及免疫球蛋白正常，无新发溶骨现象，病情完全缓解，5个月后仅用反应停200mga治疗，8个月后病情仍为缓解状态【l”。

也有反应停成功治疗过敏性紫癜的报道”“。

24结节病结节病是一原因未明、多器官受累的非干酪性肉芽肿性痰病，T细胞和巨噬细胞介导的免疫功能异常在发病中起重要作用。

Ptousseou等1对一30岁女性皮肤结节病患者给予反应停100曲19d，连续口服2个月，再以50m5d，100mg交营口服，连用2个月，再以每天50mg，维持治疗4个月，结节逐渐消退未见复发。

25皮肤T细胞淋巴瘤oxbey等”对一86岁患者（病变主要累及右腿和面部）进行常规治疗后，病情未得到控制。

皮肤出现新发的鲜红色湿疹样隆起，改为反应停100mgd口服，1月后病情迅速好转，3月时右眼两处皮损均明显缩小，以50mgd维持治疗，除下颚及腿部仍有一些病灶外，脸部皮损几乎痊愈。

26Jessner-Kanof综合征即皮肤淋巴细胞浸润症，属非感染性肉芽肿类疾病，为好发于面部的紫红色或黄红色浸润性斑块，病理以真皮淋巴细胞授稠、不形成淋巴样滤泡为特征。

一项随机对照实验中，A组13例予反应停100mr,d治疗2个月，后改为口服安慰剂；

B组14例，给药顺序与前者相反。

第一阶段结束时，A组11例完全缓解，而B组无缓解病例（Po0001）。

互换治疗方法后，B组9例完全缓解，而A组中10例仍处于完全缓解阶段。

实验结束时两组完全缓解率分别为76和16（P0001）”“。

27成人朗格汉斯组织细胞增生症一43岁女性患者活检提示皮肤、口腔、肛周及下丘脑等多处朗格汉斯组织细胞增生浸润，临床表现为严重的皮肤溃疡，糖尿病性味觉减退及闭经。

予反应停200m#d口服后，皮损面积迅速减少，同时味觉开始恢复。

且无明显副作用发生。

1年后病情仍保持缓解状态”“。

28光线性痒疹（AP）1983年Lovell等”对14例AP患者予反应停治疗，起始量为100200md（儿童减半），结果除1例因不能耐受退出试验外其余患者最初均取得了良好教果，其中3例在停药后仍保持显效，而另外8例在用50100-n吕周维持剂量下，病情没有复发。

有学者研究了反应停对AP患者血清TNF也水平及产生IFN一1，IL4的淋巴细胞的影响，结果观察到皮损的消退与外周血IFN叫，CD3+淋巴细胞升高（P0001）和TNF-Ot降低有直接关系”。

此外，反应停在治疗光线性目光疹、慢性光化性皮炎等光敏性疾病上也有一定效果。

29其他反应停治疗一些顽固性皮肤病也有大量成功报道9J：

如Heeker等采用反应停100mgd，治疗1例躯干及手臂坏疽性脓皮病患者，6个月后皮损愈合，未见复发；

Dereure对2例糜烂性扁平苔藓给予反应停150mg口服，连用4十月，再逐渐减量至50m5d维持，患者症状明显改善；

Silva对尿毒症瘙痒患者给予100mgd口服，78患者瘙痒程度明显改善。

傅梅英等”对32例顽固性慢性荨麻疹予反应停100rag，2目r,a口服，疗程4周患者均完成随访，第14天及21夭痊愈率为313和594有效率均为100停药1月后有效率为90，6。

而反应停对POEMS病】、结节性脂膜炎、Pasini型大疱性表皮松解症、迟发性皮肤卟啉症也有个别成功病例的报道。

在反应停治疗过程中也存在一些问题最大的危害就是致畸作用，同时，ra服药物发生外周神经病变比例较高；

另外，与剂量有关的镇静、便秘、口干、直立性低血压等也易出现。

为了尽可能减少这些毒副作用需要医生严格掌握好I临床适应症同时积极研发毒性较低的反应停类药物。

万方数据中周皮肤性病学杂志2007年11月第21卷第11期cll如JDeml。

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