胰岛素研发状况分析及市场前景展望资料下载.pdf
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甘精胰岛素是一种重组胰岛素，结构为A21-Gly-B31-Arg-B32-Arg-insulin，由于B链末端两个精氨酸的接入，碱性显著增强，弱酸性的甘精胰岛素注射液，注射到弱碱性人体皮下后析出，再缓慢释放，平稳降糖。
临床药理学的研究表明，静脉注射等剂量的甘精胰岛素和人胰岛素，效价相同，每日只需注射一次。
2008年6月，旧金山ADA第68届学术会上，SNY公开了一项为期5年四期临床研究数据，在受试的1017名患者中，甘精胰岛素疗效方面不劣效性于中性低精蛋白锌人胰岛素，实验组和对照组均实现平均空腹血糖7.7mM的终点，与对照组相比，受试组患者低血糖幅度小0.21%【1】。
同样发布在2009年6月的数据表明，甘精胰岛素的低血糖发生率相比中性低精蛋白锌人胰岛素要低。
由于疗效确切，甘精胰岛素上市以来取得了非常好市场反响，2014年，销售额达85亿美元，2015年由于欧元贬值，美元销售额下降。
随着化合物专利到期，FDA于2014年8月批准了礼来和勃林格殷格的甘精胰岛素仿制药，商品名为Basaglar，三星和默沙东的甘精胰岛素仿制药MK-1293也进入了三期临床。
中国方面，甘李药业无效了赛诺菲的专利，取得了上市销售权。
另外多家公司也向CFDA提交了仿制药申请，走在最前沿的公司包括通化东宝，珠海联邦等。
然而，SNY也不会“坐以待毙”，其推出了新一代甘精胰岛素，商品名为Toujeo，该产品已经在2015年2月25日获得FDA批准。
Toujeo是一种含甘精胰岛素的新制剂，Toujeo的获批，是基于EDITION临床项目的数据，结果显示，Toujeo降血糖疗效媲美来得时，低血糖（hypoglycemia）发生率显著降低【2】。
1.2地特胰岛素（地特胰岛素（Insulindetemir）地特胰岛素由诺和诺德（NVT）研发，2005年1月获FDA批准，商品名为Levemir。
地特胰岛素也是一种长效胰岛素，结构特征为去掉B链30位的脯氨酸，29位的赖氨酸接上一个含14个碳的脂肪链。
由于脂肪链的接入，提高了胰岛素的疏水性，注入皮下后析出形成六聚体，而缓慢释放，不但如此，地特胰岛素与血浆蛋白结合率高达98%，大幅降低了血浆消除速度。
地特胰岛素上市以来也取得非常好的成绩，2015年销售额达到27.5亿美元【3】。
2007年，一项PREDICTIVE研究发表在DiabetesObesMetab杂质上，研究人员对原先只口服降糖药的一千多名型糖尿病患者分为三组，第一组使用地特胰岛素治疗（n=1321），第二组使用中性低精蛋白锌人胰岛素治疗（n=251），第三组使用甘精胰岛素治疗（n=260），在实验期间受试者可自由口服降糖药，3个月后，地特胰岛素治疗组总体、白天和夜间低血糖发生率分别降低了84%，80%和90%，且无严重的低血糖发生。
三组患者的HbAlc分别降低1.29%，0.60%和0.59%，空腹血糖分别降低58.1，29.1和24.6mg/dl，三组患者平均体重降低了0.9kg【4-5】。
1.3德谷胰岛素（德谷胰岛素（Insulindegludec）德谷胰岛素由NVT研发，2013年1月获EMA批准，商品名为Tresiba，美国方面，FDA最初拒绝批准德谷胰岛素上市，要求NVT提供心血管风险评估的临床数据，2015年9月25日FDA终批准了德谷胰岛素上市。
德谷胰岛素胰岛素也是一种长效胰岛素，结构特征为去掉B链30位的脯氨酸，29位的赖氨酸上接了一个16元酸。
相比地特胰岛素，德谷胰岛素的疏水性更强，作用时间也更长。
德谷胰岛素是诺和诺德未来的主打产品。
在2012年10月，NVT将5个三期临床研究的数据在欧洲糖尿病研究协会第48届年度会议上公布，结果表明德谷胰岛素比甘精胰岛素更能改善HbA1c水平，空腹血糖显著降低20，昼夜血糖波动降低31【6】。
2012年6月的ADA第72届学术会上，NVT又公布了三项临床试验数据，结果表明德谷胰岛素在疗效上不劣于甘精胰岛素，而且能将空腹血糖控制得更低【7】。
市场方面，德谷胰岛素2015年销售额首次超过2亿美元，市场表现不如NVT的预期。
1.4赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（Insulinlispro）赖脯胰岛素由礼来（LLY）开发，于1996年1月获得FDA批准，商品名为Humanlog，赖脯胰岛素是一种胰岛素B链上第28位和第29位氨基酸互换的产物，正因为两个氨基酸的互换，减弱了单体间的相互作用，皮下注射后主要以单体形式存在，吸收迅速、起效快、消除更快，用于餐后控制血糖。
赖脯胰岛素约给药后15min起效，与普通人胰岛素（30-45分钟）相比，赖脯胰岛素起效更快，作用时间更短。
型和型糖尿病患者中的临床试验表明，与可溶性人胰岛素相比，赖脯胰岛素降低餐后高血糖效果更好。
2015年，赖脯胰岛素的销售额达28.4亿美元。
1.5门冬胰岛素（门冬胰岛素（Insulinaspart）门冬胰岛素由NVT研制，于2000年6月获得FDA批准。
结构特征为人胰岛素B链28位脯氨酸被天门冬氨酸取代，减弱了溶液中胰岛素分子间的结合强度，使分子的聚合减少，从而迅速地解离为单体。
皮下注射后1020min内迅速起效，并在45min达峰，较普人通胰岛素吸收更快，起效、达峰及持续时间短。
在门冬胰岛素的基础上，诺和诺德又开发了双时相预混门冬胰岛素，其主成分是可溶门冬胰岛素与精蛋白门冬胰岛素不同比例的组合物，继而实现了既速效又长效地降糖，减少了给药次数。
Novologmix70/30是30%可溶门冬胰岛素，70%为精蛋白胰岛素，该产品2001年11月获得了FDA批准，类似的产品Novologmix50/50也于2008年8月获得FDA批准。
除此以外，诺和诺德又开发了新型双时相预混胰岛素，主成分为门冬胰岛素和德谷胰岛素的混合物，2013年获得EMA批准，商品名为Ryzodeg。
1.6谷赖胰岛素谷赖胰岛素（Insulinglulisine）谷赖胰岛素由SNY研发，2004年4月FDA批准上市，商品名为Apidra。
其结构特征为B链29位的赖氨酸被谷氨酸取代，3位的门冬氨酸被赖氨酸取代，减少胰岛素六聚体和二聚体的形成，提高单体稳定性，皮下注射后易吸收，起效快。
此外，赖谷胰岛素起效快，可在餐前15min或餐后20min后皮下注射，以控制餐时血糖升高，目前该产品尚未在中国上市。
谷赖胰岛素的市场表现一般，2014年和2015年的销售额分别为4.5亿和4.4亿美元。
1.7其它胰岛素其它胰岛素除了以上三代胰岛素外，在市面上销售的胰岛素还有为人胰岛素和动物胰岛素。
根据人胰岛素在与精蛋白或珠蛋白结合后能延长作用时间，又衍生出精蛋白人胰岛素和珠蛋白人胰岛素。
动物胰岛素是一代胰岛素，由于相容性不及人胰岛素和病毒的风险，发达国家基本已经淘汰。
2.胰岛素胰岛素新制剂新制剂2.1ExuberaExubera是NektarTherapeutics和辉瑞公司开发，2006年1月获FDA批准的吸入人胰岛素制剂。
相比皮下注射赖脯胰岛素，Exubera血药浓度达峰时间更快。
对2500例型和型糖尿病患者平均连续20个月的有效性和安全性研究结果显示，Exubera在控制血糖的疗效可与注射胰岛素媲美【8】。
对口服降糖药不控制血糖的型糖患者采用Exubera治疗，结果显示Exubera可改善对血糖控制，此外，患者对Exubera治疗的满意度和可接受性好。
吸入给药相比皮下注射减少了患者的痛苦，但是Exubera的生物利用度仅相当于皮下注射人胰岛素的10%【9】，而且有导致肺癌的风险。
由于销量的不理想，辉瑞在2007年10月宣布终止销售Exubera。
2.2AfrezzaAfrezza由Mannkind公司开发，于2014年6月获FDA批准的又一个吸入型人胰岛素制剂。
Exubera的撤市，给吸入胰岛素的研发蒙上了阴影，FDA批准Afrezza，实在让人瞩目，相对Exubera，Afrezza有了很大的提高，Afrezza在给药后1215min，血药浓度就可达峰，生物利用度相当于皮下注射门冬胰岛素的30%。
在3017例糖尿病患者（其中包含1206例型糖尿病患者）参与的安全性和有效性临床试验中，型糖尿病患者参与的一项比较Afrezza和门冬胰岛素分别与基础胰岛素联用的疗效对比结果显示，基础胰岛素和餐时Afrezza联合治疗24周后可明显降低HbA1c水平，尽管Afrezza降低HbA1c的幅度不及门冬胰岛素，但已达到预先设定的0.4%非劣效性边界，而在型糖尿病患者中进行的Afrezza和安慰剂吸入分别与口服降糖药联用的疗效对比研究显示，Afrezza联合口服降糖药治疗24周后可显著降低HbA1c水平，降低幅度大于安慰剂组【10】。
市场方面，2015年销售额仅8百万美金，而且SNY已宣布放弃Afrezza的代理权，市场前景堪忧。
3.胰岛素的研究状况胰岛素的研究状况胰岛素从发现至今约有100年的历史【11】，人们对胰岛素的探索与创新从未停止，速效化、长效化和实现非注射给药是胰岛素研发的主流思想。
由于新胰岛素分子研发难度较大，目前处在临床2期和3期的项目多为现有胰岛素的新型制剂。
分析这些胰岛素新制剂不难发现，胰岛素给药方式已经出现了多元化，包括干粉吸入，口服胶囊和透皮制剂，其中口服给药是研究者的终极追求，研究难度也最大。
口服胰岛素需要解决胃酸，消化酶破坏，吸收率低，肝首过效应等一系列的难题，只有这些难题被成功解决，生物利用度低，个体差异大的难题才能随之解决。
丹麦财经日报博森2013年10月7日报道，诺和诺德将斥资36亿美元用于口服胰岛素的研发，而目前口服胰岛素走在最前沿的公司为以色列的Oramed，其ORMD0801已经进入2期临床B阶段。
经Clinictrails检索，处于临床2期和3期试验的胰岛素产品如下表所示：
项目项目主成分阶段研发公司FIAsp新型门冬胰岛素组合物3期临床NVTPEGlisproPEG化的赖脯胰岛素3期临床LLYORMD0801口服胰岛素组合物2期临床OramedAnaloginsulin-PH20速效人胰岛素组合物2期临床HalozymeTherapeuticsBIOD-123速效人胰岛素组合物2期临床BiodelDance-01吸入胰岛素制剂2期临床DanceBiopharmBIOD531超速效胰岛素2期临床BiodelOra-lyn胰岛素口腔喷雾剂3期临床GenerexBiotechnology4.胰岛素市场胰岛素市场分析与展望分析与展望据世界卫生组织2013年官方数据，全球糖尿病患者有3.47亿人【12-13】，到2030年全球糖尿将会成为第七大死因，胰岛素作为糖尿病治疗最重要的药物，其市场占到降糖药市场的55%，2014年市场规模约230-240亿美元，五年复合增长率为5.62%，且近年来有放缓的趋势。
全球胰岛素市场中，三代胰岛素市场占有率超过80%，其中中长效胰岛素占47.8%，增速也最快。
2015年，全球胰岛素市场基本被NVT（40.1%）、SNY（38.9%）和LLY（18.0%）三家公司瓜分，其它公司的总份额只有3%。
三巨头中仅礼来没有上市的三代长效胰岛素产品，PEGlispro是聚乙二醇修饰的赖脯胰岛素，是礼来未来长效胰岛素的希望，最新的临床数据显示，PEGlispro疗效优于赛诺菲的甘精胰岛素，与此同时赛诺菲和诺和诺德又分别推出了Toujeo（U300）和德谷胰岛素，这些产品在未来10将剧烈冲击胰岛素市场，届时Lantus独大的格局将被打破。
中国现有糖尿病患者9240万人【14】，而且随着近年来物质生活水平的提高发病率不断增加，我国胰岛素市场非常巨大。
2015年样本医院胰岛素用药金额达15.3亿人民币，5年复合增长率为8.42%，市场销售总额近200亿元，即便按5%的复合增长率预计，2020年的胰岛素市场将达250亿元。
市场格局方面，NVT、SNY和LLY垄断的现象比较严重，其中NVT占有率最大，超过55%，销售总-50510152025303505,00010,00015,00020,00025,0002006200720082009201020112012201320142015胰岛素全球市场GansulinUslinChangxiulinBiosulinToujeoAfrezzaBasaglarNovolinTresibaInsumanNovoMixLevemirNovoLogHumulinHumalogApidraLantusGR%额达110元1。
由于胰岛素研发资金投入大，技术难度高，胰岛素从研发到生产需要攻克工程菌基因重组、催化酶生产、产品发酵和纯化、化学结构修饰（部分产品）、质量和成本控制等一系列的技术难题，所以胰岛素产品被国外巨头垄断的现象比较严重，但是胰岛素广阔的市场前景和高额的利润，看得国内诸多公司眼馋，它们已将重金砸向胰岛素的研发和仿制领域，最近几年已取得不小的成就，2015年通化东宝的甘舒霖取得13.7亿元的销售收入，甘李的长秀霖也卖到10.5亿，珠海联邦未公开优思灵2015的销售额，估计在3-4亿之间，在不久的将来，我国的胰岛素市场必将逐渐实现多元化。
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