全球单克隆抗体药物获批上市情况分析文档格式.docx
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单抗药物作用靶点与主要抗肿瘤适应症
表2：
1994-2013年FDA批准的抗肿瘤单抗药物
由于肿瘤坏死因子TNF-α和白细胞介素体内浓度异常导致了自身免疫性疾病的发生，因此抗TNF-α和白细胞介素开创了治疗相关重大疾病的崭新时代，可有效治疗和延缓上述疾病的发展。
依那西普、英夫利昔、阿达木单抗、赛妥珠和戈利木是目前已上市的中和TNF-α的抗体，它们对氨甲喋呤治疗反应不足的活动期的风湿性关节炎患者，无论是单独用药，还是与氨甲喋呤联合应用，均能显著提高患者对治疗的反应，临床上有抑制关节进行性损伤、缓解症状、促进关节物理功能等效果。
另外，抗CD20抗体美罗华联合氨甲喋呤，用于对其他TNF-α拮抗剂治疗无效的活动期的成年人重度风湿性关节炎病例时，具有很好的疗效。
表3：
FDA批准的治疗自身免疫性疾病的单抗药物
FDA批准的用于其他治疗领域的单抗药物中，器官移植药物占7.5%，心血管疾病药物占7.5%，感染性疾病药物占2.5%，其他药物占7.5%。
单抗药物在抗骨质疏松、老年病眼科的黄斑变性等疾病也有较好的疗效。
表4；
FDA批准的器官移植抗排斥、病毒感染、心脑血管、骨质疏松等疾病的单抗药物
单克隆抗体市场分析——市场容量、上市药品、问题与挑战
单克隆抗体市场分析
国际市场
抗原通常是由多个抗原决定簇组成的，由一种抗原决定簇刺激机体，由一个B淋巴细胞接受该抗原所产生的抗体称之为单克隆抗体（Moncloneantibody）。
单克隆抗体可以选择性的以一种抗原为靶点来治疗癌症和其他疾病。
据国际货币组织（IMS）不久前公布的统计数字，单克隆抗体类药物以400亿美元领跑2009年畅销国际医药市场，市场价值高于同样在生物工程药物市场风靡的疫苗类产品和TNF（肿瘤坏死因子抑制剂类）。
2007年单克隆抗体类药物销售额为260亿美元，到2009年两年间销售额增长了54%。
Datamonitor曾在2008年预测2013年世界单克隆抗体类药物市场价值将翻一倍，以当前的增长情况看，这个预期应该会轻松实现。
另外，2009年单克隆抗体销售额占全球医药市场总销售额的4.9%左右，占全球生物工程药品和生化药品销售额的31%。
近年来是单克隆发展的黄金期，单克隆抗体药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗剂，日益成为癌症及其他疾病治疗市场的新宠。
在当今药物市场，一大批曾经的重磅炸弹级药物面临着专利到期的尴尬，而至少在2013年以前由于审批、技术和知识产权难以克服的联合障碍使得单克隆抗体药物与非专利竞争绝缘。
除此之外，单克隆抗体产品的高回报也是其他类别药品所无法匹敌的。
据统计，单克隆抗体产品平均收入是同为靶向药物的小分子药物的三倍。
单克隆抗体产品之所以拥有高收入是因为此类药的需求很大，该类药针对的治疗领域有着高度未满足市场需求以及竞争相对较小的特点。
还有就是因为mAbs跟上了创新靶点的步伐。
单克隆抗体的竞争优势之一是对蛋白靶点的调节作用，这是其他分子药物无法做到的。
2009年有科学家报道发现了具有双重靶点的新型单克隆抗体。
单克隆抗体抗肿瘤药市场的快速增长将促进该类药销售额的大量增长。
肿瘤科医生是最大胆应用生物类似药的人群之一，肿瘤科住院患者的快速周转将促进单克隆抗体（Mab）类药物的加速增长及快速的市场渗透，Mab类药市场还是竞争相对小的市场。
2009年排在全球畅销药物排行榜前二十名的药物中，有四只单克隆抗体药。
分别是排在第七位的阿达木单抗，第八位的贝伐单抗，第九位的利妥昔单抗和第十一位的曲妥珠单抗。
另外英利昔单抗也是市场较为畅销的产品。
2007年Datamonitor预测八种新单抗产品将在2007－2013年期间，共同实现年销售额增长110亿美元，这八种产品是Elan/惠氏的bapineuzumab;
安进和卫材的denosumab;
阿斯利康/雅培的Numax（motavizumab）;
强生/先灵葆雅的golimumab;
基因技术/诺华的Lucentis（ranibizumab）;
罗氏/中外的Actemra（tocilizumab）;
BiogenIdec/Elan公司的Tysabri（natalizumab）以及UCB公司的Cimzia（certolizumabpegol）。
中国市场
在我国单克隆抗体药物无到有，在我国医药市场发挥越来越重要的作用。
目前我国单抗市场规模超过十亿元，并且每年以50%以上的速度递增。
单克隆抗体市场近两年在我国发展很快，不断有新的品种被引入，因此各只药物的市场份额也在不断的变化中。
从市场现有品种看，与世界市场仍有一定的差距，因此未来几年中仍将不断有新品种上市，市场格局将进一步做深入调整，但是单抗产品在我国临床越来越广泛的应用，和将对癌症治疗及其他相关领域市场的影响将越来越明显的大趋势不会变。
表格12005-2009年前三季度我国单抗产品市场份额变化
图12009年前三季度各单抗品种用药金额份额
在我国用药金额最高的产品是利妥昔单抗，由罗氏公司生产，商品名为“美罗华”。
该药进入我国市场较早，2000年就已经获得进口批文。
曾经在单抗市场独占50%的份额，受各种因素影响近两年用药份额开始下降，2009年前三季度份额降至36.62%。
曲妥珠单抗也是在世界单抗市场较有影响达的单抗产品，由罗氏公司生产，商品名为“赫赛汀”。
进入我过时间相对较晚，因此市场份额始终不敌利妥昔单抗，但是近两年市场份额一直处于明显上升中，2009年略有下降为22.67%。
西妥昔单抗由默克公司生产，商品名为“爱必妥”。
该药在世界结直肠癌和头颈部鳞细胞癌市场取得了很大的成绩。
在我国市场份额增长较快目前份额已经超过20%。
尼妥珠单抗是我国首个人源化抗肿瘤单抗药物，由中国和古巴合资的高新技术企业北京百泰生物药业有限公司开发,商品名为“泰欣生”。
该药于2005年4月11日获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书,于2007年4月获得上市许可。
2008年被评选为十大热门药品。
有报道称尼妥珠单抗是世界第三个治疗实体瘤的单克隆抗体药物。
该药2008年进入我国医院统计，2009年前三季度用药份额即达到7.55%。
表格22007-2009年前三季度国内市场单抗产品生产厂家份额变化
单克隆抗体在我国市场仍属高端产品，主要依赖进口。
罗氏是我国单抗市场最大的赢家，市场份额最高的品种利妥昔单抗和曲妥珠单抗均来自罗氏制药，罗氏所有产品份额超过国内单抗产品份额半数。
默克和诺华公司也都占有较高的份额。
2009年中国百泰生制药凭借其自主开发的一类新药尼妥珠单抗，排在单抗生产厂家份额的前列。
尼妥珠单抗的价格优势显而易见，有统计表明赫塞汀每支价格为2.58万元左右，6支一个疗程，价格大约在人民币15.4万元。
而另一个单克隆抗体药物美罗华（Rituxan），400mg/支的价格为2.1万元左右。
相比之下，“泰欣生”每支定价在人民币3000元，患者完成一个疗程需要16支，价格在人民币4.8万元，与国外同类产品相比，“泰欣生”的价格仅仅是其1/3。
因此尼妥珠单抗及百泰生药业在单抗市场有着巨大的市场潜力。
近些年我国生物工程产业正在逐步形成规模，各地涌现出多个生物工程研发基地，这都将为我国单克隆抗体等生物工程产品提供强大的技术支持和竞争力。
尽管单克隆抗体市场在我国还较为年轻，但蕴藏着巨大的发展空间。
单克隆抗体药物现状与前景
1986年，美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市，距今已经20多年了。
截止到现在，全世界共有21个治疗用抗体药物被批准上市，实现300亿美元的销售额，在国际，也在国内形成了抗体药物开发热潮。
巨大的市场前景和现存的技术问题及壁垒并存的现实不可避免地引发抗体药物新一轮技术革命。
而其结果又将毫无疑问地改变抗体药物的市场格局。
抗体药物的研究开发能否真能成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？
什么是我们首选的切入点，又如何形成我们自己的特色和竞争优势？
回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示。
1986年，美国FDA批准上市了第一个抗体药物Orthoclone，用于治疗移植物抗宿主病（GVHD），翻开了生物医药历史崭新的一页。
时隔8年，美国才批准了第二个抗体药物上市。
进入21世纪，抗体药物研发上市的速度明显加快。
20年后的今天，全球共批准上市21个抗体药物。
进入临床验证的数量也直线上升，从上个世纪80年代的70个，到90年代新增140个，以及2000年至2005年6月又增加的130个，预计2010年将再增240个【1】，显示抗体药物研究异常活跃。
目前共有150余个抗体药物正在临床评估中，其中16个已进入III期临床【2】。
抗体药物研发进展迅速及竞争激烈的主要原因是1）抗体药物具有高度特异性，是靶向治疗的基础，在这一方面远优于小分子药物；
2）虽然在世界范围内20年仅仅批准上市了21个抗体药物，事实上其淘汰率仍明显低于小分子药物，临床转化率以及批准成功率都较高，以治疗癌症的抗体药物为例，其批准成功率为29％；
3）抗体药物即使在专利保护到期后，由于其生产条件的复杂性，也很难受到通用名药价格的威胁；
4）更为重要的是已上市的抗体药物具有很高的市场回报率，大大刺激了投资热情。
目前，上市抗体药物中已盈利的有8个，其中4个已经成为年销售额10亿美元以上的“重磅弹”，5个销售总额超过30亿美元【3】。
预计2005-2010年抗体药物销售的平均增长率为20％，年销售额将超过300亿美元，市场潜力巨大。
但具有讽刺意味的是，从药物经济学的角度看，抗体药物并非很好的药物候选者。
首先，单克隆抗体是大分子糖蛋白，结构复杂、不利储存、不能口服、进入体内5-7天才能到达靶位置。
其次，抗体药物研发费用较高，达10－18亿美元，高于小分子药物平均研发费的9亿美元。
第三，目前抗体药物的单剂用量大，药物的质量标准高，生产成本高昂，导致价格昂贵，以致被喻为“经济负作用”。
以治疗肿瘤的抗体药物Avastin为例，单个病人年度费用高达5万美元【4】。
然而，正在形成的巨大市场是抗体药物研发的不竭驱动力。
我国在单克隆抗体技术起步非常早，80年代曾出现过研究热潮，但产业化成就还微不足道。
目前，受国际抗体研发进展的影响，又出现了新一轮的“抗体热”，北京、上海、广州等纷纷成立了由研究机构、企业和投资商的联合抗体研发中心和公司。
面对国际抗体药物竞争的新态势，我国抗体药物产业是否遇到了真正的机遇？
我们选择的切入点是什么，又如何形成自己的特色和竞争优势？
抗体药物的研究开发能否成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？
回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示，这是本文的主要目的。
一、上市抗体药物的发展现状
从第一个抗体药物上市至今20年内，全球共批准了21个抗体药物，其中美国18个（包括9个被欧盟批准上市的），中国2个，本1个（详见表一）
【2】【5】。
注：
（1）为中国FDA批准在中国上市的，
（2）是本批准在本上市的，其余为美国FDA批准在美上市的。
目前上市的抗体药物的适应症主要集中在肿瘤和免疫性疾病（见图1）。
肿瘤治疗一直是抗体药物研发最活跃的领域，1997年美国批准第一个抗肿瘤抗体药物tuximab治疗非何杰金氏淋巴瘤（NHL）。
目前上市的抗体药物有10个用于肿瘤治疗，在临床II期或III期的候选抗体药物中40％是抗肿瘤的，达数十种。
上市药物中疗效最确切的当属Avastin（2004年，人源化，抗血管内皮生长因子）
【6】和Erbitux（2004年，嵌合，抗上皮生长因子）。
Avastin用于治疗结肠癌症，正在成为实体瘤治疗的金标准，预期峰值收入将达到84亿美元【7】。
抗体药物通过多种机制发挥抗肿瘤作用，主要包括：
抗体依赖细胞毒作用（ADCC）和补体依赖细胞毒作用（CDCC）等直接伤肿瘤细胞，及改变细胞信号转导，诱导瘤细胞凋亡。
抗体还可以靶向运送细胞毒结合物直接伤瘤细胞【8】。
免疫性疾病是抗体药物的另一主要适应症。
1986年上市的第一个抗体药物就是用于免疫治疗的，目前上市的抗体药物中用于免疫性疾病治疗者多达8种。
主要通过结合免疫病理过程中的重要因子、阻断其功能而发挥作用。
肿瘤坏因子α（TNFα）在很多免疫性疾病中起到重要作用，所以成为抗体药物的主要靶标。
2002年美国批准上市的唯一一个全人抗体药物Humira通过结合TNFα治疗风湿性关节炎（RA），2005年的销售额14亿美元，预计到2007的销售额会达到28亿美元【9】。
嵌合型抗体药物Remicade也是TNFα抗体，适应症是过敏性肠道疾患Crohn氏病，2005年销售额近10亿美元【10】。
抗TNFα抗体还可能用作牛皮癣的治疗,现已进入III期临床。
显然，TNFα不是免疫性疾病唯一的靶标，如人源化抗体药物Reptive针对T淋巴细胞LFA1，从而抑制T细胞活化和迁移【11】。
近期研究发现，现用于治疗RA的Xolair能高度选择性地与IgE结合形成小复合物，抑制其与FcR结合，但不与已经和FcR1结合的IgE结合，所以不会活化肥大细胞，有望为过敏性鼻炎提供一种新的疗法【12】。
抗体药物还被尝试用于感染性疾病的治疗，但总数和比率均较低。
上个世纪80年代进入临床实验的70余个候选抗体药物中只有11个针对感染性疾病，包括菌血症与病毒性感染，其中2个针对革兰氏阴性菌败血症的IgM抗体enobacomab和nebacumab进入FDA审批阶段，但均未获准。
不过，nebacumab曾在美国以外的国家被批准上市，只是现已退市。
90年代进入临床实验的140余个候选抗体药物中也仅有13个以感染性疾病为适应症，主要针对病毒感染（77％），其中的1个，palivizumab1998年被批准上市,用于治疗儿童呼吸道融合病毒感染。
进入2000年后，抗感染抗体药物的重视程度显然提高，仅在过去5年中又有22个抗感染抗体药物进入临床研究，其中11个（50％）在临床I期，9个（41％）在临床II期，2个在临床III期【1】。
用于感染性疾病治疗的抗体药物研发的相对滞后很大程度上是因为来自疫苗和小分子药物的竞争压力，但获得成功和回报的机会仍然存在，如已获得FDA批准的palivizumab在2004年全球销售已近10亿美元。
另外一个值得特别关注的抗体药物是TNX-355。
这是一种抗CD4抗体，具有阻断HIV进入细胞的作用，目前已进入III期临床。
如能成功上市，必将对小分子药物产生重大挑战【13】。
新发传染病、慢性迁延性感染性疾病，以及病原体耐药性等不断出现的令人头痛的临床新问题有可能会刺激对抗体药物研发的新热潮。
二、抗体药物研发的技术发展趋势
抗体药物的序列源变化。
第一个抗体药物的上市使人们对单克隆抗体的“导弹”效应寄予了很高的期望。
但是，随后临床出现的问题却令人失望，曾一度使抗体药物的研发跌入低谷。
主要问题之一是鼠源性带来的临床安全和疗效问题。
鼠源抗体可诱导产生人抗鼠抗体（HAMA），不仅影响疗效，而且增加患者后续应用的临床风险。
1980－1987年进入临床研究的鼠源抗体药物占同期总数的89％，基本没有成功；
1987－90年代中期，进入临床研究的鼠源抗体药物显著减少，至2003年再没有新的鼠源抗体药物进入临床研究，截止至2005年9月在III期临床研究的鼠源序列抗体药物仅有1个【2】。
随着分子生物学技术的迅猛发展，人工改造鼠源性单克隆抗体成为现实。
1984年出现嵌合重组抗体技术，1994年美国批准第一个嵌合抗体药物上市，至今总数已达6个（含在我国上市的1个）。
由于嵌合性抗体药物抗原性问题仍很显著，又发展了人源化抗体或全人序列抗体技术。
人源化抗体仅保留了鼠源的抗原互补决定区（CDRs），其余全部为人序列，抗原性大为降低。
1997年美国批准第一个人源化抗体药物上市，如今总数已达10个（含在我国和本上市的各1个），占上市抗体药物总数的50％（图2）。
目前尚处于临床III期还有7个，所以，现在以及未来几年，人源化抗体药物将占有主体地位（图3）。
90年代发展起来的噬菌体展示技术为全人抗体药物的产生奠定了技术基础。
目前，噬菌体展示及由此衍生的核糖体展示和酵母展示已成为体外抗体工程的主流技术平台【14】。
2003年FDA批准了第一个用此技术生产的针对肿瘤坏因子的全人抗体药物Humira，而另外5个此类药物尚在III期临床评估中（4个完整抗体和1个单链）。
需要指出的是，由于涉及体外亲和力成熟筛选，由此得到的抗体仍可能具有一定的免疫原性。
1994年Lonberg和Green领导的两个小组各自独立培育出带有人免疫球蛋白基因的转基因鼠，为全人抗体药物制备开辟了另一方向。
2006年的第一季度，美国Amgen公司完成了用转基因鼠Xeno技术生产的第一个全人抗体药物Kepivance（用于治疗血液病患者进行骨髓移植出现的口腔溃疡）的临床研究【15，16】。
目前，一些新的更为高效筛选、制备全人抗体药物的技术还在不断出现和完善中，也成为单克隆抗体药物研发的竞争热点。
抗体结合物是另一个研发趋势，旨在增强抗肿瘤功能的同时减低抗体药物剂量。
同位素标记抗体药物能达到靶向放射治疗，有效扩大治疗指数，目前批准上市的有2个【17】。
抗体还可以与特定的细胞毒性物质结合，将其靶向运送至肿瘤组织。
特定的细胞毒性物质在没有进一步修饰的情况下没有毒性，只有经过受体介导的内吞作用，从脂质体释放出来后才能转变为有效形式，所以肿瘤内毒性药物浓度远高于正常组织。
目前，在美国上市的抗体结合物仅有1个Mylotarg，为人源化抗CD33抗体与细胞毒性药物ozogamicin结合，适应症是老年AML患者【18】，另有9个进入临床研究。
抗体还可以与免疫毒素结合，后者也是在细胞内发挥作用，在大多数情况下1个分子就可以一个细胞，其肿瘤细胞的伤力取决于几个生物化学特征，如抗原结合亲和性、内化率、细胞内加工和毒素本身的毒性强度。
目前，还没有任何一个免疫毒素与抗体结合的药物上市，但进入I和II期临床至少有5个。
抗体还可以与细胞因子融合为双功能分子，显著延长细胞因子在血浆内的半衰期，用于增强肿瘤细胞的免疫原性和激活免疫系统。
目前已有一个IL-2与单抗结合的药物进入临床研究。
抗体导向的酶前体药物治疗（Anti-directedenzymeprodrugtherapy,ADEPT）目前还在临床前研究阶段，但是一个很好的发展方向。
对抗体药物结合物研发的挑战包括体内药代动力学、抗体结合特性和连接子（linker）稳定性的优化。
抗体的种类对药代动力学、体内分布和清除率很重要。
完整的抗体并不是最有利的形式，较长的循环半衰期（数甚至几周）可能对正常组织有损害。
近几年出现的单抗片段有更快的血液清除特性，同时促进了肿瘤穿透性和更加均一的瘤内分布。
较快的血桨清除率有助于提高药物肿瘤/血液比率，如Fv双体能够在24小时内达到峰值20：
1，增大药效的同时降低了毒性【19，20】，也是抗体药物的一种技术发展方向。
三、问题与挑战
抗体药物经历了20年风雨飘摇的发展历程，目前已取得了巨大成功，但仍存着许多难以克服的问题。
抗体靶抗原的不确定性，以及抗体自身的抗原性是主要问题之一。
由于人们对很多存在于靶细胞和组织上的靶抗原的确切分布和功能并不完全了解，从而出现临床应用的很多不确定性，由此产生安全问题。
这一点在免疫疾病的抗体治疗中表现的尤为突出。
2004年美国批准Tysab治疗多硬化症（MS），至2005年共治疗5000个病人，出现5例多灶性白质脑病（PML）,2例亡。
Tysab是人源化IgG4,通过抗α4β1整合素（integn）阻断免疫细胞向脑部迁移。
严重副作用的出现可能是因为免疫监视功能的丧失导致潜伏病毒致病。
虽然2006年6月4美国FDA有条件地批准Tysab重新上市【21】，但阻断α4β1整合素和淋巴细胞归巢（homing）的策略受到很大质疑，预期FDA对淋巴细胞表面表达的分子作为靶分子药物的审批将更加谨慎【4】。
2006年3月由德国TeGenero公司研制的抗CD28抗体TGN1412（治疗自身免疫性疾病）在英国NorthwickPark医院进行临床I期研究，6个健康志愿者出现严重反应，发生昏迷，均使用了生命支持系统和大剂量激素。
其机制尚不清楚，但此前的大量动物实验（鼠、大鼠和猴子）中却没有任何副反应的迹象【22，23】。
另一个治疗免疫性疾病的抗体药物候选者是抗CD40（CD154）也在临床研究时出现了严重的副作用【24】。
可以看出抗体药物所存在的安全风险，针对同一靶分子不同表位有可能介导完全相反的生物学效应（激活或失活T细胞）。
其它适应症的抗体治疗也存在脱靶（Off-target），原因是靶分子也在其他组织存在，如Her2/neu也出现在心脏细胞上。
因此，加强靶抗原的研究具有非常重要的意义。
应进一步指出的是，目前我们难以确定抗同一种靶分子、甚至同一表位的不同抗体药物在体内的分布、代谢、药效和毒副反应表现是否一致，这就为抗体“仿制药物”的开发带来很大的临床风险，需要引起高度重视。
抗体药物开发的第二个障碍是生产成本过高，以至成为“富贵药”。
成本是抗体药物生产的一个瓶颈问题，同时也成为决定抗体药物未来发展的一个关键问题。
因为，与其他科学技术发展的规律相同，具有巨大市场前景的产品在遇
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