头孢菌素类药物Word文档格式.docx
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第五代
第三代
头孢菌素类药物对β内酰胺酶的稳定性：
孢菌素类药物对β内酰胺酶的稳定性顺序：
第五代（很稳定）=第四代（很稳定）＞第三代（高度稳定）＞第二代（较稳定）＞第一代（不稳定）
孢菌素类药物的肾毒性：
肾毒性
孢菌素类药物的肾毒性顺序：
第五代（无）=第四代（无）＜第三代（基本无）＜第二代（较小）＜第一代（大）
药物相互作用：
1.与氨基糖苷类抗菌药物相互灭活，联合应用时，应在不同部位给药，不能混入同一注射容器内（同抗生素）。
2.与抗凝血药、溶栓药、非甾体抗炎药等联合应用时，可使出血风险增加。
3.头孢曲松与多种药物存在配伍禁忌，故应单独给药。
孢菌素类药物用药注意事项：
1.交叉过敏：
有青霉素、其他β-内酰胺类及其他药物过敏史者，应明确指证，谨慎用药。
2.肾毒性：
中度以上肾功能不全患者，应根据肾功能适当调整剂量；
与氨基糖苷类和第一代头孢菌素合用可能加重前者的肾毒性，注意监测肾功能；
与呋塞米等强利尿剂合用，可增加肾毒性。
3.抑制维生素K的合成：
部分头孢菌素类药物减少维生素K合成，导致维生素K依赖性凝血因子合成障碍，而致出血。
应注意：
①临床应用时尤其在围手术期预防性应用时，应注意监测血象、凝血功能及出血症状。
②长期应用（10日以上），宜补充维生素K、复方维生素B。
③不宜与抗凝血药联合应用。
4.警惕双硫仑样反应：
（1）化学结构中没有甲硫四氮唑侧链和甲硫三嗪侧链的头孢菌素如头孢拉定、头孢氨苄、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢他美酯、头孢吡肟等罕见双硫伦样反应。
（2）可引起双硫伦样反应的药物有：
头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢匹胺等。
（3）头孢曲松不具有甲硫四氮唑侧链，但含甲硫三嗪侧链，也可引起此类反应。
（4）一旦发生双硫仑样反应，立即吸氧、静脉滴注地塞米松5～10mg，补液及利尿，并根据病情给予血管活性药物。
（5）用药交待：
服用头孢菌素类期间或之后5～7日禁酒，避免使用含有乙醇的药物、食物及外用乙醇。
5.本人或双亲、弟兄有易引起支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等过敏症状体质患者，建议慎用。
6.经口摄食不足患者或非经口维持营养患者、全身状态不良患者（有时会出现维生素K缺乏症状，故应注意观察），建议慎用。
7.与氨基糖苷类有协同杀菌作用。
8.对有黄疸的新生儿使用此类药物，会增加发生疸红素脑病的危险。
9.长期使用此类药物者，可引起菌群失调。
10.服用过多剂量的头孢类药物，会导致大脑受刺激或引起惊厥。
11.可能影响肠道菌群，导致雌激素重吸收减少并降低合并使用口服避孕药的疗效。
12.与氨基糖苷类、喹诺酮类、质子泵抑制剂、万古霉素、氨茶碱、氨溴索、维生素B6等，有配伍禁忌。
【各论】
孢菌素类药物用药说明：
A.第一代头孢菌素类药物
【头孢氨苄】
1.脓液药物浓度与血药浓度基本相等，关节腔渗出液中药物浓度为血药浓度的50%，胆汁中药物浓度为血药浓度的1～4倍。
2.口服，一日4次，一日总量不超过4g。
不宜用于重症感染。
3.食物对血药峰浓度和半衰期无明显影响。
【头孢羟氨苄】
1.头孢羟氨苄自胃肠道的吸收较头孢氨苄和头孢拉定缓慢，但血药浓度较后二者持久。
2.骨骼、肌肉和滑囊液中的浓度分别为同期血清浓度的23%、31%和43%。
胆汁中浓度一般较血清浓度为低。
3.口服，一日2次，一日总量不超过4g。
4.食物对血药峰浓度和半衰期无明显影响。
【头孢拉定】
1.在心肌、子宫、肺、前列腺和骨组织中皆可达有效浓度，在肝组织中浓度与血清浓度相等，但在脑组织中含量较少。
2.注射用头孢拉定中含有碳酸钠，因此与含钙溶液（林格氏液、乳酸盐林格氏液、葡萄糖和乳酸盐林格氏液）属配伍禁忌。
3.口服，一日4次，一日总量不超过4g。
4.滴注，一日4次，一日总量不超过8g。
【头孢唑林】
1.对革兰阳性球菌的作用超过第二代与第三代头孢菌素。
2.对革兰阴性杆菌的作用，在第一代头孢菌素中居首位，但不及第二代头孢菌素，更不如第三代头孢菌素。
3.对铜绿假单胞菌、肠杆菌属杆菌与厌氧菌均无抗菌活性。
李斯特菌属、衣原体、艰难梭菌、脆弱拟杆菌等对本品耐药。
4.难以透过血脑屏障，在有炎症的脑脊液中也不能测出药物浓度。
5.在炎症渗出液中的浓度基本与血清浓度相等，在胆汁中浓度等于或略超过同期血清浓度。
6.胎儿血药浓度为母体血药浓度的70%～90%，乳汁中含量低。
7.滴注，一日2～4次，一日总量不超过6g。
B.第二代头孢菌素类药物
【头孢呋辛】
1.对革兰阳性菌的作用则与第一代头孢菌素相近或稍弱。
2.对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶稳定，抗阴性杆菌的作用比第一代强。
3.当感染是/或怀疑为需氧菌与厌氧菌的混合感染时，如：
腹膜炎、吸入性肺炎、肺部、骨盆和脑部脓肿，或可能发生上述混合感染时，如在结肠或妇科手术中，可将头孢呋辛与甲硝唑联合使用。
4.可分布到胆汁、胸水、痰液、羊水、房水及骨组织中，脑脊液中浓度亦高。
5.头孢呋辛酯宜进食后服用，以利吸收，且能减少胃肠道症状。
6.头孢呋辛可影响酒精代谢，使血中乙醛浓度上升，显示双硫仑样反应。
用药期间和用药后1周内应避免饮酒。
7.头孢呋辛酯：
口服，一日2次，一日总量不超过1g
8.静滴：
严重感染，一日3次，一日总剂量不超过6g，脑膜炎不超过9g。
【头孢克洛】
1.抗菌性能与头孢唑啉相似。
2.主要分布于血液、内脏器官、皮肤组织中，在脑组织中的浓度较低。
3.头孢克洛宜空腹给药。
4.曾有报道，使用头孢克洛会发生血清病样反应。
常常发生于头抱克洛第二疗程期间或正在进入第二疗程时。
5.口服，一日3次，每日用量不超过4g。
【头孢替安】
1.
难以透过血脑屏障。
2.最好在注射前做皮肤敏感实验。
3.偶尔发生伴随发烧、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常、嗜酸性白细胞增高等症状的间质性肺炎。
4.含有缓冲剂无水碳酸钠，溶解时会产生CO2。
5.注射液调制时会发生接触性麻疹。
6.溶解后的药液应迅速使用，若必须贮存亦应在8h内用完，此时微黄色的药液可能随着时间的延长而加深。
7.静滴：
一日2～4次，每日用量不超过4g。
滴注时间30min～2h。
C.第三代头孢菌素类药物
【头孢噻肟】
1.对革兰阳性球菌作用不如一代与二代头孢菌素。
2.对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶稳定，有强大的抗阴性杆菌作用，且明显超过一代与二代头孢菌素。
3.对铜绿假单胞菌和产碱杆菌无抗菌活性。
5.支气管分泌物、中耳溢液、胸腔积液、脓胸脓液、腹水、胆囊壁、胆汁、骨组织中亦均可达有效浓度。
6.正常脑脊液中的药物浓度很低；
脑膜炎患者应用本品后，脑脊液中可达有效浓度。
7.头孢噻肟可以用氯化钠注射液或葡萄糖液稀释，但不能与碳酸氢钠液混合。
8.头孢噻肟稀溶液无色或微黄色，浓度高时显灰黄色，若显深黄色或棕色则表示药物已变质，不能再使用。
9.严重感染：
每日2～3次，每日剂量不超过12g。
【头孢泊肟酯】
1.头孢泊肟酯为一前体药物，在肠管壁代谢成活性体头孢泊肟而发挥抗菌作用。
2.可分布于痰液、扁桃体组织、皮肤组织、口腔组织等中。
3.饭后给药的吸收性较空腹时良好。
4.抗酸剂或H2受体拮抗剂会减少其吸收并降低其血药峰浓度。
【头孢地尼】
1.肠球菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌对本品耐药。
2.可分布到痰液、扁桃体、上颚粘膜、中耳分泌物、皮肤组织和口腔组织。
3.可发生史-约综合征（＜0.1%）或毒性表皮坏死松解症（＜0.1%）。
若出现发热、头痛、关节痛、皮肤或粘膜出现红斑/水泡、皮肤感觉紧绷/灼烧/疼痛，应立即停药并进行适当处理。
4.可发生间质性肺炎或PIE综合征（＜0.1%）。
若出现胸部X光检查异常或嗜酸粒细胞增多，应立即停药并进行适当处理。
5.可与铁离子在肠道中结合，形成一种难以吸收的复合物，头孢地尼的吸收显著降低。
因此建议避免与铁剂合用。
如果合用不能避免，二者的给药间隔应大于3h。
6.抗酸药（含铝或镁）：
体征、症状及治疗：
由于可导致头孢地尼的吸收降低而使其作用减弱，因此应在服用本品2个h以后方可使用抗酸药物。
7.有服用本药后出现红色粪便的报道。
因本药及其分解产物在胃肠道内与铁形成无法吸收的复合物。
【头孢曲松】
1.铜绿假单胞菌除一小部分外，对头孢哌酮耐药。
2.对于像绿脓杆菌等所致的严重的危及生命的感染，应当与氨基甙类抗菌素联合用药。
3.能透过血脑屏障，不论脑膜有无炎症，脑脊液中均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度。
4.半衰期6～8h。
5.与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件。
不能加入哈特曼氏及林格氏等含有钙的溶液中使用。
6.应用本品期间饮酒或接受含酒精药物者可出现双硫仑样反应。
治疗期间及停药后一周内应避免饮酒，也应避免口服或静脉输入含乙醇的药物。
每日一次，一日用量不超过4g。
8.脑膜炎：
婴儿及儿童细菌性脑膜炎，开始治疗剂量100mg/kg（不超过4克），每日一次，一旦确认了致病菌及药敏试验结果，则可酌情减量。
9.滴注时间至少要30min以上。
【头孢他啶】
1.对假单胞菌的作用超过其它β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素。
2.与氨基糖苷类抗生素联合应用时对部分铜绿假单胞菌和大肠杆菌发生协同作用，大多呈累加作用。
3.难以通过正常的血脑屏障，当脑膜受损或发炎时，可透过受损脑膜进入脑脊液中。
4.含碳酸钠，药品溶解时会释放二氧化碳。
5.应用本品期间饮酒或接受含酒精药物者可出现双硫仑样反应。
头孢他啶治疗期间及停药后一周内应避免饮酒、口服或静脉输入含乙醇的药物。
6.静滴：
一日2～3次，每日用量不超过6g。
【头孢哌酮】
1.对革兰阳性菌的作用较弱，对铜绿假单胞菌的作用与哌拉西林相仿。
2.分布广泛，在所有体液及组织中均能达到治疗浓度。
其中尤以胆汁和尿中浓度较高。
胆汁与血清中药物浓度之比为8～12:
1
3.头孢哌酮对血脑屏障的渗透性较差，脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物，化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95～7.2μg/mL，为血药浓度的1-4%。
4.头孢哌酮含四氮唑硫甲基侧链，若长时间、大剂量用药时应适当加服维生素K、维生素B等，以预防凝血功能障碍。
5.应用头孢哌酮期间饮酒或接受含酒精药物者可出现双硫仑样反应。
病人在用药期间以及停药后3天之内避免饮酒。
6.头孢哌酮：
每日2～4次，每日总量不超过12g。
7.头孢哌酮/舒巴坦：
为头孢哌酮与舒巴坦1:
1或2:
1的复方制剂。
严重感染：
每日2次，每次4g。
舒巴坦用量每日不超过4g。
新生儿舒巴坦每日不超过80mg/kg。
D.第四代头孢菌素类药物
【头孢吡肟】
1.对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌，包括多数耐氨基糖苷类或第三代头孢菌素菌株均有效。
2.因为头孢吡肟是一革兰阳性和革兰阴性菌的广谱杀菌剂，故在药敏试验结果揭晓前可开始头孢吡肟单药治疗。
3.厌氧菌中的类杆菌（包括产黑色素类杆菌和其他经口感染的类杆菌）、产气荚膜梭状菌、梭状菌、动弯杆菌属菌、消化链球菌和丙酸杆菌对头孢吡肟敏感，但脆弱类杆菌和艰难梭菌对头孢吡肟耐药。
4.对疑有厌氧菌混合感染时，建议合用其他抗厌氧菌药物，如甲硝唑进行初始治疗。
5.可通过炎性血脑屏障。
6.禁用于对L－精氨酸过敏反应的病人。
7.可用2月龄以上儿童上述敏感细菌引起的中至重度感染。
8.输液浓度不应超过每毫升40毫克，滴注时间约30min。
9.对于严重感染并危及生命时，可以每8h2克静脉滴注；
用于中性粒细胞减少伴发热的经验治疗，每次2克，每8h一次静脉滴注。
头霉素类
【头孢美唑】
1.头孢美唑是一种半合成的头霉素衍生物，抗菌性能与第二代头孢菌素相近。
2.头霉素和其它头孢菌素的差别在于β-内酰胺环的第7位置上存在甲基，这使得头霉素能够抵抗革兰阳性菌和革兰阴性菌β-内酰胺酶的灭活，并能够杀灭对头孢菌素产生耐药性的菌株。
3.对类杆菌，消化球菌及消化链球菌等厌氧菌也显示卓越抗菌作用。
4.不易透过正常人的脑膜，但在脑膜发炎时，能增加对脑膜的透入量，并达有效抑菌浓度。
5.头孢美唑可影响酒精代谢，使血中乙醛浓度上升，显示双硫仑样反应。
使用头孢美唑的病人用药期间和用药后1周内避免饮酒，以免发生双硫仑反应。
6.遇光会逐渐变色，故启封后应注意保存。
。
7.重症，成人可用到每日4g，儿童可用到每日150mg/kg。
8.幼年大鼠皮下给药实验，有睾丸萎缩、抑制精子形成作用的报告。
【头孢米诺】
1.头孢米诺为头霉素衍生物，由半合成法制取，其作用性质与第三代头孢菌素相近。
2.分布广泛，以胆汁、腹水、子宫内膜中浓度较高，痰中浓度较低。
3.事前应做皮肤试敏反应为宜。
4..头孢米诺可影响酒精代谢，使血中乙醛浓度上升，显示双硫仑样反应。
头孢米诺用药期间和用药后1周内应避免饮酒。
5.静注或静脉滴注：
成人每次1g，每日2次。
儿童每次20mg/kg，每日3～4次。
败血症时，成人1日可用到6g，分3～4次给予。
6.滴注时间为1～2h。
E.第五代头孢菌素类药物（第五代为最新代，故较详尽的说明）
【头孢洛林酯】
1.本品为注射用无菌粉针，制剂规格为：
400或600mg/瓶。
2.年龄≥18岁成年患者的推荐剂量为每12h静脉滴注本品600mg，滴注过程需1h。
ABSSSI治疗的推荐疗程为5～14d，CABP的推荐疗程为5～7d。
3.药物应用：
1）急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）：
本品适用于由金葡菌（包括耐甲氧西林和对甲氧西林敏感的分离菌珠）、脓性链球菌、无乳链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌等革兰阳性菌和革兰阴性菌敏感分离菌株引起的ABSSSI。
2）社区获得性细菌性肺炎（CABP）：
本品适用于由肺炎链球菌（包括菌血症并发患者）、金葡菌（甲氧西林敏感分离株）、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌等革兰阳性菌和革兰阴性菌敏感分离菌株引起的CABP。
4.药理作用：
头孢洛林酯的作用机制与其它β-内酰胺类抗生素类似，作用靶点均是细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs），通过与PBPs结合抑制转肽酶或者转糖基酶的作用，从而抑制细菌细胞壁的合成，使细菌死亡。
头孢洛林酯可以与金黄色葡萄球菌细胞膜上的4种PBPs（PBP1-4）结合，尤其与PBP2a亲和力最大，而PBP2a与常用的β-内酰胺类抗生素亲和力较低，因此头孢洛林有较好的抗MRSA活性，这是头孢洛林酯区别于其它β-内酰胺类抗生素的不同之处。
5.药代动力学：
头孢洛林水溶性较差，经N-膦酰化后成为前药头孢洛林酯，以此可以增加其水溶性用以静脉注射（IV）给药。
对于年满18周岁及以上的成人，头孢洛林酯的推荐剂量是每12h静脉注射600mg，单次输液时间应控制在1h以上。
给药后，头孢洛林酯在血浆中磷酸酯酶作用下迅速脱磷酸转变成有活性的头孢洛林，一小部分经水解进一步转变成没有活性的开环代谢产物ceftarolineM-1，二者基本均由肾脏清除（CLR）。
单次给药，40%～70%的头孢洛林以原形的形式出现在尿液中。
对适度肾损伤患者（CLCR为30～50mL/min）的肌酐清除率（CLCR）研究表明，与肾功能正常的受试者单次静脉给药600mg剂量相比较，其药时曲线面积（AUC）值平均有52%的增长，因此需要对CLCR≤50mL/min的患者用药剂量进行相应的调整。
对于中度肾损伤的患者（30mL/min＜CLCR＜50mL/min），用药剂量推荐调整到静脉给药400mg/12h；
对于严重肾损伤的患者（15mL/min＜CLCR＜30mL/min），推荐用药方案调整到静脉给药300mg/12h；
而对于患有晚期肾脏疾病的患者（包括接受血液透析的患者），推荐（在血液透析后）将给药剂量调整到静脉给药200mg/12h。
体外研究证实，头孢洛林不是CYP450的底物，也不抑制或者诱导主要的CYP450同工酶，因此不会产生药物代谢酶介导的药物相互作用。
头孢洛林的药动学研究数据符合零级吸收、一级消除的二室模型。
对于肾功能正常的健康志愿者多剂量给药持续14d，给药时间间隔为12h，其消除半衰期大约是2.7h，最大血药浓度（Cmax）是21μg/mL，AUC是56μg·
h/mL，体内几乎没有累积。
在50～1000mg剂量范围内单剂量给药，Cmax和AUC近似成比例增加。
头孢洛林主要分布在细胞外液中，与血浆蛋白结合率相对较低（大约20%）]。
对健康受试者静脉给予600mg剂量放射性标记的头孢洛林酯，头孢洛林的稳态分布容积（Vss）是20.3L（范围18.3～21.6L）。
单次分别静脉、肌肉给药600mg，比较AUC值，肌肉注射给药（IM）头孢洛林酯和头孢洛林平均的绝对生物利用度（F）分别是118%、107%。
6.不良反应：
综合4项Ⅲ期临床研究显示，本品组患者严重不良反应发生率为7.5%，出现的最常见不良反应为腹泻、恶心和皮疹（发生率≥2%）。
本品组因不良反应终止治疗的发生率为2.7%。
7.注意事项：
对头孢类抗生素敏感者禁用本品。
在滴注本品前，应仔细询问患者是否对其他头孢类抗菌素、青霉素类药物或碳青霉烯类有过敏史。
一旦出现过敏反应，应即刻停药。
如出现严重过敏反应则需采用肾上腺素和其他应急措施进行抢救。
几乎所有全身用抗菌药物都曾报道会引起艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）。
如果有疑似或确诊的CDAD发生，应停止非直接针对艰难梭菌抗菌药的治疗。
此外，适当补充水分、电解质和蛋白质和采用针对艰难梭菌的抗菌药物如甲硝唑和万古霉素等治疗。
手术治疗适用于极少数重症或难治性伪膜性CDAD患者。
【头孢吡普】
1.作用机制：
头孢吡普为繁殖期杀菌剂，作用机制与其他β-内酰胺类抗菌药物类似，通过与细菌青霉素结合蛋白（PBPs）结合，干扰细胞壁合成，抑制细胞生长，最终导致细菌细胞的死亡。
本品对耐β-内酰胺类抗菌药物的革兰阳性球菌的抗菌活性归功于其对所有β-内酰胺类抗菌药物的作用靶位，即对β-内酰胺敏感和不敏感菌株的PBPs的正常补偿功能具有几乎等效的抑制作用。
此外，MRSA所产的青霉素结合蛋白2a（PBP2a）位于细菌细胞表面狭窄的凹槽上，头孢吡普3位大的疏水吡咯酮甲叉基侧链便于使PBP2a构象发生变化，形成一个稳定的酰基酶复合物。
肺炎双球菌的PBPs（如PBP2x）通常对β-内酰胺类抗菌药物敏感，但其一旦发生变异，便成为耐青霉素类菌株（如青霉素耐药肺炎链球菌，PRSP），而头孢吡普可快速地与已突变的PBP2a紧密结合，形成稳定的抑制复合物，从而表现出对PRSP的强活性。
这是其他不具有该结构的头孢菌素类药物所无法达到的，也是其对耐药革兰阳性球菌具有强效抗菌活性的原因。
2.药代动力学：
单一静脉注射剂量下，头孢吡普能够迅速分布到组织。
肾中的浓度最高（组织和血浆比=1.3），其次是牙髓、肝脏、皮肤和肺部。
在黏膜上皮中，头孢吡普的浓度上升速度与药物的剂量上升速度相当，且药物在上皮细胞内液浓度高于在肺部组织的浓度。
动物实验研究发现，起抗菌作用的是头孢吡普而不是其代谢产物。
在MRSA导致的兔骨髓炎模型中给予头孢吡普，结果显示无论在骨基质还是在骨髓中，本品浓度均超过MRSA的MIC。
本品注射30min后血浆中的药物浓度达到峰值，消除半衰期约为3h。
750mgq12h为适合的给药剂量，给药后7～9h，本品血浆浓度仍高于MRSA的MIC。
本品极少通过肝脏代谢，主要经过尿液排泄，按剂量给药，24h内82%～88%消除，主要的消除方式是经过肾小球过滤，尿中前药头孢吡普酯的浓度只占注射量的0.7%～2.2%。
3.不良反应：
最常见的不良反应是味觉障碍，且主要发生在输液时。
可能是由前药头孢吡普酯快速转换为头孢吡普时产生的二乙酰所致（二乙酰具有焦糖的味道）。
其停药后最常见的不良反应是呕吐和恶心。
多剂量输注750mg本品时，有3例出现头痛和轻中度的丙氨酸氨基转氨酶（ALT）上升不良反应，没有心电图异常现象报道，严重的与治疗相关反应如过敏反应或梭状结肠炎发生的几率很低（＜1%）。
对β-内酰胺类抗菌药物过敏或对头孢菌素类药物敏感者禁用。
4.临床应用：
应用于革兰阳性菌引起的cSSSIs，每12h静滴500mg（1h输注），7～14d；
由革兰阴性菌引起的糖尿病足感染等每8h静脉滴注500mg（2h滴注），7～14d。
肾功能不全者适当减量。
由于其具有包括MRSA在内的广谱抗菌活性，是单用治疗医疗相关肺炎（HCAP）的首选药物。
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