Q7A学习.docx
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Q7A学习
一、Q7A
ICH含义：
人用药物注册技术要求国际协调委员会（有欧盟、美国、日本三方的药品管理部门和制药行业在1990年发起成立）
成立目的：
1）、就药品注册问题进行国际性的协商，在主要问题上取得一致。
2）、利于国际技术和贸易交流。
3）、避免人类社会资源浪费。
基本组成：
ICH是由指导委员会、专家工作组、秘书处组成，秘书处在日内瓦。
二、Q7
1、含义：
1）、ICH分为质量、安全性、有效性、综合学科。
2）、Q7（原料药的优良制造规范指南）药物活性成分（通常指原料药）的GMP
2、重要性与意义：
1）、技术上提高：
ICH中以美国、欧盟、日本为首的17个国家的制药工业产值占世界80%，研发费用90%。
集中了国际最先进药品研发和审评技术和经验。
他所制定的Q7代表当今世界的先进水平。
2）、贸易的促进。
三条款：
Q7和中国的GMP在原则、精神、主要内容和要求方面是一致的。
但也有明显的不同。
1.概述
1）、目的：
⑴、本质上以预防为主的质量管理体系，其基本点为：
防止差错、防止混淆、防止污染和交叉污染。
⑵、中国GMP共14章，适用与药品制剂全过程、原料药中影响成品质量的关键工序。
ICHQ7共20章是原料药API的生产质量管理规范。
⑶、ICHGMP是以建议为主，不排斥其他方法和要求。
⑷、中国的GMP是法规的形式颁布，强制性条款较多。
⑸、ICHGMP强调原料要的物料接收、制造过程、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、储存和销售及相关控制的所有操作。
不对定注册登记、要典更改要求。
不影响原料药的上市和申请。
⑹、中国的GMP也强调包括生产的全过程管理。
2）、规定和适用性：
⑴、ICHGMP适用于ICH指定的国家和地区的原料要的生产。
⑵、中国GMP仅限于中国国内生产企业。
3）、范围：
⑴、ICH适用于人用药品的API生产，包括无菌原料药，但仅包括无菌原料药灭菌前的操作。
原料药的生产是通过化学合成、提取、细胞培养或通过这些工艺相结合而得的。
⑵、中国GMP包括各剂型，原料药中重点为烘干部分。
⑶、ICHGMP不包括疫苗、全细胞、全血浆及衍生物和基因治疗的原料药
⑷、不适用与原料药起始物料之前的生产步骤。
2.质量管理
1）、原则：
⑴、参与生产的所有人员均对质量负责。
强调建立和实施有效的质量管理体系，并文件化。
质量管理体系包括组织机构，以及响应的规程、方法，必要的活动，保证原料药符合质量标准。
所有的质量活动应该有记录。
⑵、建立与生产部门分开的独立的质量部门，并履行QA、QC职责，可以为一个部门或两个部门，也可以是一个人或一个组。
⑶、应指定授权发放中间体和原料药的人员。
⑷、所有与质量有关的活动均应及时记录。
⑸、任何偏差应记录，关键偏差应调查并给出结论，并形成书面记录。
⑹、任何物料在质量检验部门没有检验合格前不得放行和使用。
⑺、建立将药监检查、严重GMP缺陷、产品缺陷和相关活动等及时通知责任部门的制度。
中国GMP强调：
质量部门人的学历、经验，并配合一定数量的质量管理和检验人员，并有场所、仪器和设备，强调质量部门受企业负责人直接领导。
中国GMP强调：
执行，对偏差处理没有明确规定。
2）、质量部门的职责：
ICH与中国GMP基本一致，ICH重点强调：
对重大偏差进行调查并加以解决；批准可能可能影响到中间体和原料药的变更；审核并批准验证方案和验证报告；进行产品质量回顾。
3）、生产的职责：
⑴、下发生产指令。
⑵、根据指令生产原料药和中间体。
⑶、审核所有的生产批记录。
⑷、对生产中偏差进行报告并记录，并保证调查关键性偏差，做好调查结果记录。
⑸、确保生产设施的清洁和必要时的消毒。
⑹、确保进行必要的校验，并保留校验记录。
⑺、确保厂房和设施得到维护保养，并保留相应记录。
⑻、确保验证方案和报告得到审核和批准。
⑼、对产品、工艺和设备的变更做出评估。
⑽、确保新的和进一步厂房和设施经过了确认。
★质量与生产职责区分：
质量：
批准所有的质量标准和生产指令
生产：
编制、审核、批准原料要和中间体的批生产指令。
质量：
在原料药放行前审核关键步骤的批生产记录。
生产：
审核记录确保记录完整并已经签字。
质量：
确保生产关键设备的维修保养和检验均有效可靠并保存记录。
生产：
确保设备的维修保养及必要的校验被执行并保存记录。
4）、内部审计（自检）：
⑴、ICH和中国GMP都强调了进行自检。
⑵、根据批准的日程进行定期自检。
⑶、发现问题和整改方案应书面化，获准的整改措施应及时有效的完成。
5）、产品的质量回顾：
定期产品质量回顾，有相应记录，包括内容：
⑴、关键生产过程控制结果和成品检验结果的回顾。
⑵、稳定性监测结果的回顾。
⑶、不合乎质量标准的所有批次的回顾。
⑷、所有重大偏差不符合项的回顾。
⑸、所有工艺变更或分析方法变更的回顾。
⑹、所有质量有关的退货和召回的回顾。
⑺、整改措施确当程度的回顾。
对质量回顾的结果进行评估，并确定有必要进行整改或重新验证。
并进行记录，批准整改落实措施。
3.人员管理：
1）、人员的资格：
ICHGMP：
强调足够数量，受过适当教育、培训和有经验的人员进行生产和管理。
由有资格的人进行定期培训，内容至少包括员工所从事的特定操作和与其职责相关的GMP知识。
培训记录应当保存，并定期对效果进行评价。
中国GMP：
与ICH基本相同，但强调主管生产、质量负责人大专以上学历。
2）、人员的卫生：
ICH、中国GMP都强调个人卫生的重要性，卫生习惯的培养，工作服的要求，避免与中间体或原料药直接接触，与生产无关的活动应限于与生产区隔开的指定区域进行。
患有传染性疾病及体表开放性伤口的人员不得从事危及原料药质量的生产活动。
3）、顾问：
ICHGMP强调，中国GMP未明确要求。
顾问应有足够的学历，受过足够的培训、有丰富的经验，或这几方面的组合。
顾问的姓名、地址、资格和提供服务的类型应有文字记录并保存。
4.厂房与设施：
厂房是药品生产的根本条件。
1）、设计与结构：
⑴、在选址、设计、和建造时应考虑适合其相应的生产操作并便于清洁、维修保养，最大程度减少污染。
⑵、有足够的空间防止混淆和污染。
⑶、厂房与设施内人流和物流的设计应合理，防止混淆和污染。
⑷、对以下具体活动应在指定区域进行或采取其他控制系统。
放行前的原料接收、初验、取样和待检
中间体或原料药的取样。
不合格物料在进一步处理前的储存。
合格物料的储存。
生产操作。
包装和帖签操作。
实验室检验。
⑸、提供洗漱间和卫生间设施，洗漱间和卫生间设施应当与生产区域分开，但也要方便进入。
⑹、实验室通常与生产区域分开。
中间体检测实验室，只要与生产操作不互相影响可设置在生产区内。
⑺、如果设备本身能够对物料提供充分的保护（密闭）可以安放在室外。
2）、公用设施：
⑴、公共设施都应确认合格，并进行适当监控，有公共设施的系统图。
⑵、必要时提供空气净化系统，原料药暴露的区域应有空气净化系统。
⑶、如果空气循环再利用应采取适当措施。
⑷、固定管道应有适当的标识。
⑸、下水道应有足够的尺寸，根据情况安装液封及防止倒流装置。
3）、水系统：
水要求符合世界卫生组织饮用水质量标准。
精烘包使用纯化水。
无菌使用注射用水。
4）、特殊限制：
ICHGMP及中国GMP对特殊药品的生产区有特殊要求。
5）、照明：
ICHGMP规定所有区域应当提供充足的照明。
中国GMP规定不低于300lx。
6）、下水系统和垃圾处理：
⑴、厂房内部及建造物周围的下水系统、垃圾废物应采取安全、及时、卫生的方式进行处理。
盛装废物的容器或管路应当有明确的表标。
⑵、需有专门的文件进行规定。
7）、卫生和维修保养
⑴、厂房应做适当的维修保养并保持清洁。
⑵、建立书面的规程明确卫生责任制，说明清洁的周期、方法、清洁设备和材料。
⑶、必要时建立书面的规程规定灭鼠剂、杀虫剂等清洁和消毒剂的使用，防止设备、原料、包装材料、标签、中间体、成品药受到污染。
5.工艺设备：
工艺设备GMP管理硬件的重要组成部分，是生产药物的基础。
对设备的设计、结构、保养、清洁有专门的说明。
ICHGMP对计算机有专门的说明。
1）、设备设计/结构：
设计合理，足够的生产能力，安装位置确当，便于使用、清洁和维修保养。
设备内表面材质应不影响其加工对象的质量。
主要设备和固定工艺管线应有明确标识。
润滑剂、加热液等。
尽量使用密封设备，使用敞口设备被打开时应采取措施防止污染。
保留一套与实际设备和关键装置相符的图纸。
2）、设备维护保养清洁：
⑴、应建立设备定期维护保养的计划和规程。
⑵、清洗计划和规程应尽量详细，内容包括：
详细的清洗方案，包括清洗剂稀释的详细说明。
必要时包括每个部件的拆卸和重新组装说明。
清除前一个批次标识的说明。
设备使用前应及时进行清洁检查。
必要时规定生产工艺结束和设备清洁之间允许的最大间隔时间。
⑶、设备和工具必要时消毒和灭菌。
⑷、如果设备被指定用于同一种中间体或原料药生产，并进行连续批次的生产，应在适当的时间间隔对设备进行清洗，防止污染物的累积和引入。
⑸、生产不同产品使用同一设备，在更换品种时应进行清洁，防止交叉污染。
⑹、清洁方案中应规定残留物的可接受标准，并证明清洁规程的使用和有效。
⑺、应该采取合适的方法标明设备的内容物的清洁状况。
3）、设备校验：
控制一起、称量仪器、监控仪器、检验设备应按照书面规程和规定的周期进行校验。
检验记录应加以保存。
应了解关键设备现有检验状况，并有相应的校验标识。
不符合校验标准的仪器不得使用。
调查关键仪器及设备偏差。
4）、计算机化系统：
6.文件和记录
1）、文件系统和质量标准：
⑴、文件的起草、修订、审核、批准、销毁、印制及保管的管理制度。
⑵、所有生产、检验、销售记录均应至少保留该批物料有效期后一年。
复验期的原料药记录至少保存至该批产品销售后3年。
⑶、记录及时填写，记录内容应是不可擦掉的，并有填写人签名。
修改时应注明日期、签名，并保留原有的内容清晰可辨。
⑷、在保存期间，原始记录应当方便调用。
⑸、建立原辅料、必要的中间体、原料药成品和标签及包装的质量标准，并形成文件。
在特定的中间过程建立相应的质量标准。
2）、设备的清洗和使用记录：
主要设备的使用、清洗、消毒和灭菌、维修保养记录均应表明日期。
必要的情况下标明时间、产品的名称和生产批号，以及进行清洗和保养的人员。
如果设备用于一种中间体或原料药，而且该中间体或原料药的批号有可追溯性，那么不需要单独的设备记录，这种专用失败的清洗、维修保养及使用记录可作为批记录的一部分或单独保存。
3）、原辅料、中间体、原料药、标签、包装材料记录：
原料的生产商名称、规格、数量、供应商的名称、供应商的管理编号，物料的接受编号和接受日期。
实验检验结果和得出的结论。
物料使用记录。
检查和审核标签和包材符合标准的证明文件。
拒收的最终决定。
应保存标准标签，用来与发放标签做比较。
4）、生产工艺规程：
包括详细的生产方法、顺序、工艺参数范围、用到的物料、数量收率、生产时限等。
5）、批生产记录：
批生产记录应该包含每批产品生产和检验的完整资料。
批生产记录生产前应检查版本的是否正确，与工艺规程是否一致，批生产记录应参考工艺规程制定。
批生产记录在发放前应有唯一的批号和标识码，并注明日期和签名。
连续生产时，在最后确定的产品批号前，可用连同日期和时间的代号作为唯一的标识。
批生产记录包括：
日期、时间。
所用主要设备的标识。
每一批的项目说明，包括使用原料、中间体和返工物料的重量、单位和批号。
关键工艺参数的实际结果。
所进行的取样。
每个关键步骤的操作人和审核人签名。
中间体检验和检验结果。
相应阶段和时间内的实际收率。
中间体或原料药包装和贴签的详细描述。
原料药或中间体的商业标签样张。
任何偏差记录、评估、审查。
检验放行结果。
6）、实验室检验记录：
⑴、实验室检验记录应完整并包括：
检验样品接受记录：
包括物料的来源、批号、代码、取样日期，必要时写明接受样品的数量和日期。
所用的每个检验方法的引用标准来源的描述。
样品的称重或称量的描述，标准品、试剂和标准溶液的制备和检验的数据。
每个实验过程中的所有原始数据的完整记录，包括曲线图、图表和仪器检验谱图。
所做实验有关的计算记录，包括测量单位、换算系数等。
每项检验的操作者的签名和检验日期。
实验复核人员的签名和日期，重点对原始记录的准确性和完整性及与质量标准的符合性进行符合。
⑵、完整的记录应当保存，便于在进行以下工作时使用。
对已建立的分析方法的修改。
对实验室仪器、仪表、量具、衡器以及记录装置的定期校验。
原料药的所有稳定性实验数据。
OOS的调查。
7）、批生产记录审核：
应该建立批生产和批检验记录的审核规程。
关键工艺步骤的批生产和批检验记录应该的该批原料药放行前或销售前，有质量部门审核批准。
非关键工艺步骤的生产和检验记录可以由有资格的生产人员或其他部门的人员按照质量部门批准的规程执行。
在放行之前，所有的偏差，调查报告均应进行审核。
除了中间提做为产品直接出厂，不再有生产商继续进行加工的情况之外，质量部门可以将中间体放行的权利和责任委派给生产部门。
7.物料管理：
物料管理是GMP的重点也是核查的重点。
1）、控制通则：
建立规程以规定物料的接受、初验、待验、储存、处理、取样、检验和判断是否合格的过程。
建立关键物料供应商的审计制度。
批准的供应商按质量标准采购原料。
如关键物料的供应商不是该物料的生产商，那么应该知道该物料生产商的名称和地址。
2）、接受和待检：
物料到货后应先目测检查，后处于待验状态。
进厂物料和现有物料在混合之前，应该鉴定无误，进行检验并允许放行之后再进行混合。
如果使用非专用储罐进行散装原料的运输，那么应避免由非专用储罐造成的交叉污染。
大型储罐和其附属管道，进料管线和放料管线应做适当的标识。
对来料进行编号。
3）、取样和检验：
⑴、供应商审计应全面，开始3批全检，然后最低限度每隔一定时间需进行一次全检，并与供应商提供的检验报告相比较，检验报告的可靠性应定期进行检查。
⑵、物料应进行检验，至少做一个鉴别实验，在进行完整的质量审计的前提下，供应商的检验报告可用来代替一些项目的检验。
⑶、在特定条件下，特殊物料可以不进行检查。
⑷、样品的取样应具有代表性，取样的方法和取样的计划包括数量应根据情况制定并执行。
⑸、应该在规定的地点按照规定的程序进行取样，防止物料污染或污染其他物料。
⑹、被取样的容器应小心开启，取样后立即封口，取样溶剂应做取样标识。
4）、储存：
物料的搬运储存应防止降解、污染和交叉污染。
物料应离地存放，根据情况留出适当空间便于清洁和检查。
物料制定储存期，正常情况下，先进先出。
某些装在容器内的物料可存放在室外，只要容器标签可识别，且容器在打开和使用之前进行适当清洁。
不合格的物料应明确标识，在规定的隔离系统下控制，避免未经许可而用于生产。
5）、复验：
应当根据情况对物料进行复验，以确定这些物料是否能继续使用。
8.生产和过程控制：
1）、生产操作：
⑴、秤重和秤量应该不影响物料的质量，秤重和秤量装置应当有适合其用途的精度。
⑵、关键性的秤重和秤量操作应进行监控。
⑶、其他关键活动应有监督人监督。
⑷、对于指定收率的生产步骤，应该做实际收率和理论收率比较，对关键工艺步骤的收率偏差进行调查。
⑸、任何偏差都应该文字记载并做说明，并被调查。
⑹、应当标明设备的生产状态。
⑺、对需进行返工和重新加工的物料应该做适当控制，防止未经批准就投入使用。
2）、时限：
如果在生产工艺过程中规定了时间限度，那么应按规定的时间限度控制生产。
需进一步加工的中间体应在适当条件下储存，也应控制在一定时间内使用完毕，避免质量变化发生。
3）、过程取样和检验：
⑴、指定中间产品控制点和质量标准。
⑵、中间体的检验项目和标准可根据所生产的中间体或原料药的自然特性，或进行化学反应类型，产品自身的可变程度来制定。
⑶、中间体的控制标准应不断加强，工艺前期中间体可以不太严格，后期工艺步骤的中间体应严格控制。
⑷、关键的中间体控制，包括控制点和控制方法，应当书面规定，并经质量部门批准。
⑸、中间体控制可以经质量部门授权由有资格的生产部门人员来进行。
⑹、制定取样方法和规程并按规定取样。
⑺、生产操作中的正常监控过程和工艺调节过程中出现的超出标准的偏差，通常情况下不需要调查。
4）、中间体和API的批混合：
⑴、批混合是指同一质量标准物料的混合过程，目的是生产出均一的中间体和原料药。
⑵、不合格批次不允许混合。
混合的每一批次均应是按照既定的工艺生产出来的，并单独经过检验符合既定的质量标准。
⑶、可接受的混批操作包括下面内容：
为增加批量而进行的小批的混合。
同一种原料药、中间体的几个批次的尾料混合成一批。
⑷、混合过程应当严格控制，并有文字记录，混合后的批次应当检验合格。
⑸、
⑹、如果混合可能对稳定性产生负面影响，那么最后混合的批次应做稳定性实验。
⑺、经混合后的批次的有效期或复验期应按照投入混合的最早生产的批或尾料的生产日期进行计算。
5）、污染控制：
如果有充分的控制，那么残留的物料可以转移入相同中间体或原料药的连续批次中。
生产操作所采取的方式应防止中间体或原料药被其他物料污染。
应对精制后的原料药采取预防性措施避免其受到污染。
9.包装和帖签：
包装和帖签是关系到产品是否有差错和污染和混淆的关键步骤。
1）、总则：
建立包装材料和标签的接收、初验、待验、取样、检验、检查、放行和处理的书面规定。
包装材料和标签应该符合既定的质量标准。
应对包装材料和标签对接、检查、检验以及是否合格进行记录，并保存记录。
2）、包装材料：
包装材料的材质。
包装材料的清洁。
包装材料重复使用应按书面要求进行清洁，并重点清洁前一次所装物料的所有标签。
3）、标签的发放和控制：
标签专人管理。
标签的平衡和不平衡应进行调查。
标签的退回和销毁。
印制标签批号的打印设备应加一控制。
印制好批号的标签应仔细检查。
生产批记录中应当附一张代表实际使用的已打印好批号的标签。
4）、包装和贴签操作：
⑴、建立相应的书面规程。
⑵、采取措施防止帖签混淆，不同物料帖签操作应在物理间隔的区域或在不同空间进行。
⑶、标签上应有产品名称、代码、批号，必要时注明存储条件。
⑷、用与出厂的标签应该注明生产商的名称和地址，内容物的数量，特殊运输条件和其他特殊要求。
⑸、生产前进行清场检查，并记录在生产记录中。
⑹、帖签结束应检查正确性。
⑺、运输到厂外盛装原料药的容器应但采取特定的方式进行密封，保证损坏和鉴别。
10.储存和销售
1）、储存规程：
仓储设施应保证所有的物料都在其适宜的条件下储存。
应有指定的临时区域存放待验、不合格、退货和召回的物料，不合格物料不允许使用。
2）、销售规程：
未经质量部门许可，原料药、中间体不允许销售出厂。
应采取适当的运输方式。
特殊的储存运输条件应在标签上注明。
生产商应确保合同方知道原料药或中间提的运输和储存条件，并按相应的条件进行。
应当建立销售记录白正及时召回。
11.实验室控制
实验室管理好坏，数据的是否准确，直接关系到物料成品是否放行，因此实验室是现场检查的重点，也是管理的重点。
1）、总则：
足够的场所和仪器设备。
相应的管理规程。
相应的质量标准、检验方法、取样方法等。
实验室记录管理。
试剂、标准溶液、标准品、和工作标准品。
2）、中间体和原料药的检验：
每批原料药和中间体均需进行检验。
说明杂质的情况，包括鉴别、定性分析的名称（保留时间）杂质数量和分类。
杂质的情况应该定期与药政部门提交的杂质情况作比较，或与历史数据作比较。
如果规定卫生物要求，那么每批需进行检验。
3）、分析方法验证：
4）、检验报告单：
真实性。
项目齐全，并列出标准和检验结果。
有授权人签字并注明报告日期、失效日期、复检日期。
同时注明原始生产商的名称、地址和联系电话。
5）、稳定性考察：
制订规程和考察方法。
稳定性实验样品应保存在与销售包装容器相仿的容器内。
通常将用于销售的前3批样品作稳定性考察样品，以确定有效期。
以后一年至少一批样品加入考察，至少一年做一次监测，以确认其稳定性。
稳定性验证条件应和ICH稳定性实验条件一致。
6）、有效期和复验期：
以稳定性数据作为有效期和复验期的依据。
通常采用复验期而不采用有效期。
如果满足：
中试实验批号采用的生产方法和生产工艺与销售的大生产所采用的最终工艺相仿，中试原料药质量代表了大生产原料药的质量，则原料要原始有效期或复验期可基于试生产产品制定。
7）、留样：
包装和储存的留样样品是用于将来可能对原料药相应批次的质量的评估。
而不是用来稳定性测试。
留样保留到生产商指定的有效期后一年。
或在该批销售后3年。
留样应该保存在与响应原料药储存条件相同的包装系统中。
留样数量应足够按相应法定标准进行2次全检的数量。
12.验证：
1）、验证原则：
制定文件说明公司的验证整体原则、目的和验证方法，包括：
工艺验证、清洁规程验证、分析方法验证等，以及各个验证步骤的制定、审核、批准和记录人员的职责。
对涉及原料药质量和纯度的关键步骤都应进行验证。
2）、验证文件：
建立书面的验证方案，由质量部门和其他指定部门审查和批准。
验证方案应详细说明关键工艺步骤和其可接受标准，包括验证类型及验证过程中执行的次数。
根据验证方案编写验证报告，评价产生的任何偏差，并得出恰当的结论，包括整改建议。
验证方案的任何变更都应有文字记录并有正当理由。
3）、确认：
在开始工艺验证之前，完成关键设备和辅助系统的确认工作。
设计确认：
DQ。
安装确认：
IQ
运行确认：
OQ
性能确认：
PQ
4）、工艺验证方法：
⑴、工艺验证是指有文件支持，证明按照生产工艺，在规定的参数操作能够有效生产出，符合质量标准和质量特性的中间体和原料药的过程。
⑵、验证方法有3种：
预验证、同步验证、回顾验证。
首选预验证。
⑶、回顾性验证：
某些工艺已经确立很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响。
在以下前提下采用此验证：
关键质量特性和关键工艺参数均已确定。
已建立合适的中间体控制点和可接受标准。
现有原料药的杂质状况已经确定。
除了由于操作人员的失误，或与设备的稳定性无关的设备故障而造成不合格产品外，没有其他原因造成重大的生产过程的失败或不合格产品。
5）、工艺验证的程序：
预验证和同步验证，应该使用三个连续合格的批次，但有些情况需要证明工艺的稳定性需要进行更多的批次的生产。
回顾性验证一般审核10-30个连续批次的出的数据以评估工艺的稳定性。
工艺验证过程中，应该控制和监测关键的工艺参数。
工艺验证应该确认，每一种原料药的杂质状况，均在规
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