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奥美拉唑生产工艺规程完整

XXX药业现行文件

奥美拉哇的生产工艺规程

文件编号：

SOP-MF-301-00

起草人：

技术员起草日期：

审阅人：

车间主任

审核人：

质保经理

批准人：

总经理

执行日期：

年月

分发部门：

质量保证部2份

生产技术部2份

设备部1份

年月

日

审阅日期：

年

月

日

审核日期：

年

月

日

审批日期：

年

月

日

日

产品概述

2・原辅料・包装材料质量标准及规格3-化学反应过;

生产流稳

5、工艺过程

6-中间体-半成品的质量标准和检验方法

技术安全与防火

8・综合利用与三废治理

9-操作工时与生产周期10^劳动组织与岗位定员11＞设备一览表及主要设备生产能力12・原材料・能源消耗定额和技术经济指标13・物料平衡

附录

附页

奥美拉哇的生产工艺规程

-:

产品概述

（一）产品名称

1、中文名称：

奧美拉哇，别名洛赛克

2'英文名称：

Omeprazole、Losec

3、化学名称：

5-甲氧基-2-{[（4-甲氣基-3，5-二甲基-2"比吹基）-甲基卜亚磺酰基卜1H-苯并咪哇

4、分子式:

C17H19N3O3S

5、分子式量：

345.42

6、化学结构：

7、理化性质：

本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156°C。

本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。

（二）临床用途

1消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。

2应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非辎体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；

3亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；

4全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

（三）药理作用

本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。

它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。

由于氢钾ATP酶又称做"质子泵”，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。

（四）包装规格要求及储藏

包装规格：

胶囊剂：

每个胶囊20mg。

注射液：

每支40mg。

储藏：

密闭，在凉暗，干燥处保存。

二、原辅料'包装材料质量标准及规格

物料名称

编号

规格

标准编号

质量指标

特殊要求

包装规格

项目

指标

2，3,5-三甲基毗

B-01

299.5%

桶装

无水硫酸镁

B-02

7487-

88-9

性状

外观白色粉末含量:

98%熔点（°C）:

1124（分解）；

相对密度（水=1）：

2.66：

溶于水、乙醇、甘油

折光率：

1.56比重:

2.66

三・化学反应过程

主反应、副反应、辅助反应

①2,3,5-三甲基毗。

定-N-氧化物的合成

②2,3,5-三甲基-4-硝基。

比吹-N-氣化物的合成

⑤5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2"比唉基）-亚甲基硫-1H-苯并咪哇的合成

⑥奧美拉。

坐的合成

四・生产流程图

（一）工艺流程图简图物料

过程

流向

（二）工艺流程图

甲醇钠

乙酸乙酯

二氯甲烷

无水硫酸镁

氯仿

冷却

干燥

i咸压蒸懈

；令却

搅拌加热

加热搅拌

无水硫酸镁

抽滤

冷冻

干燥

保温、搅拌

乙睹

氯仿

水

浓缩

异丙醇

碳酸钠

异丙醇

冷冻

抽滤

冋流

小.

2•硫基・5■甲氣基苯并咪哇

冷冻抽滤

甲醇钠

丙酮

二氯甲苯

无水硫酸铜

（1）质量比：

12,3,5-三甲基毗。

定:

磷鸽酸：

30%过氧化氢：

水合月井：

过氧化氢

=109:

9:

115:

少量：

过量

22,3,5-三甲基毗。

定-N-氧化物:

浓硫酸:

65%浓硝酸:

=54.8:

0.21:

0.23

32,3,5-三甲基-4-硝基毗吹-N-氧化物：

28%工业甲醇钠：

无水甲醇：

二氯甲烷=49.2:

0.26:

0.71:

0.87

44-甲氧基-2,3,5-三甲基毗。

定-N-氧化物：

氯仿：

甲酸肝：

异丙醇=43:

2.13:

67:

0.54

5甲磺酸（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-毗吹基）-甲酯:

2-疏基-5-甲氧基苯并咪哇:

无水甲醇:

工业甲醇钠：

丙酮=29.4:

21.6:

0.46:

0.125:

0.052

65-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2"比。

定基）-亚甲基】一1H—苯并咪哇:

二氯甲苯:

碳酸钠：

水：

乙睛=16.5:

1.19:

10.6:

0.64:

0.18

（2）工艺操作过程

（1）、2,3,5-三甲基毗除-N-氧化物

（2）

将2,3,5-三甲基毗唳（87.2g，0.72mol），磷鸽酸（7.2g,3.15mol）加到250mol三口烧瓶中，搅拌加热至90°C，缓慢滴加30%H202（92.2g，

0.81mol）*约2h滴加完毕*继续保温反应16h，反应完毕*加入少量水合骈使用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馆，将水分竟可能除去，剩余物可直接用于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸饱，而是加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得96.6g白色固体产物

（2）收入97.8%

（2）、2,3,5-三甲基-4-硝基毗唳-N-氧化物

将化合物

（2）（54.8g»0.4mol）加到500ml三口烧瓶中»缓慢倒入48ml浓硫酸，搅拌加热至90°C‘滴加70ml浓硫酸与82.6ml65%浓硝酸的混合液，1.5h滴加完毕，保温反应5h反应完毕，冷却至0°C，分出下层混酸层回用，上层物倒入冰水中，用5%碳酸钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸镁干燥，溶剂浓缩至干，得68.5g淡黄色固体（30），收率94.1%，mp：

69~71°C

（3）、2-甲氧基-2，，,,5-三甲基毗唳-N-氧化物（4）

将化合物（3）（49.2g»0.27mol）和105ml28%的工业甲醇钠溶液加到500ml无水甲醇中，搅拌加热至回流，反应3h，减压蒸馆回收溶剂至干，冷却至室温，加入5%碳酸钠水溶液，调节PH至8，用100mlx2的二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得13g黄色油状物

（1），无需精制可直接用于下一步反应。

（4）、甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2"比吹基）-甲酯（5）

将上一步放映粗品（4）（43g,0.26mol）,400ml氯仿和甲磺酸酊67g

（0.39mol）混合，搅拌加热至回流，反应5h，回收氯仿，加入lOOmL异丙

醇，浓缩至干，在加入lOOmL异丙醇，冷冻，抽滤得48g白色固体甲磺酸酯

（5），HPLC（99.1%），两部收率为71.8%，mp:

lll~112°C

（5）、5-甲氧基-2-【（4-甲氣基-3,5二甲基-2-毗。

定基）-亚甲基】一1H—苯并咪哇（6）

化合物（5）（29.4g，0.1加ol），2-硫基-5-甲氧基苯并咪哇（21.6g，

0.12mol）与300mLx业甲醇钠溶液，加毕继续回流反应lh，反应完毕回收溶液，家务20ml丙酮，冷冻抽滤，得30.8g白色固体（6），收率78%，mp:

118-119°C。

（6）、奧美拉哇

（1）化合物（6）（16.5g,0.05mol）与165mL二氧甲苯混合，搅拌，用干冰冷却至-20°C保温反应2h，随后加入碳酸钠（10.6g，

0.lmol）和200mL水，搅拌0.5h,分出有机成，并用200mLX3水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入lOOmL乙睛，冷冻，抽滤，得14.4g白色粉末晶体。

（3）重点、工艺控制点

岗位

控制点

控制项目

频数

标准

配料

称重

品种，规格，数量

1次/批

SOP

反应

投斜

品种，数量

1次/批

SOP

搅拌加热

时间，温度，速度

随时/批

SOP

保温

时间，温度

1次/批

SOP

减压蒸馆

庄强，温度

1次/批

SOP

萃取

品种，速度

1次/批

SOP

干燥

时间，速度

1次/批

SOP

调节pH

数量

每次

SOP

浓缩

时间

每次

SOP

回流

速度*时间

每次

SOP

抽滤

速度*时间

每次

SOP

（4）异常情况处理机注意事项

停水时，紧急切斷反应进料，应防止反应和各部压力升高，及时撤压。

停水后，要防止设备超温・超压/应适当关小冷却水出口阀（不要关死），供水恢复后缓慢开大进・回水阀，防止水急速进入/突然涨缩，损坏设备。

六、中间体和半成品质量标准和检验方法

中间产品名称

质量标准

检验方法

2,3,5-三甲基毗唳-N-氣化物

SOP-QA-301-01

SOP-QC-301-01

2,3,5-三甲基-4-硝基毗唳-N-氧化物

SOP-QA-302-01

SOP-QC-302-01

4-甲氧基-2，3,5-三甲基毗吹-N-氧化物

SOP-QA-303-01

SOP-QC-303-01

甲磺酸（4-甲氣基-3,5二甲基-2"比吹基）-甲酯

SOP-QA-304-01

SOP-QC-304-01

5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2"比吹基）-亚甲基】一1H—苯并咪哇

SOP-QA-305-01

SOP-QC-305-01

七、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）

（一）危化品的防护救治

名称

理化性质

危害性

防护措施

急救与治疗

磷鹄酸

黄色结晶或白色粉末，无臭水溶液为强氧化剂，游离酸为强酸。

与碱金属、大多数常见金属、金属氧化物、强还原剂、碳酸盐和亂化物接触，性质不稳定。

与硫酸、氨、脂肪胺、链烷醇胺、芳香胺、氨基化

腐蚀眼睛、皮肤和呼吸道、使人引起迟发几小时的肺水肿

高于NI0SHREL浓度或尚未建立REL，任何可检测浓度下：

自携式正压全面罩呼吸器、供气式正压全面罩呼吸器辅之以辅助自携式正压呼吸器。

逃生：

装有机蒸气滤毒盒的空气净化式全面罩呼吸器（防

皮肤接触：

脱去并隔离被污染的衣服和鞋。

对少量皮肤接触，避免将物质播散面积扩大。

在医生指导下擦去皮肤已凝固的'熔融物。

注意患者保暖并且保持安静。

眼睛接触：

如果皮肤或眼睛接触该物质*

合物、有机酸軒、异氟酸酯、烯基氧化物、环氣氯丙烷不能配伍。

毒面具）、自携式逃生呼吸器。

应立即用清水冲洗至少20min

吸入：

移患者至空气新鲜处，就医。

如果患者呼吸停止»给予人工呼吸。

如果患者食入或吸入咳物质不要用口对口进行人工呼吸；可用甲。

向阀小型呼吸器或其他适当的医疗呼吸器。

如果呼吸困难，给予吸氧O

食入：

吸入、食入或皮肤接触该物质可引起迟发反应八确保医务人员了解该物质相关的个体防护知识*注意自身防护。

双氣水

无色透明液体，有微弱的特殊气味。

熔点:

-2（无水）

沸点:

158（无水）

相对密度（水=1）：

1.46

爆炸性强氧化剂。

过氣化氢

吸入本品蒸气或雾对呼吸道有强烈刺激性。

眼直接接触液体可致不可逆损伤甚至失明。

口服中毒出现腹痛、胸口痛、呼吸困难、呕吐、一时性运动和感觉障碍、体温升高等。

个

呼吸系统防护：

高浓度环境中，应该佩戴防毒面具。

紧急事态抢救或逃生时，建议佩戴.自给式呼吸器。

眼睛防护：

戴化学安全防护眼镜

防护服：

穿相

皮肤接触：

脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗。

眼睛接触：

立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。

就医。

吸入：

迅速脱

与可燃物反应放出大量热量和氧气而引起着火爆炸。

它与许多有机物如糖、淀粉、醇类、石油产品等形成爆炸性混合物，在撞击、受热或电火花作用下能发生爆炸。

过氧化氢与许多无机化合物或杂质接触后会迅速分解而导致爆炸，放出大量的热量、氧和水蒸气。

浓度超过74%的过氧化氢，在具有适当的点火源或温度的密闭容器中，能产生气相爆炸。

别病例出现视力障碍、癫痫样痉挛、轻瘫。

长期接触本品可致接触性皮炎。

应防护服

手防护：

戴防护手套

其他：

工作现场严禁吸烟。

工作后*淋雨更衣。

注意个人清洁卫生。

离现场至空气新鲜处。

保持呼吸道通畅。

如呼吸困难，给输氧。

如呼吸停止，立即进行人工呼吸。

就医。

食入：

饮足量温水，催吐。

就医。

甲醇钠

白色无定形易流动粉末*无臭。

甲醇钠溶于甲醇、乙醇。

甲醇钠主要用于医药工业»有机合成中用作缩合剂、化学试剂、食用油脂处理的催化剂等。

甲醇钠有危险特性：

遇水、潮湿空气、酸类、氧化剂、高热及明火能

本品蒸气、雾或粉尘对呼吸道有强烈刺激和腐蚀性。

吸入后，可引起昏睡、中枢抑制和麻醉。

对眼有强烈刺激和腐蚀性，可致失明。

皮肤接触可致灼伤。

口服腐蚀消化道，引起腹痛、恶心，呕吐，大量口服可致失明和死亡。

慢性影

呼吸系统防护：

可能接触其粉尘时，应该佩带防毒口罩。

必要时佩带防毒面具。

眼睛防护：

戴化学安全防护眼镜。

防护服：

穿工作服（防腐材料制作）。

手防护：

戴橡

皮肤接触：

脱去污染的衣着*用流动清水冲洗15分钟。

若有灼伤，就医治疗。

眼睛接触：

立即提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗至少15分钟。

就医。

引起燃烧。

响有中枢神经系统抑制作用。

皮手套。

其它：

工作后，淋浴更衣。

单独存放被毒物污染的衣服，洗后再用。

保持良好的卫生习惯。

吸入：

脱离现场至空气新鲜处。

呼吸困难时给输氧。

呼吸停止时，立即进行人工呼吸。

就医。

食入：

误服者立即漱口，给饮牛奶或蛋清。

就医。

灭火方法：

泡沫、砂土、二氧化碳。

禁止用水

乙睛

无色透明液体，有类似瞇的异香•相对密度:

0.786.熔A:

-45.7°C.沸点:

81.6X.折射率:

1.3441.闪点：

6°C，20°

C时黏度

0.35mPa.s.临界温

度：

274.7°C.临界压

力：

4.8332MPa.有毒，易燃，燃烧是有光亮火焰・可与水，甲醇，醋酸甲脂，丙酮，乙谜，

乙睛急性中毒发病较氢亂酸慢'可有数小时潜伏期。

主要症状为衰弱、无力、面色灰白、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胸闷、胸痛；严重者呼吸及循环系统紊乱*呼吸浅、慢而不规则，血压下降，脉搏细而慢，体温下降，阵发性抽搐，

严加密闭，提供充分的局部排风和全面通风。

操作尽可能机械彳匕、自动化。

操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。

建议操作人员佩戴过滤式防毒面具（全面罩）、

皮肤接触：

脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。

眼睛接触：

提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。

就

医。

吸入：

迅速脱离现场至空气新鲜

染料、和照明

工业和香料工

业中

自给式呼吸器或通风式呼吸器，穿胶布防毒衣，戴橡胶耐油手套。

远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。

使用防爆型的通风系统和设备。

远离易燃、可燃物。

防止蒸气泄漏到工作场所空气中。

避免与氧化剂、还原剂、酸类、碱类接触。

搬运时要轻装轻卸*防止包装及容器损坏。

配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。

倒空的容器可能残留有害物。

处。

保持呼吸道通畅。

如呼吸困难，给输氧。

如呼吸停止，立即进行人工呼吸。

就医。

食入：

饮足量温水，催吐。

用1:

5000高钱酸钾或5%硫代硫酸钠溶液洗胃。

就医。

混合搅拌

第六步

0.5

5

冷却保温

2

搅拌

0.5

浓缩干燥

1

冷冻抽滤

1

十>劳动组织与岗位定员

岗位

人员数量

工作制度

车间主任

1

白班

技术员

1

白班

统计员

1

白班

班长

3

三班倒

操作人员

6

三班倒

领料

1

白班

十一・设备一览表及主要设备生产能力

序

设备

数

设备名称

编码

型号

技术规格

量

材质

生产厂家

1

轻质皮带输送机

0101

YQ12/17

0-10米/分

1

不锈钢

东华包装食品机械公司

2

输送机

0104

SS-3

1

钢

常熟中药机械厂

3

单击除尘器

0108

PL-600

5

不锈钢

太仓市除尘设备总厂

4

多能提取罐

0201

直筒式

3m3

3

不锈钢

通用机械设备厂

5

三足式离心机

0202

SS-800-N

2

不锈钢

江北机械厂

6

提取液贮罐

0203

立式

6m3

2

不锈钢

通用机械设备厂

7

三效节能浓缩器

0205

SJN-2000

2000kg/h

1

不锈钢

瓯海制药机械厂

8

浸膏计量罐

0211

立式

lm3

1

不锈钢

通用机械设备厂

9

高速离心喷雾干燥机

0206

GLZ-150

150kg/h

1

不锈钢

锡山市喷雾造片干燥设备厂

10

不锈钢粉碎机

0225

30B-IV

1

不锈钢

远东制药总厂

11

微波干燥灭菌设备

0229

WHGM2D-5

1

聚丙烯

思安微波应用技术研究所

12

多向运动混合机

1402

HD-600

400L

1

不锈钢

制药设备厂

13

漩涡式振荡筛

0303

ZS-650

60-500kg/h

1

不锈钢

江阴瑰宝制药机械厂

14

摇摆式颗粒机

1411

YK-160

1

不锈钢

天和制药机械厂

15

槽形混合机

1403

1

不锈钢

泰兴制药机械

厂

16

沸腾干燥机

1404

FG-120C

1

不锈钢

广厦干燥设备工程公司

日生产能力丸投料量X收率X每批操作时间）/24

年生产能力丸投料量x收率x每批操作时间）/365

十二x原材料'能源消耗定额和技术经济指标

原材料

理论定额

核定定额

2,3,5-三甲基毗吹-N-氧化物

54.8g,0.4mol

54.8g,0.4mol

2,3,5-三甲基-4-硝基毗吹-N-氧化物

49.2g,0.27mol

49.2g,0.27mol

4-甲氧基-2,3,5-三甲基

。

比吹-N-氣化物

43g,0.26mol

43g,0.26mol

甲磺酸（4-甲氧基-3,5二甲基-2-毗唳基）-甲酯

29.4g,0.12mol

29.4g,0.12mol

5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5二甲基-2"比。

定基）-亚甲基】一1H—苯并咪哇

16.5g,0.05mol

16.5g,0.05mol

十三-物料平衡

日生产能力二日生产批次X批产量

年生产能力二日生产能力X年生产天数

投入物料名称

数量

产出物料名称

实际得

量

理论的量

计算公式

平衡限度

丙酮

适量

无水硫酸镁

适量

乙睛

30ml

2,3,5-三甲基毗。

定-N-氧化物

54.8g

2,3,5-三

49.2g

甲基-4-硝基毗。

定

-N-氧化

物

4-甲氧基-2,3,5-三甲基毗。

定-N-氧化物

43g

甲磺酸

（4-甲氧基-3,5二

甲基-2-毗吹基）

-甲酯

29.4g

5-甲氧基-2-［（4-甲氧基-

3,5二甲基-2"比。

定基）-亚甲基】_1H_苯并咪哇

16.5g

附录

转化率：

Xa=已转化的反应物的量/某一反应的进料量xlOO%

收率：

Y=产品实际得到的量/某一反应物进料量计算的理论产量xlOO%

附页

修改日期：

年月日

修改文号：

修改容：