晚期糖基化终产物与糖尿病周围神经病变Word文档格式.docx

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　　1　AGEs的概述

　　AGEs的生成　AGEs是体内蛋白质中赖氨酸的氨基部分与还原的羰基在无酶的条件下发生反应，形成Schiff碱，经Amadori反应重排后形成相对稳定的糖基化产物，并经进一步与其他蛋白质，核酸大分子物质以及脂类形成交联物，成为脂褐素的基本成分。

脂褐素被溶酶体吞噬后，在细胞内堆积，干扰细胞正常代谢，影响细胞功能并产生细胞毒性作用。

AGEs的主要分子结构类型有：

羧甲基赖氨酸（CML）、羧乙基赖氨酸（CEL）、羧甲基缬氨酸（CMV）、精氨嘧啶（argpyrimidine）、戊糖苷素（pentosidine）、N（4carboxy4，6dimethy15，6dihydroxy1，4，5，6tetrahydropyrimidin2ylomithine（THP）、吡咯素（pyrraline）、羧甲基鸟嘌呤（CEG）、果糖酰赖氨酸（fructosyllysine）、咪唑酮（imidazolone）以及二赖氨酰咪唑啉（bislysylimidazolium）衍生物：

methylglyoxalderivedlysinedimer（MOLD）、gLyoxalderivedlysinedimer（GOLD）、3deoxyglucosonederivedlysinedimer（DOLD）等［2］。

非酶糖基化反应形成的AGEs性质稳定，到目前为止，尚未发现能够使AGEs逆转的细胞系［3］。

研究证明，AGEs不仅可以直接影响细胞和组织功能，参与疾病的产生，也可以通过与特异受体结合，发生反应来改变蛋白质和细胞功能，导致机体的病理变化［4］。

　　AGEs受体　已经确定的AGEs受体包括清道大受体Ⅰ和Ⅱ，RAGE，OT-48，80K-H和galactin-3。

很多细胞的表面如平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、足细胞，星形细胞和小神经胶质细胞上都有这些受体的表达［5］。

其中最主要的是RAGE，属于免疫蛋白超家族。

在外周神经中，RAGE是由内皮细胞和许旺细胞表达。

因此，早期出现AGEs和RAGE的相互作用促进神经内血管以及周围神经的微血管的机能障碍。

RAGE与AGEs作用后引起氧化应激，激活了细胞内重要的信号转导通路，包括p21ras，MAPK和NF-κB等。

MAPK的激活促进了细胞的增殖、侵润和基质金属蛋白的活化，而NF-κB的活化，可以引起大量促炎细胞因子（IL-6，TNF-α）、生长因子（TGF-β，胰岛素样生长因子）和粘附分子（VCAM-1，ICAM-1）等的表达和释放，从而引起慢性细胞活化作用和组织损伤［6］，在糖尿病周围神经病变中起着重要的作用。

　　2　AGEs与糖尿病周围神经病变

　　糖尿病神经病变是一种危及生命的并发症包括外周的和植物神经。

糖尿病周围神经病变的确切发病机理尚不清楚，但统一的观点认为周围糖尿病神经病变是由多因素导致的。

高血糖激活多元醇途径增强氧化应激与糖尿病周围神经病变发病机理中的许多因素相关，而AGE的形成是另一种引起周围神经病变的重要的因素。

AGEs水平在糖尿病患者的血清中和周围神经中均增加，这些神经的结构和功能蛋白也被糖基化，最终导致神经功能的损伤和特征性的病理改变［7］。

AGEs在糖尿病周围神经病变的病理过程的可能机制为：

改变蛋白质的结构，从而使其功能发生改变；

抑制NO生成；

与细胞膜上的RAGE结合，改变信号转导途径，诱导细胞因子释放，激活NF-κB，从而导致氧化应激；

免疫反应。

　　AGEs的作用　AGEs对神经细胞有直接的毒害作用，因为在高血糖和多元醇通路情况下AGEs产生增多，而AGEs促进蛋白质之间的异常共价交联，影响蛋白质的结构和功能。

AGEs通过减少轴突转运和轴索变性而导致特异性神经损伤。

SugimotoK等发现，在光镜下，AGEs集中在神经束膜，神经内膜微血管的上皮细胞和外膜细胞，包括有髓鞘和无髓鞘神经。

在亚显微水平，在有髓鞘和无髓鞘神经的上皮细胞，外膜细胞，轴浆和许旺氏细胞中，AGE沉积在细胞浆，表现为局部不规则的聚集。

神经束膜的间质胶原和基底膜与这种抗体发生反应。

AGE沉积在对照组和糖尿病患者的神经中都可以检测到，但是后者的更加剧烈，同时AGE的过度沉积与有髓鞘神经纤维的密度降低有关［8］。

ThornalleyPJ发现：

在糖尿病患者的腓神经和隐神经，AGEs聚集在神经束膜，上皮细胞，神经内膜微血管的外膜细胞，以及在有髓神经和无髓神经的胞浆，间质胶原，基底膜中不规则的聚集。

在受试人的腓肠神经细胞支架和髓磷脂蛋白的提取物中链唑霉素诱导的糖尿病鼠的坐骨神经细胞骨架蛋白中Pentosidine的内含物增加，而通过胰岛移植糖尿病鼠坐骨神经中的AGEs而降低。

严格控制糖尿病患者的血糖，可以降低神经中的蛋白质糖基化。

蛋白质糖基化可以降低细胞支架的聚集，诱导蛋白质聚集体，提供细胞表面受体的配体、RAGE在周围神经中被表现，这可能是由于细胞内的高浓度的葡萄糖是一个重要的增强糖基化的启动刺激器，导致甲基已二醛，已二醛，3-脱氧葡萄糖醛酮的增强［9］。

　　AGEs与NO协同作用　在高糖状态下，AGEs生成增多，使得内皮细胞通透性增加，影响内皮细胞环氧化物及NO的生成，或通过与NO进行快速化学反应，使NO灭活。

与NO竞争结合其载体分子，使其丧失运载NO的能力，从而减弱NO介导的血管舒张功能，导致局部血流灌注不足，造成神经组织的结构和功能损伤。

CellekS等测量到链唑霉素诱导的糖尿病动物AGEs含量在血清中、阴茎中、幽门括约肌和盆神经节中不同，而且研究了它们在活体外人神经母细胞瘤（SH-SY5Y）中的存在或nNOS表达缺失的作用。

发现糖尿病鼠的血清和组织中AGEs逐渐沉积。

这一过程不因为延迟胰岛素治疗而受到影响。

在SH-SY5Y细胞中，是AGEs浓集增加了活性氧簇ROS和与内源性的NO协同的半胱氨酸3依赖的凋亡。

他们得出结论：

NO和AGEs的协同作用解释了在糖尿病中不可逆的硝基能神经的变性［10］。

　　AGEs与氧化应激　蛋白质糖化作用增强，长期的高血糖使各种蛋白质发生糖基化，许多长寿蛋白质如胶原蛋白随着糖化作用延长而不断糖化，形成AGEs的同时不断产生氧自由基（OFR）或ROS。

证据产生硫代巴比妥酸反应性物质；

产生血红素加氧酶mRNA；

激活NF-κB。

这3种征象是细胞氧化应激时的共同反应。

OFR可发生过氧化，导致血管内皮损伤，减少NO的血管舒张作用，引起微血管病变，故OFR水平升高是糖尿病早期神经血管损害的重要因素。

体外试验研究证明AGE结合RAGE后导致氧化应激，并激活转录因子NF-κB，而NF-κB调节许多细胞因子的分泌［11］。

有报道证实AGEs与RAGE作用后激活NF-κB，增加白细胞介素-6等炎性因子的释放，引发的炎症反应干扰了血管的正常生理功能，导致脉管炎性神经病变［12］。

　　3　抑制AGEs生成的药物及可能的治疗意义

　　氨基胍（Aminoguanidine）　发现已经超过百年，近10年来它引起人们的极大兴趣，因为发现了两个新的作用：

一是在动物和人体临床试验中显示它能抑制AGEs的形成；

二是能够抑制NO合成酶。

氨基胍是亲核的小分子肼类化合物，它并不抑制早期Amadori的产生，而是与Amadori反应阻止其进一步重排，从而抑制AGEs的形成。

常在等用氨基胍治疗6mon龄的糖尿病小鼠5个月后，发现相对与同年龄模型对照组坐骨神经传导速度明显加快（P＜），同时体内AGEs的含量也明显降低。

实验结果说明了氨基胍可以改善糖尿病小鼠的糖尿病神经病变［13］。

　　ALT711和苯酰磷酸维生素（B1Benfotiamine）　ALT711是维生素B1的衍生物，是专门设计的第一个交联阻断剂。

它可以改善动脉顺应性，解除交联，抑制AGEs的形成［14］。

Benfotiamine是一种合成的脂溶性的维生素B1，在实验中显示，它不仅优于常规的维生素B1，而且高效的阻止AGEs的形成和对组织的损伤。

大量的维生素B1能抑制AGEs在周围神经的聚集，从而阻止糖尿病周围神经病变的进展［15］。

　　维生素C或E　属于抗氧化剂，能够抑制二羰基化合物和AGE形成中的氧化转化反应。

　　Pyrubate　属于α酮酸类化合物，推测同蛋白质中的自由酮基和自由氨基酸竞争性的形成Schiff碱防治蛋白质的糖化，也抑制初级糖基化产物经氧化反应转化为AGEs。

　　重组可溶性RAGE（sRAGE）　可以抑制AGEs与细胞表面RAGE的结合和作用［16］。

　　卡托普利　董砚虎等对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型，予以卡托普利治疗12周，结果卡托普利可降低坐骨神经中糖化终产物含量，提高神经组织中cAMP的含量，部分改善坐骨神经传导速度，减轻神经的病理改变。

因此卡托普利可通过降低糖基化终产物的含量，增加神经组织cAMP的生成，对糖尿病神经病变具有防治作用［17］。

　　4　展望

　　糖尿病已经成为当今世界上严重威胁人类健康的世界公共卫生问题。

尽管糖尿病周围神经病变的机制尚未完全明了，但已有证据表明，AGEs在其发生发展中起着重要的作用。

对AGEs及其与NO、氧化应激等机制的进一步研究，有利于阐明其发病机制，并将指导临床上相关的治疗策略和新药的研制和开发。

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