结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识完整版Word下载.docx
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基于对肝转移预后的研究，通常将这一时间段界定为3~6个月，但这种界定在肺转移中颇具争议[2,5加,12]。
法国一项30年的调查发现,对于所有肺转移患者而言，同时性肺转移5年生存率略高于异时性肺转移（以原发灶切除术后3个月为分界），分别为6.9%和4.6%[2];
对于可切除性肺转移而言，异时性肺转移的预后似乎优于同时性肺转移[13-15]。
本共识从临床可操作性的角度考虑，参考最新肝转移的治疗模式[16],将同时性肺转移定义为"
在初始结直肠癌分期检查时发现的肺转移"
；
将异时性M转移定义为"
基线检查后发现的肺转移"
按照肺转移和其他远处转移的先后顺序，肺转移分为"
初发肺转移”和"
非初发肺转移”。
初发肺转移定义为肺脏作为首个远处转移脏器，无论是否伴有其他远处转移,包括所有的同时性肺转移和初发异时性肺转移（原发灶切除术后出现的转移和术前新辅助治疗期间出现的肺转移），占所有肺转移的74.4%[4]，是本共识的主要讨论范畴。
非初发肺转移则是在其他转移性疾病治疗过程中出现的肺转移,属于异时性肺转移。
按照是否伴随肺外转移，肺转移分为"
单纯性肺转移"
非单纯性肺转移"
前者不伴肺外转移（无论是否存在原发灶）,后者伴有肺外转移（无
论是否存在原发灶）（不同肺转移定义参见附录X
初发肺转移患者中，单纯性肺转移占37.7%~44.5%,其中仅有21.1%~32.5%的患者可以接受肺转移灶的根治性治疗［3,4］;
其余的单纯性肺转移患者无根治性治疗机会，对于该部分人群，有关全身治疗如何选择、肺转移灶是否可行其他局部治疗、结直肠癌原发灶如何处理等问题均存在较大争议。
非单纯性肺转移患者中，38.6%-55.5%合并肝转移［3,4］,其中绝大多数患者无法行所有转移灶的根治性治疗，仅对原发灶和（或）肝转移灶进行局部治疗能否带来生存期获益？
这些常见的临床问题均未能得到很好的解答。
本共识主要针对以上问题进行临床诊疗决策的推荐；
此外,针对非初发肺转移中的一些特殊问题，如肝转移切除术后肺转移的处理，本共识也会涉及。
2结直肠癌肺转移诊断与鉴别诊断
2.1影像学诊断
2.1.1诊断方法除非出现癌性淋巴管炎、大面积胸膜转移等，结直肠癌肺转移患者一般不会出现呼吸道症状和体征。
因此，推荐高分辨率胸部CT检查,不建议采用其他影像学检查如X线胸片和MRIO推荐采用增强胸部CT扫描诊断纵隔及肺门淋巴结转移。
2.1.2诊断指标与风险因素
（1）直接影像诊断：
位于双肺外带及下野，大于5mm,边界清晰，分叶或短毛刺的实性或磨玻璃样结节［17-20］。
（2）支持诊断的风险因素：
发病年龄＞70岁、双肺多发结节、异时性肺内结节、胸膜增厚或积液、直肠癌（特别是中低位癌\局部进展期结直肠癌（特别是侵犯肠壁外血管\淋巴结分期较晚、原发灶血管淋巴管浸润、术前癌胚抗原（carcinoembryonicantigenzCEA）水平升高、原发灶为KRAS突变、已存在肝脏转移或其他肺外转移灶等［2,5,12,14,19-25］。
（3）癌性淋巴管炎：
位于边缘的血管气管束不规则或结节样増厚，小叶间隔均匀或结节样增厚，但肺小叶形态正常，呈多角形改变，区域淋巴结肿大；
其他征象为肺内散在结节、胸膜肥厚及胸腔积液。
（4）鉴别诊断：
结直肠癌肺转移需与其他良/恶性结节鉴别，如原发性肺癌、良性非特异性结节、感染性病变以及免疫性疾病。
2.1.3胸部CT影像无法明确性质的肺结节（indeterminatepulmonarynodules,IPN）
（1）IPN的诊断：
推荐由两名及以上影像科专家进行阅片［20］，并与临床医师讨论,结合风险因素、随访情况及病理检查等综合判断结节性质。
（2）肺转移相关风险因素：
同上。
（3）IPN的随访：
建议随访中扫描设备和方法保持一致。
风险因素较多时，每3个月行胸部CT扫描；
风险因素较少时，频次与原发肿瘤保持一致；
如确认为良性结节，不再密切随访。
①经随访倾向肺转移瘤：
肿瘤体积增大及数量增多；
化疗期间肿瘤体积缩小或数量减少，但不排除良性结节可能。
②经随访倾向良性结节：
化疗结束或未行化疗”IPN无变化。
③经随访不能定性：
推荐PET或PET/CT检查；
但小于1cm或磨玻璃样结节不推荐使用PET检查。
④对于经密切的临床和影像学随访仍无法定性的IPN,如果其定性将影响临床治疗决策，则推荐行病理检查：
可手术完全切除者，推荐经MDT小组讨论后手术切除所有病灶；
不可手术完全切除者，推荐支气管镜下活检（中央型病灶）或CT引导下活检（周围型病灶\2.1.4肺外病灶的评估肺脏是结直肠癌第二位转移靶器官，肝脏是第一位转移靶器官，因而需首先明确是否存在肝脏转移。
另外，确诊为结直肠癌肺转移的患者较其他患者更易出现脑转移和骨转移［4,26-28］，当出现相关症状时,需进行相应检查,排除脑转移或骨转移。
2.2病理学诊断及分子生物标志物检测结直肠癌肺转移病理:
高中分化腺癌腺腔常较为宽大，被覆上皮常较高大，腺腔常包含细胞碎屑及坏死物,部分可形成筛状结构。
肺原发浸润性腺癌以腺泡状生长方式居多，腺腔相对较小，被覆细胞常呈"
鞋钉样”，周围常可见贴壁样生长的原位腺癌结构。
对于分化差的转移性结直肠腺癌以及特殊类型腺癌,如黏液腺癌、EI3戒细胞癌与肺原发低分化腺癌、黏液腺癌及印戒细胞癌形态学难以区分,可依据免疫组化及详细临床病史加以鉴别。
临床常用一组抗体来鉴别结直肠癌肺转移和原发性肺腺癌，其中结直肠癌肺转移阳性的抗体包括CK20、CDX-2、SATB2等，原发性M腺癌阳性的抗体包括CK7、TTF-1.Napsin-A等［29］。
若基因检测显示出原发忸市癌的特异性突变，可能对鉴别诊断有所帮助。
推荐常规进行KRAS、NRAS、BRAF以及微卫星不稳定性（microsatelliteinstability,MSI）或错配修复（mismatchrepair,MMR）蛋白检测。
因为KRAS突变参与肺转移的发生，所以肺转移患者的KRAS突变频率较高［14］,但需注意的是，在原发灶-肺转移灶的酉己对队歹忡，KRAS基因状态的一致率为67.6%~88.2%,低于原发灶与非肺转移灶的一致率[30,31]z因而根据原发灶的KRAS基因状态决定靶向药物使用可能存在偏差。
有关肺转移人群MMR蛋白缺失（dMMR）或高度微卫星不稳定（microsatelliteinstability-high,MSI-H）的比例缺少大规模数据：
一项硏究发现在66例肺转移患者中，无一例为MSI-H[32];
另一项回顾性研究中，共有113例肺转移患者的MMR状态已知，其中dMMR比例为14.2%[4]。
此外，考虑肺转移患者更易出现HER2的高表达[33],且HERACLES[34]和MyPathway[35]研究中对于HER2扩増/过表达的患者使用双药抗HER2治疗的良好前景，也推荐常规进行HER2免疫组化检测。
对于肺转移患者，由于其分子特征与原发灶具有一定差异，因而在条件允许的情况下，可考虑进行肺转移灶的相关分子检测,以更好地帮助肿瘤医师制订治疗方案。
但对于无法获得转移灶组织标本者”可考虑使用液体活检技术进行相关基因及分子标志物的检测[36]。
但是，这一策略并未获得大样本临床研究的验证,且其结果解读尚存争议。
3结直肠癌肺转移多学科治疗总则
3.1概述由于肺转移数量、位置、大小、原发灶、肺外转移以及基因分型等多种因素均影响预后与治疗决策，因此需要在MDT小组的指导下进行综合治疗，包括全身系统药物治疗、根治性局部治疗[如R0手术切除、立体定向放射治疗（stereotacticbodyradiationtherapy,SBRT\消融术等]及局部姑息性治疗。
MDT小组应结合患者临床特点和医疗资源可及性，确定治疗目的，从而制订合理有序的综合治疗策略；
在治疗过程中,需要关注肿瘤的生物学行为、对治疗的反应及肺外转移病灶情况，及时调整治疗预期和方案。
因为目前尚缺乏高级别的临床证据，因而本共识鼓励各肿瘤中心在MDT小组的指导下开展前瞻性临床硏究，并鼓励患者积极参与。
尽管肺转移本身的发展较慢，并非影响生存和预后的主要因素，但MDT小组需要警惕肺内癌性淋巴管炎的可能。
这种类型的肺内转移预后极差，通常不推荐这部分患者进行彳壬何肿瘤病灶的局部治疗；
全身系统药物治疗是主要治疗方案，应根据患者病史、体力状态及基因状态决定使用何种药物，尽可能选择更有效的药物治疗方案。
本共识后续讨论中不包括此种特殊类型的肺转移。
此外，在诊断治疗过程中，若原发灶或局部复发病灶存在出血、穿孔、梗阻等紧急并发症，建议对其进行处理后（处理手段可包含手术切除、支架植入、结肠造口等）,再按照无症状患者的处理流程进行治疗。
本共识后续讨论中,针对的均为无原发灶或局部复发紧急并发症的患者。
3.2同时性0市转移同时忸市转移均为初发肺转移这部分患者的治疗不仅需要考虑转移灶的治疗，也需兼顾原发灶的处理。
在治疗初始阶段，由MDT小组判断各转移灶和原发灶是否可根治性切除，通常先给予全身系统药物治疗了解治疗反应及肿瘤生物学行为，再综合决定是否对技术上可达到无肿瘤状态（noevidenceofdisease,NED）的患者进行所有病灶的根治性治疗。
对于无法达到NED的患者，在全身疾病控制良好时，推荐在MDT小组的指导下决定是否行局部病灶的处理（图1[
3.3初发异时性肺转移异时性肺转移主要包括原发灶切除术后出现的转移,若肺转移同时伴有局部复发，在局部复发可再次行根治性治疗（如R0切除或根治性局部放疗）时，则可将局部复发病灶等同于原发灶进行处理，具体原则参考"
同时性肺转移”;
若局部复发无法行根治性治疗,则将其等同于一处〃不可切除的转移灶〃进行处理。
具体的综合治疗原则见图2。
初发异时性肺转移也包括在术前新辅助治疗期间出现的肺转移（主要为直肠癌），此时的治疗原则参考"
同时忸市转移"
（图1[
3.4非初发忸市转移非初发由市转移均为异时性转移，为异质性较大的—组疾病。
与初发异时忸市转移不同的是，这部分患者既往已接受过前期药物治疗,药物疗效相对较低,目J中瘤医师已经能够根据既往的治疗反应了解肿瘤的生物学行为。
本共识推荐由MDT小组对患者的体力状态、既往治疗疗效和不良反应、停药间隔以及肿瘤的生物学行为进行综合评估后，参考异时性肺转移的推荐流程制订最终决策（图2丄
4同时性肺转移
4.1单纯性可切除性肺转移9.4%~12.2%的肺转移患者适合进行局部治疗［3,4］,主要包括R0手术、放疗或消融术。
尽管没有成熟的随机对照研究，但手术被认为是获益可能最明确的局部治疗方式。
现有的大多数回顾性硏究结论仍支持手术治疗优于单纯化疗：
切除肺内病灶后，患者5年生存率为35%~70%,10年生存率为20%~30%［15,37-54］;
而单纯药物治疗患者5年总生存率仅为20%左右［55］。
因此,推荐对可切除的肺转移患者应积极采取手术切除，若因肿瘤部位、预计残存肺功能、患者耐受性、患者意愿等因素综合考虑不适合手术切除，可考虑将放疗和消融术作为替代［56］。
4.1.1手术治疗手术切除原则：
一般来说，肺转移病灶的切除首选删市叶切除，如楔形切除或肺段切除，但在少数情况下，由于肿瘤较深或术中出血等情况，不得已行肺叶切除，这些患者的预后相对较差。
即使R0手术，具有以下因素的患者预后也较差：
多发肺转移、肺门/纵隔淋巴结转移、术前CEA水平高、转移灶直径较大、无病间期（diseasefreeinterval,DFI）较短、高龄、原发灶分期晚、原发灶位于直肠、手术未达R0（表1丄对于术前检查未怀疑肺门/纵隔淋巴结转移的患者术中无需常规进行淋巴结清扫；
若怀疑淋巴结转移,术中则可考虑进行淋巴结活检或清扫。
围术期药物治疗：
对于可切除性肺转移，围术期的治疗目的是提高R0切除率及降低术后复发风险。
术前药物治疗还可以帮助判断肿瘤的生物学行为；
若在术前药物治疗过程中出现疾病进展，通常预后较差，即使行手术治疗也容易再次复发。
因而术前药物治疗能够筛选出更加适合手术的患者；
并且可以帮助判断药物治疗效果，从而决定术后治疗方案的选择［57］。
但是,目前尚缺乏结直肠癌肺转移相关的术前药物治疗的临床硏究数据，其能否改善患者无疾病生存期（diseasefreesurvival,DFS）及总生存期（overallsurvivalzOS）尚不明确。
肺转移局部治疗最担心的问题是出现新发病灶，所以建议在首次发现肺转移时采用药物治疗2〜3个月，动态观察治疗期间是否出现新发病灶，同时控制肿瘤、判断疗效；
但在药物治疗期间有小部分患者可能出现疾病进展而错失手术治疗机会，因此建议详细评估临床获益及进展风险后确定是否行术前药物治疗［58］,治疗方案可选择以奥沙利钳或伊立替康为基础的的化疗联合靶向药物。
对于直肠癌，目前并没有研究专注于同时性肺转移的围术期治疗。
对于T3~4或N+的中下段直肠癌患者，推荐原发灶及肺转移灶术前行充分的系统药物治疗和术前直肠新辅助放疗。
术后根据对术前治疗的肿瘤应答和体力评分,完成整个围术期不超过6个月的治疗;
对于未行直肠癌术前治疗的患者，推荐术后进行6个月的以奥沙利钳为基础的联合化疗土放疗。
具体实施方案应在MDT小组指导下完成（表2丄
4.1.2非手术局部治疗（放疗、消融术等）对于肺转移病灶能够切除但不适合或拒绝手术的患者，可考虑非手术局部治疗,主要包括SBRT和消融术。
与手术治疗原则相同，拟行SBRT或消融术前需评估原发灶情况，并在肿瘤整体控制良好的情况下进行；
药物治疗原则同围术期治疗。
对于单发肺转移，若位于外带,首先考虑射频治疗；
若位于中带,射频治疗和放疗均可考虑；
若位于内带或靠近血管，首先考虑放疗［56］。
对于多发肺转移,则可在MDT小组的指导下决定相应的治疗方案。
4.1.2.1肺转移病灶放疗放疗是针对肺转移病灶有效的局部治疗方式，随着放疗和影像技术的发展，SBRT在早期肺癌以及肺转移病灶治疗中的应用越来越广泛［59,60］。
国际权威组织定义SBRT为高精度、高剂量、少分次的外放疗［61-63］,SBRT区别于常规放疗最大的特征是在尽量少分次的治疗中给予较大的放疗剂量，以获得较好的肿瘤生物杀伤效果。
为减少正常组织损伤，放疗范围与靶区高度一致以及靶区之外剂量迅速跌落非常关键。
目前尚缺乏大宗病例的SBRT治疗结直肠癌肺转移的报道，但已有回顾性单中心研究数据或I/口期研究数据［64-76］所采用的剂量分割不一致，大部分集中在1~3分次，单次剂量为5~30Gy,2年肿瘤局部控制率为53%~96%，但如果剂量足够高（生物等效剂量>
94Gy）,局部控制率可达到90%以上；
与此同时，相应的1年、2年及5年总生存率分别为83%〜100%、43%~76%及39%~49%,这一数据与结直肠癌肺转移病灶切除后的生存率相似［77］。
SBRT耐受性很好,3级不良反应发生率<
5%,4级及4级以上不良反应罕有报道。
目前仍然缺乏有关结直肠癌肺转移病灶SBRT对比手术或消融术的前瞻性头对头比较。
SBRT适应证：
结直肠癌肺转移病灶是否采用放疗，需要考虑以下因素:
（1）肺转移病灶数量、大小及分布：
肺转移病灶SBRT需要尽量减少对正常组织的损伤，特别是要保护正常肺组织［78］。
因此转移灶数量不宜太多，以1~3个为宜，小病灶最多不超过5个；
转移灶分布相对局限、集中于同侧肺是行SBRT的有利条件；
转移灶体积不宜过大，以最大直径s5cm为宜。
肺部病灶的部位也是重要因素，区分肺的中央区和外周区具有重要意义，位于肺中央区的病灶被认为是中央型病灶［79］。
从肺癌的经验看，中央型病灶SBRT严重不良反应发生风险明显高于周围型病灶［80-82］。
（2）肺部是否合并基础疾病：
研究显示合并间质性肺疾病患者接受肺部SBRT后2~5级放射性0市炎发生率升高［83］。
倒市部SBRT通常对肺功能影响极小［84-86］。
对于既往接受过胸部放疗的患者，肺部再程SBRT亦可获得较好的局部控制率，但3~5级不良反应发生率显著升高，尤其是病灶大者和中央型病灶［87-90］,因此再程SBRT不作为常规推荐。
（3）年龄：
年龄并非制约SBRT使用的因素，已有多项硏究证实SBRT在年龄超过75岁患者中的疗效和安全性［91-93］,在这些高龄患者中，东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG平分0~1分、预期寿命个月者,可能从肺转移病灶SBRT中获益。
需要强调的是，进行放疗的单位是否具备SBRT的仪器设备、进行精准放疗的技术与经验，如果以上设备与人员条件均不具备，则不建议进行
肺转移病灶的SBRT治疗，应进行常规分割放疗。
SBRT原则:
（1）SBRT的生物等效剂量"
00Gy可获得更好的肿瘤控制。
（2）对中央型肺转移病灶，＜3次的SBRT方案应避免。
对于极端中央型肺转移病灶（紧邻中央气道）,可考虑6~15次的剂量分割方案或常规分割照射。
（3）对于最大直径n5cm的肺转移病灶，慎重考虑使用SBRTO
（4）肺部SBRT所涉及的危及器官包括正常肺组织、支气管树、食管、肋骨/胸壁、大血管、心脏、臂丛、脊髓等，需要精确勾画并限制剂量。
（5）目前观察到的非常严重的SBRT治疗反应包括肺功能下降、细菌性肺炎、胸腔积液、大咯血等,虽然发生率极低，但仍需谨慎对待。
（6）推荐利用不同技术限制或追踪肺转移灶的动度，在每次SBRT前通过图像引导系统确认肺转移灶的准确位置,如有条件可在每次SBRT中监测肺转移灶的动度并调整。
（7）对于潜在有发生严重不良反应可能的治疗计划，应与患者充分沟通,取得患者和（或）家属的充分知情。
4.1.2.2消融治疗结直肠癌肺转移的治疗主要包括射频、微波、冷冻消融等方法，激光消融与高强度聚焦超声消融很少用于肺部肿瘤［66］。
消融治疗适应证：
根治性消融是指通过消融治疗使局部肿瘤组织完全坏死,有可能达到治愈效果。
对于结直肠癌肺转移病灶,单侧肺病灶数量S3个（双侧肺病灶数量s5个）”多发转移灶的最大直径金cm”单侧单发转移灶的最大直径＜5cm,且无其他部位转移可考虑局部消融治疗。
对于双侧肺转移病灶，不建议双侧同时进行消融治疗。
消融治疗原则：
①对于直径S3cm的肺转移病灶，三种主要消融方式（射频、微波及冷冻消融）治疗效果相似。
射频消融电极的适形性好，可以通过调节消融电极来保护邻近脏器，但是受血流^气流的影响较大。
②对于直径＞3cm的肺转移病灶，微波消融因其消融时间短、消融范围大，因此更适合用于这类病例。
且微波消融受血流灌注的影响小，更适合治疗邻近大血管的肿瘤。
③冷冻消融形成的"
冰球"
边界清晰,可用于邻近重要脏器的肺转移。
冷冻消融较少弓I起局部疼痛，对于肿瘤距离胸膜「cm或有骨转移引起骨质破坏的病灶,冷冻消融明显优于微波消融和射频消融。
但冷冻消融在治疗过程中消耗患者血小板，凝血功能差的患者应避免使用。
消融治疗禁忌证：
①病灶周围感染性及放射性炎症控制不佳者,穿刺部位皮肤感染、破溃；
②严重的肺纤维化，尤其是药物性肺纤维化；
③有严重出血倾向、血小板少于50x109/L和凝血功能严重紊乱者抗凝治疗不□［或）抗血小板药物应在经皮消融前至少停用5~7天；
④消融病灶同侧恶性胸腔积液；
⑤肝、肾、心、月市、脑功能严重不全者，严重贫血、脱水及营养代谢严重紊乱且无法在短期内纠正或改善者，严重全身感染、体温〉38.5T者；
⑥ECOG评分＞3分；
⑦置入心脏起搏器的患者不建议使用射
频消融。
4.2单纯性潜在可切除性肺转移目前对于潜在可切除的肺转移无明确定义。
对于大多数初始不可切除的肺转移患者而言，不可切除因素为肺转移灶分布广泛且数量较多；
但是”有一小部分患者肺转移灶数量较少,其因转移灶与重要结构关系紧密而不可切除，这部分患者有可能通过强烈的转化治疗而获得R0手术机会。
小样本硏究显示，肺转移灶的转化率为5.7%~7.1%［94,95］。
目前缺乏肺转移转化治疗方案的有效率数据，推荐参考肝转移的治疗方案：
选用FOLFOX/CapeOX或FOLFIRI/CapelRI联合靶向治疗或FOLFOXIRI方案。
靶向药物应该根据RAS/BRAF基因及原发灶部位选择。
每6~8周由MDT小组评估疗效和可切除性，第一次评估的效果可作为转化能否成功的独立预测因子；
转化成功的患者应尽早行根治性手术治疗（表3［
4.3单纯性不可切除忸市转移不可切除性肺转移患者应行姑息治疗，包括全身系统治疗和姑息性局部治疗。
全身系统治疗原则应充分考虑治疗目的、药物毒性［4］，可考虑联合化疗或单药化疗土靶向治疗;
对于无症状的单纯性肺转移，尤其是转移灶较”丫如病灶直径＜1cm\预后良好的患者，也可考虑定期观察。
在一线、二线治疗失败后，瑞戈非尼是一种选择［96］。
具体药物选择参见《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》。
需要特殊说明的是，在使用抗血管类药物如瑞戈非尼［97］或咲隆替尼时，疗效的评价标准除肺转移病灶的大小外，还应参考肿瘤密度的变化。
此外，由于部分肺转移患者可能长期生存,在经过多线或较长时间治疗后，应注意转移灶基因状态是否改变，进而影响系统治疗效果。
对于有条件的患者，可考虑在疾病进展时对肺内病灶再次活检或使用液体活检技术充分了解肿瘤的基因改变情况［36］。
姑息性局部治疗是指原发灶和肺内/肺外转移灶无法全部根治性切除时，针对肺转移灶（全部或部
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