牛黄解毒片车间工艺设计Word格式.docx
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学部毕业论文（设计）领导小组意见
组长签字：
年月日学部公章
黑龙江东方学院本科生毕业论文（设计）评语
（二）
专业班级
指
导
教
师
指导教师成绩
指导教师签字：
黑龙江东方学院本科生毕业论文（设计）评语（三）
年产24亿片牛黄会解毒片生产车间工艺设计
阅
评阅教师成绩
评阅教师签字：
黑龙江东方学院本科生毕业论文（设计）任务书
生物制药
毕业论文（设计）的立题依据
探究片剂剂型的生产车间及生产过程，深化、拓展、综合所学的知识进行自主设计小型生产车间。
提高自身的综合素质，及实践能力。
本次设计就是依据《GMP》、《洁净厂房设计规范》等规范、标准为牛黄解毒片生产车间的GMP车间作初步设计。
对工艺流程、能耗及物耗、设备选型、车间定员、车间总布局、工艺管道布置进行合理设计，同时对生产管理、三废治理及环境保护等方面也进行规划。
涉及到牛黄解毒片的生产工艺过程，设备选型以及厂房布置等相关方面的内容。
主要内容及要求
本论文进行了年产24亿片牛黄解毒片的生产车间工艺设计。
对牛黄解毒片生产过程中的物料平衡进行计算，并且对设备选型及劳动定员做了详细介绍。
此工艺对厂区及车间的总体布置做了详细的概括。
进度安排
2012年12月10日
选题
12月11日——12月13日
接受指导老师的指导
12月14日——12月26日
拟定论文大纲
12月26日——12月31日
搜集、查阅、整理相关资料
2013年4月1日——4月10日
初稿形成
4月11日——4月14日
初稿审定
4月15日——4月19日
第一次修改
4月20日——4月21日
第一次审定
4月22日——4月25日
第二次修改
4月26日——4月28日
定稿
4月29日——5月15日
论文评阅小组评审论文（设计）
2013年5月18日
毕业论文（设计）答辩
学生签字：
年月日
年产24亿片牛黄解毒片生产车间设计工艺
摘 要
本设计所采用的工艺路线为：
以牛黄、雄黄、石膏、大黄、黄芩、桔梗、冰片、甘草，以上八味，雄黄、大黄、牛黄、冰片粉碎成细粉；
其余黄芩等四味加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，加入大黄、雄黄、牛黄、冰片粉末，制成颗粒，干燥，再加入硬脂酸镁，混匀，压制成片。
按照片剂生产车间工艺技术要求，制定牛黄解毒片生产的初步方案，设计生产工艺，详细讲解了制备过程，对牛黄解毒片生产过程中的物料平衡进行计算，并且对设备选型及劳动定员做了详细介绍。
此工艺对厂区及车间的总体布置做了详细的概括，对环境保护和三废治理也做了详细说明。
本文针对片剂药物特点进行物料衡算，对药厂车间进行设计，使得生产的各环节能够有效结合，便于提高能源的利用率。
关键词：
牛黄解毒片；
工艺流程；
物料衡算；
厂区设计
Anannualoutputof24biliontablesofBezoarantidotaltabletProcessDesignWorkshop
Abstract
Inthispaper,anannualoutputof24biliontablesNiuhuangjieduproductionworkshopprocessdesign.Thedesignprocessroute:
tobezoar,realgar,gypsum,rhubarb,skullcap,bellflower,borneol,licorice,aboveBawei,realgar,rhubarb,bezoar,borneolcrushedintofinepowder;
remainingskullcapfourflavoraddboilingwatersecondary,thecombineddecoction,filtered,andthefiltrateconcentratedintoathickpaste,rhubarb,realgar,bezoar,borneolpowder,granulatedanddried,thenaddthemagnesiumstearate,mixedandcompressedintotablets.
Accordingtothetabletproductionworkshoptechnicalrequirements,establishthetabletproductionofbezoarsantidotaltabletpreliminaryscheme,designproductionprocess,explainindetailtheprocessofpreparation,thebezoarsantidotaltabletproductionprocessofmaterialbalancecalculation,andtheequipmentselectionandlaborofficialssaidmakesadetailedintroduction.Thisprocesstothefactoryandtheoveralllayoutoftheworkshopmadedetailedsummary,toprotecttheenvironmentand"
threewastes"
treatmentalsodoadetailedexplanation.Inthispaper,thecharacteristicsofpharmaceuticaltablesformaterialbalance,designofworkshoppharmaceuticalfactory,makingvariousaspectsofproductioncanbeeffectivelyintegrated,easytoimproveenergyutilization.
Keywords:
niuhuangjiedutablets;
theprocessflow;
materialbalance;
thefactorydesign
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目 录
第1章绪 论
1.1药品的性质
1.1.1药品的特殊性质
它是以人为使用对象，预防、治疗、诊断人的疾病。
有目的地调节人的生理机能，有规定的适用症、用法和用量要求；
从使用方法上说：
除外观，患者无法辨认其内在质量，许多药品需要在医生的指导下使用，而不能有患者自己选择决定。
同时，药品的使用方法、数量、时间等多种因素在很大程度上决定其使用效果，误用不仅不能“治病”，还可能“致病”，甚至危及生命安全[1]。
因此，药品是一种特殊的商品。
其特殊性主要表现在如下的几方面。
（1）药品作用的两重性
药品可以防病治病、康复保健，但多数药品又有不同程度的毒副作用。
如管理得当，使用合理，就可治病救人，保护健康。
反之，管理混乱，使用不当，则危害人们的生命安全和身体健康，破坏社会生产力，产生严重后果。
（2）药品作用的专用性
大部分药品只有在医生的指导下正确合理使用，才能达到防病治病和保护健康的目的。
若滥用药物就很有可能造成中毒或产生药源性疾病。
据文献报告，美国现住院病人中约有1／7是由于用药不当而住院的。
据世界卫生组织统计，全世界死亡的病人中，有1／3的是死于用药不当。
（3）药品质量的重要性
药品质量关系到病人的安危，因此至关重要。
符合质量标准要求，才能保证疗效。
所以，进人流通渠道的药品，只允许有合格品，绝对不允许有次品或等外品。
为此，国家授权卫生部组织医药专家制定并颁布药品标准，未经卫生部批准，任何个人或单位都不得更改。
所有不合格的药品不准出厂、销售或使用[2]。
（4）药品作用的限时性
药品是治疗疾病的物质，这就要求药品生产、经销部门及医疗卫生单位对药品要有适当的储备。
但因药品有一定的有效期，所以要注意储备的数量。
（5）药品作用的一致性
药品只有合格与不合格之分，凡不合格的药品绝不能出厂、销售和使用，否则，就是违法。
（6）药品质量监督管理得科学性
药品质量的优劣、真伪，须由专门的技术人员和专门机构，依据法定标准，应用合乎要求的仪器设备、可靠的方法，才能作出鉴定或评价。
中国除有中国药品生物制品检定所及各省级市级药检所等外，还在所有的三级医院和部分二级甲等医院设有药检室，除负责本院制剂的检验外，还负责外购药品质量的检测。
必须指出的是：
许多药品，特别是新药，需要通过上市使用一段时问后，经长期大量的调查、统计分析及再评价，才能发现其不良反应。
为此，中国已经在努力逐步完善药品不良反应监测和药品质量信息反馈系统。
1.1.2药品质量的性质
（1）有效性
是指药品在规定的适应证或者功能主治、用法和用量的条件下，能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的性能，是药品的基本特征。
（2）安全性
是指药品在按规定的适应证或者功能主治、用法和用量使用的情况下，对用药者生命安全的影响程度，是药品的基本特征。
（3）稳定性
是指药品在规定的条件下保持其有效性和安全性的能力，是药品的重要特征。
（4）均一性
是指药品的每一单位产品符合有效性、安全性的规定要求，药品的重要特征。
（5）经济性
是指药品生产、流通过程中形成的价格水平。
完整的药品质量的概念除了包括以上方面以外（即药品的核心质量），还应该包括直接接触药品的包装材料和容器的质量、医学教育网收集整理药品的包装标签说明书的质量、药品广告的质量[3]。
1.1.3药品生产设施和设备的重要性及专业性
药品生产设备是实施药物制剂生产操作的关键因素，制药设备的密闭性、先进性、自动化程度的高低直接影响药品质量及GMP制度的执行。
不同剂型的生产操作及其制药设备大多不同。
按照不同剂型及其工艺流程掌握各种相应类型的制药设备的工作原理和特点，是确保生产优质药品的重要条件[4]。
现在药品生产经营企业和医疗机构等都实行了GMP、GSP、GAP、GUP等，虽然GMP、GSP、GAP、GUP是国家对药品生产经营和制剂质量管理与控制的基本标准和要求，但和以往生产经营情况相比，用于质量管理的成本的确提高了很多。
因此，面对激烈的市场竞争，不少企业把目光转移到这种质量管理的成本“降低”上来，主要手段是擅自变更生产工艺流程、生产条件、空调净化系统不开或功能开放不全、不按规定检测、是否符合GMP等等。
上述情况使产品不合格的概率大大提高。
1.1.4药品生产设备选择依据
我厂选用的设备均符合国家有关政策法规，满足药品生产的要求，保证药品生产的质量、安全、可靠、易操作、维修及清洁；
设备的性能参数符合国家、行业或企业标准，与国际先进药机相比具有可比性，在国内同类产品相比具有明显的技术优势；
并且具有完整的、符合标准的技术文件。
在选用过程中，首先考虑的是该设备是否符合GMP要求，与物料接触部位是否平整、光洁、无棱角、凹槽、不粘结物料、易于清洗、外型是否美观；
操作安全，维修方便，符合环保节能标准。
更具体的要求，包括设备样本中的技术数据是否齐全，如外型尺寸、公用工程接口方位、管径、用量、压力，生产能力、重量、基础尺寸、设备平面布置图以及操作面、维修空间要求等，这样才做到设备利用的真正可行[5]。
1.2品种剂型的选定及特点
1.2.1片剂的简介
将药材提取物、药材提取物加药材细粉或药材细粉与适宜辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的制剂。
在片剂质量上要求含量准确，重量差异小，崩解时间或者溶出度符合规定，硬度适当，外观美，色泽好，符合卫生检查标准，在规定贮藏期性质稳定等。
剂量准确，理化性质稳定、贮存期较长，使用、运输和携带方便、价格低、产量高。
1.2.2片剂的特点
（1）片剂的优点
通常片剂的溶出度及生物利用度较丸剂好；
剂量准确，片剂内药物含量差异较小；
质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小；
服用、携带、运输等较方便；
机械化生产，产量大，成本低，卫生标准容易达到[6]。
（2）片剂的缺点
片剂中需加入若干赋形剂，并经过压缩成型，溶出速度较散剂及胶囊剂慢，有时影响其生物利用度,儿童及昏迷病人不易吞服,含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降。
1.2.3片剂的质量检查
（1）外观性状：
片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在规定的有效期内保持不变。
（2）片重差异：
应符合现行药典对片重差异限度的要求，见表1-1。
（3）硬度和脆碎度：
反映药物的压缩成形性，一般能承受30～40N的压力即认为合格。
（4）崩解度：
一般口服片剂的崩解度检查见表1-2。
检查方法见《中国药典》2000版。
（5）溶出度或释放度：
溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂。
（6）含量均匀度。
表1-1《中国药典》2010版规定的片重差异限度
片剂的平均片重（g）
片重的差异限度（%）
<
0.30
≥0.30
±
7.5
5.0
表1-2《中国药典》2010版规定的片剂的崩解度
片剂
普通片
浸膏片
糖衣片
薄膜包衣片
肠溶包衣片
崩解时限（min）
15
60
人工胃液中2h不得有裂缝、崩解或软化等，人工肠液中60min全部溶或崩解并通过筛网
1.3牛黄解毒片的简介
1.3.1功能主治及药理作用
牛黄解毒片的主要功能是清热解毒，散风止痛。
用于肺胃蕴热引起：
头目眩晕，口鼻生疮，风火牙痛，暴发火眼，咽喉疼痛，耳呜肿痛，大便秘结，皮肤刺痒。
牛黄解毒片的药理作用是具有明显的解热、抗炎以及镇痛、抗惊厥等作用，对引发各种炎症的多种致病微生物有较强的抑制作用[7]。
1.3.2牛黄解毒片的处方及制备方法
牛黄解毒片的处方是牛黄5g、雄黄50g、石膏200g、大黄200g、黄芩150g、桔梗100g、冰片25g、甘草50g、硬脂酸镁1.5g
牛黄解毒片的制备方法是以上八味，雄黄、大黄、牛黄、冰片粉碎成细粉；
其余黄芩等四味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，加入大黄、雄黄、牛黄、冰片粉末，制成颗粒，干燥，混匀，压制成1000片（大片）或1500片（小片），或包衣，即得。
1.3.3牛黄解毒片的性状及其鉴别方法
牛黄解毒片一般为素片或包衣片，素片或包衣片出去包以后显棕色；
有冰片香气，味微苦、辛。
牛黄解毒片的鉴别：
（1）取本品，置于显微镜下观察：
草酸钙簇晶大，直径约为60～140μm。
不规则碎块金黄色或橙黄色，有光泽。
（2）取本品1片，研细，进行微量升华，所得的白色升华物，加新配制的1%香草醛硫酸溶液1～2滴，液滴边缘渐显玫瑰红色。
（3）取本品2片，研细，加氯仿10ml研磨，滤过，滤液蒸干，加乙醇0.5ml使溶解,作为供试品溶液。
照牛黄解毒丸[鉴别]
（2）项下自“另取胆酸”起试验，显相同的结果。
（4）取本品1片，研细，加甲醇20ml，超声处理15分钟，滤过，取滤液10ml，蒸干，残渣加水10ml使其溶解，再加盐酸1ml，加热回流30分钟，放冷，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干后，残渣加氯仿2ml使溶解，作为供试品溶液。
另取大黄对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。
再取大黄素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液μl，分别点在同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板上，以石油醚（30～60℃）-甲酸乙酯-甲酸（15:
5:
1）的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置于紫外光灯（365nm）下检视。
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的5个橙黄色荧光主斑点；
在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点，置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点变为红色[8]。
（5）取本品4片，研细，加乙醚30ml，超声处理15分钟，滤过，弃去乙醚，滤渣置水浴上挥尽乙醚，再加甲醇30ml，超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干后，残渣加水20ml，加热使溶解，滴加盐酸调节pH至2～3，加醋酸乙酯30ml提取,取醋酸乙醋液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以含4%醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙醋-丁酮-甲酸-（5:
3:
1:
1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1%三氯化铁乙醇溶液。
供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
第2章产品工艺流程
2.1设计依据
本设计以现场观察学习和收集的数据为基础，以中国药典和相关材料作为依据，同时参考已有SFDA和制药行业执行的《医药设计技术规定》、《药品注册管理办法》、《医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则》、《GMP》等多种设计规范[9]。
2.2原药材的前处理
对清场效果进行确认后，换好状态标识，从车间管理员处领取本批所需物料并且核对品名、规格、数量、批号、检查外观符合要求。
2.2.1净选
从净药材库中，将大黄、黄芩、桔梗、甘草分别投入洗药机中，洗净沥干水，送入热风循环烘箱烘干。
将烘干的大黄送入切药机中，切制成片[10]。
2.2.2粉碎
将干燥的大黄、雄黄、冰片和牛黄，用CSJ-250粗碎机机粉碎成14目的细粉，入库备用。
2.2.3中药的提取
将沥干的黄芩、桔梗、甘草投入切药机中，切成段，从净药材库中，领取处方量的石膏投入热回流提取罐，加水约4吨，开启夹层蒸汽阀加热，待药液沸腾后，启动循环泵，将提取罐内的药液打入加热器内，开启二次蒸汽阀门进行加热，经二次蒸汽加热器蒸发的蒸汽冷凝后的液体从提取罐顶部喷淋管内喷淋下来，连续循环，提取4小时后，启动真空泵，将提取罐内剩余药液打入真空贮罐中，备用，放出残渣[11]。
2.2.4浓缩
浓缩工序是从真空贮罐中，将药液打入减压真空浓缩器中，浓缩成密度为1.25（80℃）的稠膏后，在收膏间装入洁净周转桶中，称量,备用。
2.3配置过程
2.3.1制粒烘干工序
称取大黄粉，雄黄粉，投入湿法制粒机中，混合6分钟，加入备用湿浸膏制软材，启动切割刀（14目）制粒，将湿粒装入洁净周转桶中，送入烘干。
将湿颗粒投入沸腾干燥器料斗中，60～70℃烘干后，装入洁净周转桶中备用。
其余9份，依法操作。
2.3.2整粒混合
将已经干燥好的干颗粒投入整粒机中，过14目筛整粒后，装入洁净桶中，经提升机加入多向运动混合机中，加入硬脂酸镁，开机混10分钟。
然后将制得的颗粒装入洁净周转桶中，填写中间站流通记录，送入中间站，办理交接手序。
2.3.3压片
将检测合格的颗粒，由中间站转入压片班，用φ9.5mm（或φ7.5mm）的深凹冲模，ZP-35B旋转式压片机压片，开始时应勤称片子，待片子稳定后，每30分钟称重一次，压好的片子装入洁净周转桶中，填写中间站流转记录，转入中间站贮存、备用。
质检员对中间站片子进行半成品检验，硬度、重差检验合格后，方可放行流入下工序。
2.3.4包衣
从中间站将检测合格的素片取出，按每锅70公斤的素片加入包衣机中，启动包衣机，并升温至30~40℃。
在包衣片已近干不粘手，降温至近室温时，分次撤入少量蜡粉（每20万片加入80~100g川蜡），转动摩擦即产生光滑表面，继续转动包衣机，直至片面光亮为度。
将打光后的糖衣片装入洁净周转桶中，填写中间站流转记录，转入中间站保存（凉片12小时）。
2.3.5包装工序
2.3.5.1袋装
自动包装机设定温度为180℃，在包装材料不变形的情况下，设定温度越高越好，封合压力越低越好；
设定制袋长度，按光标间隔数位设定制袋长度。
从中间站将检测合格的糖衣片领出，经筛选，合格的片子加入挡料盘中，启动包装机，按《自动包装机标准操作程序》（SOPPO0094）进行操作，将膜袋包装好的药品装入周转箱中，经传递窗传入外包间[12]。
按每40袋/盒的要求将封口严密，装量准确的药品，装入大膜袋中，封口，装入外箱，放入装箱单，封口，打包入库。
2.4工艺流程图
牛黄解毒片制备工艺：
包括稠膏的制备、制粒、整粒、包装等工艺过程，年产一亿袋牛黄解毒片车间的生产工艺流程图见附录B。
牛黄解毒片工艺流程图简图如图2-1所示。
30万级
图2-1工艺流程图简图
第3章物料衡算
3.1生产中有效数据
物料衡算是整个工艺的基础，但在计算物料衡算之前我们要掌握一些生产过程中的一些数据，详见如表3-1生产中有效率数据及参数所示。
表3-1生产中有效率数据
项目
数据
备注
年产量（片）
2400000000
-----
稠膏含水量
0.2
（经验参数）
原料/产品
2.6
粉碎有效收率
1
容器装料系数
0.75
浓缩液密度
1.25
（药典要求）
反应物平均密度
3.2工作任务
年产量：
24片牛黄解毒片（720t牛黄解毒片）
年工作日：
330天
日产量：
7272727片（2.18t）
每片克数：
0.3g
3.3物料衡算
3.3.1粉碎工段
根据处方，可知生产每1片各位药材的用量=处方量/1000
牛黄：
5/1000=0.005g
雄黄：
50/1000=0.05g
大黄：
200/1000=0.2g
冰片：
25/1000=0.025g
每片原料总质量=牛黄+雄黄+大黄+冰片
=0.005+0.05+0.2+0.02
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