对氯苯氧异丁酸安妥明的合成.docx
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对氯苯氧异丁酸安妥明的合成
对氯苯氧异丁酸（安妥明）的合成
［适用对象］药物制剂专业
［实验学时］20学时
一、实验目的
掌握安妥明合成中缩合反应原理及产品精制操作方法。
了解和掌握成盐方法，原理以及基本操作。
、实验原理
1、缩合反应原理:
ch3
■C=0
CH3
OH-
CHCI3NaOH
50〜59°C
15%HCl
—
CH3
C一COOHI
CH3
2、成铝盐反应式
ch3
O——COOH+NaOH
CH3
O
CH3
——COO-
CH3
ALOH
2
+NaCL+H2O
3、成钙盐反应式
CH3
——COOH
CH3
CH3
O——COONa+H2O
CH3
三、仪器设备
1、主要仪器：
100ml三口烧瓶1
个
调速搅拌器
1
个、
100C温度计1
个
球形冷凝管
1
个
100ml抽滤瓶1
个
自动电热套
1
个
100ml烧杯1
个
250V调压器
1
个
吸滤瓶1
个
布氏漏斗
1
个
表面皿1
个
b型熔点测定管
1个
铁架台1个
2、仪器与实验装置图
Ipol.
回流装置
—温度计
熔点测试装置
抽滤装置
四、相关知识点
本课程知识点综合：
安妥明；
【英文名】Clofibrate
【类别】调节血脂及抗动脉硬化药
【别名】安妥明；对氯苯氧异丁酸乙酯；冠心平;降脂乙酯；氯苯丁酯；祛脂乙酯；心血安，氯贝丁酯
【外文名】Clofibrate
【性状】无色或黄色的澄清油状液体，有特臭、味辛辣而甜；遇光色变深，几不溶水。
【药理作用】能抑制胆固醇和甘油三酯的合成。
促进胆固醇和排泄，降低甘油三酯较降低胆固醇作用显著。
还有减低血液粘度，降低血浆纤维蛋白原含量，有抗血栓作用。
【适应症】主要用于高甘油三酯血症，尤其适用于皿、W型高脂蛋白血症，还用于动脉粥样硬化。
氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，抑制血小板聚集，使过高的纤维蛋白浓度降低至正常，因而减少血栓形成，可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人。
多课程知识点综合：
缩合反应condensationreaction
两个或两个以上有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，并常伴有失去小分子（如水、氯化氢、醇等）的反应。
在多官能团化合物的分子内部发生的类似反应则称为分子内缩合反应。
缩合反应在有机化学，尤其是有机合成中应用很广。
①羟醛缩合反应。
为醛、酮或羧酸衍生物等羰基化合物在羰基旁形成新的碳-碳键，从而把两个分子结合起来的反应。
这些反应通常在酸或碱的催化作用下进行。
一个羰基化合物在反应中生成烯醇或烯醇负离子后进攻另一个羰基的碳原子，从而生成新的碳-碳键。
最简单的例子是乙醛的羟醛缩合反应：
H
-
o^nc
H—C—
OMHC
*■MJr
OH
H
0_
II
Chfe—C—CHj
OH
HaO
-OH-
OH
I
0
II
CHj—C—CHg—C—H
H
比0：
CHi—CH—CH——C—H
五、实验步骤
（一）缩合反应
1.原料规格及投药量
名称
规格
摩尔数（重量）
对氯本酚
工业
0.1（12.9g）
氢氧化钠
C.P.
0.53（21.2g）
丙酮
C.P.
0.88（64.6ml）
氯仿
C.P.
0.13（10.5ml）
盐酸
浓盐酸（36%）
Q.S.（适量）
2、操作方法:
在装有液封搅拌和温度计（100C）和滴液漏斗（60ml）的干燥三口瓶（250ml）中，投入对氯苯酚、丙酮、开搅拌，再分次投入NaOH充分搅拌，使NaOH昆悬在反应液中，水浴上加热，至内温42C左右，开始由滴液漏斗缓缓滴加计算量的氯仿，滴加氯仿时反应温度始终控制在42〜48C之间，不得超过50C,加毕，稍后移去滴液漏斗，安装回流装置，在缓缓搅拌下，蒸馏回收丙酮，至反应物呈稠糊状时，从插温度计口加入热水100ml，加热至70C使反应物全部溶解，第二次蒸馏丙酮，蒸馏丙酮完毕后，将瓶中反应物倒入250ml的烧杯中，在搅
拌下用15%HCl趁热中和至PH=2,冷却至结晶产生，进行下一步精制。
（二）精制操作：
将结晶液先倾去上层大部分水，再用玻棒将结晶块轻轻捣碎，抽滤，结晶
水洗涤二次，每次15ml，抽干，石油醚洗二次，每次15ml，抽滤，又水洗二次，每次15ml,抽干，用甲苯洗二次，每次15ml,抽干，最后水洗二次，每次15ml,压紧抽干，得淡黄色的对氯苯氧异丁酸粗品，称重。
取上述干燥的粗品12.5g（折合干燥的7.5g左右）置于250ml烧杯中，加入蒸馏水40ml，水浴加热至60〜65C，加10%NaOH液16ml，搅拌使溶液pH为8左右，如不到pH=8则继续用碱液调，加活性炭0.4g，保湿15分钟，趁热抽滤，滤液调节至温度为55C时，用18%C.P盐酸调节至pH=2,放置冷水浴中冷却30分钟，析出沉淀，抽滤，沉淀用蒸馏水洗涤5次，每次20ml,取出沉淀，置红外灯下于50C干燥，得白色结晶粉末，称重，测熔点m.p118〜122C。
计算收得率。
（三）安妥明TLC反应终点的判断
方法：
薄层层析法
固定相：
硅胶G
展开剂：
氯仿一甲醇（7:
3）
点样量：
各10卩l（对氯苯酚甲醇液1ng/ml和反应液）
显色：
紫外UV254nm
附注
1.缩合反应时，所用的仪器必须事前干燥，原料必须无水，水的存在必将使
收率降低。
因此需用液封装置，回流冷凝管需装上CaCb干燥管。
2.缩合反应所用的催化剂必须是强碱，如固体NaOHKOH粒碱更好，液碱则不行。
3.缩合反应的产率与反应温度很有关系，反应温度高，加热时间长，将使油状物增多，因而要控制反应温度及避免加热时间过长。
4.缩合产物对氯苯氧异丁酸可溶于丙酮，所以反应回收丙酮时，必须尽量
回收完全，否则收率降低。
5.在精制时的洗涤一定为使用水、石油醚、水和甲苯交替洗涤，以除去有机和无机杂质，保证产品质量。
（四）成铝盐
1、原料规格及投料量
名称
规格
摩尔数（重量）
对氯苯氧异丁
自制
5.4g
酸
氢氧化钠
C.P.
1.5g
水
38ml
氯化铝
C.P.
30g
水
16ml
2.操作步骤：
1）测对氯苯氧异丁酸的熔点
对氯苯氧异丁酸的熔点为120.52C,否则重新精制。
对氯苯氧异丁酸铝的制备
将3.0g结晶氯化铝置于150ml高型烧杯中，加水16.5ml，搅拌溶解，备用。
如果溶液不澄清，浑浊，需过滤。
先用NaOH1.46g水38ml配成为4%勺NaOH溶液，加入5.4g对氯苯氧异丁酸，搅拌溶解，备用。
如果溶液不澄清，浑浊，需过滤，滤液备用。
将盛有氯化铝溶液的烧杯置水浴加热，开动搅拌，当内温70~80C时，滴入
对氯苯氧异丁酸碱性溶液，立即产生白色沉淀，控制反应液pH=3~4,加毕，搅
拌保温反应半小时，趁热抽滤。
沉淀物、用水洗涤，压紧抽干，置红外灯下于80C干燥，得安妥明铝，称重，计算收得率。
附注
1.成铝盐时控制反应液维持在pH=3~4,酸性过大，会产生对氯苯氧异丁酸沉淀，酸性过小（碱性）又会产生氢氧化铝沉淀，所以加入时，一定是将对氯苯氧异丁酸碱性溶液滴入氯化铝溶液中，不能反过来操作。
而且加入速度必须由滴液漏斗缓缓滴加，如一次加入或加入太快，会使局部反应液碱度过大，也可造成局部氢氧化铝沉淀。
（5）成钙盐
1.原料规格及投料量
名称
规格
摩尔
比
对氯苯氧异丁
酸
自制
1
5.4g
氢氧化钠
C.P.
1.07
1.5g
氯化钙
C.P.
0.57
2.操作步骤：
将对氯苯氧异丁酸置于150ml高型烧杯中，不断搅拌下分次加入10%NaOH溶液，调节pH=6~7,加入活性碳，于60C搅拌退色15分钟，趁热过滤，取滤液在搅拌下于70~75C时，滴入20%氯化钙溶液，控制反应液中性，至母液加氯化钙溶液无白色沉淀析出为止，过滤，滤液用水洗涤两次，压紧抽干，于90C
干燥，得安妥明钙，称重，计算收得率。
六、实验报告要求
1.认真完成实验报告，报告要用实验报告纸。
2.应在理解的基础上简单扼要的书写实验原理，不提倡大段抄书。
3.应结合具体的实验现象和问题进行讨论，不提倡纯理论的讨论，更不要从其它参考资料中大量抄录。
4.实验报告的分数与报告的篇幅无关。
七、思考题
（1）缩合反应为什么要求无水操作？
（2）影响缩合反应收率的主要因素是什么？
（3）成铝盐时，规定将对氯苯氧异丁酸碱性溶液滴入氯化铝溶液中，反过
来操作行不行？
为什么？
（4）成铝盐时控制反应液维持在pH=3~4,为什么?
（5）成铝盐时于成钙盐之异同点。
八、实验成绩评定办法
主要评分点：
表1
项目
组织纪律安全
观察能力
分析问题和
解决问题能
力
意识劳动态度
卫生习惯
动手能力
优
不迟到、不早
实验操作
仔细观察实验
实验中善于
退，安全意识
正确、规
现象，能及时
发现问题，并
（18—20
强，认真填好
范、熟练，
发现问题，实
联系理论知
分）
仪器使用记
仪器设备
验数据准确，
识解释和解
录，台面整洁，
操作标准
实验记录完整
决问题
值日工作认
合理
直
/、
良
不迟到、不早
实验基本
认真观察实验
实验中能发
退，安全意识
操作正确、
现象，测量数
现问题，在教
（16—17
强，认真填好
规范、熟
据较准确
师启发下能
分）
仪器记录，台
练；仪器设
解决问题
面整洁，值日
备操作合
工作认真
中
不迟到、不早
操作般，
较认真观察实
对实验中发
退，安全意识
没有明显
验现象.测量
现的问题自
（14--15
较强，能填写
的操作问
数据记录较完
己不能解决,
分）
仪器记录，台
题，仪器使
整
在教师启发
面不够整洁，
用基本正
和帮助下能
值日工作较认
确
初步解决
及格
有迟到和早退
现象，安全意
操作般，
偶有违反
一般的观察现
象，但不仔细，
对实验中出
现的问题没
（12--13
识较弱，能填
操作规程，
出现异常现象
有思想准备,
分）
好仪器记录，
经指出后
也无动于衷，
需经教师的
台面较乱，值
能改正，仪
数据基本正
提醒和具体
日工作不太认
器使用基
确，记录欠条
帮助能解决
直
/、
本正确
理
一般问题
不及格
迟到或早退超
多次违反
不注意观察，
对实验中出
过三次，安全
操作规程，
涂改记录的数
现的问题不
（11分以
意识淡薄，不
经教师指
据
知所措
下）
填仪器记录，
出后尚不
台面较乱，值
改正，仪器
日工作不认真
使用不正
负责
确，造成操
作事故
表2
项目
预习报
告
实验报告表达
能力
实验结果
讨论和创新能力
优
预习报
实验报告文字
数据处理和
实验报告联系理论
告认
表达通顺而准
图形分析准
知识解释和解决问
（36—40
真；
确，图表制作
确
题，讨论认真、深入
分）
规范准确，文
能在实验结的基础
字端正，报告
上有独见解和体会，
整洁，讨论深
并善于运用现代手
入
段和方法处理数
据
良
预习报
实验报告文字
数据处理和
实验中能发现问题，
告较认
表达通顺而准
图形分析较
在教师启发下能解
（32—35
真；
确，图表制作
准确
决问题，在报口中讨
分）
较规范准确，
论了这些问题，实验
数据处理和图
报告认真实验中有
形分析较准
较好的见解和体会
确，报告整洁、
清楚
中
预习报
实验报告基本
数据处理和
对实验中发现的问
告较认
上能正确地表
图形分析较
题自己不能解决，在
（28--31
真；
达实验结果和
准确
教师启发和帮助下
分）
看法；报告整
能初步解决；报告中
齐
有所体现，注意实验
讨论，没有独到见
解.体会不深刻
及格
预习报
报告基本符合
数据处理和
报告中未体现实验
告不认
要求，少数地
图形分析偶
中的问题，对实验的
（24--27
真；
方文不达意，
有不当
部分内容作简单的
分）
讨论，没有创新意识
和独到见解与体
会
不及格
预习报
报告没有条
数据处理和
实验报告无讨论，没
告不认
理，文字潦草，
图形分析不
有独到见解和体会
（23分
真或没
数据处理和图
正确
以下）
有
形分析不正确
升级会员 