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费时，对不稳定的药物不合适，易被血浆中酶代谢的药不合适

（2）超过滤法ultrafiltration

注意事项：

（1）根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜

（2）注意滤膜的吸附问题

（3）过滤速度要适当快且过滤量不宜多，以免打破药物和血浆蛋白的原有平衡

与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。

而结合型药物仍留在半透膜上的隔室内。

快速，只要有足够的滤液分析即可停止实验，可用于那些不稳定的药物血浆蛋白结合率测定。

如采用微量超滤装置，生物样品量大大减少，故该方法可用于在体的血浆蛋白结合率测定。

与平衡透析法一样，要注意药物与滤膜的结合问题以及滤膜的孔径问题。

不同型号的滤过膜，超滤时间，不同压力

（三）血脑屏障的试验方法

在体法：

快速颈内动脉注射技术、静脉注射给药后脑部取样技术、在位脑灌流技术、在位脑血管灌流/除去毛细血管技术、在体脑微透析技术

离体法：

离体脑微血管片技术（脑的来源有人脑、猪脑、牛脑和大鼠脑。

最常用的是新生牛脑。

制备方法有离心法和过滤法。

）

原代脑微血管内皮细胞（BCEC）培养技术：

通常用新生牛脑或10日龄的大鼠脑，获得血管内皮细胞后，根据需要进行细胞摄取试验和转运试验（正向转运和逆向转运）。

（四）何为多药耐药蛋白，有哪些类型和种类？

多药耐药（MDR）现象最早在肿瘤细胞中发现。

对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。

细胞和药物接触后，可以通过多种方式产生耐药性，如降低摄取、增加去毒功能、改变靶蛋白或增加外排。

其原因之一是高度表达一类糖蛋白，促进药物外排降低细胞内药物蓄积。

这类蛋白就叫多药耐药蛋白。

P-糖蛋白（P-GP）、5种多药耐药相关蛋白家族（MRP1、MRP2、MRP3、MRP4、MRP5）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）

人有两种PDG家族：

MDR1,MDR3;

动物有三种：

mdra,mdrb,mdr2

第四章经典的房室模型理论

一．房室模型的划分依据和动力学特征

房室模型中的房室划分主要是依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可归纳成为一个抽象概念，并不代表解剖学上的任何一个组织或器官，因此房室模型的划分具有抽象性和主观随意性。

在应用房室模型研究药物的动力学特征时，最常采用的方法是把机体表述为由一些房室组成的系统，并假定药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速度均符合一级反应动力学。

其动力学过程属于线性动力学，只适合于描述属于线性动力学特征药物的体内过程。

二．房室模型的不足

经典的方式模型是依据药物在其中的转运速度的差异而划分的，所谓的房室并不代表任何的生理和解剖上的组织器官，因此房室模型具有相对性，抽象性，主观随意性，只适用于描述在体内属于线性的动力学特征的药物。

因此在使用房室模型时应注意其前提假设。

三．药动学参数的生理及临床意义

药动学参数的生理意义：

药动学参数是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数、表观分布容积、消除半衰期等，通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。

药动学参数的临床意义：

1.药动学参数是临床制定合理化给药方案的主要依据之一；

1）根据药动学参数的特性，设计和制定安全有效的给药方案，包括剂量、给药间隔、最佳给药途径等。

2）针对不同的生理病理状态，制定个体化给药方案，提高用药的安全有效性。

2.有助于阐明药物作用的规律性，了解药物在体内的作用和毒性产生的物质基础。

有些参数还是评价药物制剂质量的重要指标，在药剂学和新药的开发研究中常常用于制剂的体内质量评价

四．各种给药方式的动力学特征

一房室模型的动力学特征：

1.药物进入体内迅速在各组织间达平衡

2.各组之间转运的速度相同，但达平衡后各组织部位药量不一定相等。

3.消除和转运属于一级过程。

4.静脉给药后C-t曲线呈典型的单指数函数特征，即血药浓度的半对数与时间呈直线关系。

一、单剂量给药动力学

1、静注给药动力学

据此可以得出该直线的斜率和截距，得出k和c0。

，

★动力学特征：

1）血药浓度以恒定的速率随时间递减。

2）消除半衰期与初浓度c0无关。

3）AUC与给药剂量x0成正比。

2、静脉滴注给药动力学

静脉滴注又叫静脉输注，是药物以恒速静脉滴注给药的一种方式，血浓c随时间的增加而增加，直到达到稳态css。

1）血浓随时间递增，当

2）稳态水平的高低取决于滴注速率，

和

成正比。

3）达稳态所需时间取决于药物的消除半衰期，而与

无关，当

4）期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定：

3、静注加静滴给药的动力学

临床上对于半衰期较长的药物采用静脉滴注给药时，欲达到期望的稳态水平需要较长的时间，为迅速达到该水平，并维持在该水平上，可采用滴注开始时给予静注loadingdose，要使血浓瞬时达到期望的

水平，其负荷剂量

维持该水平所要的滴注速率

，则静注+静滴给药后体内药量变化的函数表达为：

4、血管外给药动力学

血管外给药一般指静脉以外的给药途径，给药后，药物不直接进入血循，需经过一个吸收过程。

药物以一级过程从吸收部位吸收，血浓c随时间的增加而递增，直到cmax，而后药物按一级过程从体内消除。

将下式代入上式整理得

1）血浓-时间曲线为一条双指数曲线，这条双指数曲线可以看成是由两条具有相同截距的直线相减而成，

，I=

2）在这条双指数曲线中，因为ka>

k，当t充分大时，e-kat先→0。

3）血浓-时间曲线可分为三相，吸收分布相、平衡相和消除相。

二、多剂量给药动力学

静注多剂量给药动力学P76

1.临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血浓，按一级过程处置的药物连续多次给药后，血浓呈现有规律的波动。

2.随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态水平，此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动。

3.稳态时的平均血药浓度：

稳态时的“坪”血药浓度表示稳态间隔τ期间的“坪”血药浓度。

4.达到稳态某一百分比所需的时间和药物半衰期成正比，而与给药次数和给药间隔无关。

5.负荷剂量：

凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量称为负荷剂量。

积累系数R：

稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比。

第五章非线性药物动力学

（一）试从米氏方程说明非线性药物消除的动力学特征

米氏方程：

①当

，相当于一级过程，低浓度时lgc~t为一直线。

②当

，相当于零级过程，高浓度时lgc几乎不随t变化，原因是酶的作用出现饱和，此时

。

③当剂量或浓度适中时，则米氏方程不变，此时药物在体内的消除呈现混合型，lgc~t为一曲线。

综上所述，非线性药物动力学的动力学特征总结如下：

（1）高浓度时为零级过程

（2）低浓度时为近似的一级过程

（3）消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度c0有关

（4）AUC与剂量不成比例

（二）若某药物存在非线性消除现象，应如何通过试验予以证实？

（作图，AUC）

①lgc-t图形观察法：

药物静注后，作lgc-t图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学

②面积法：

对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0间呈比例，说明为线性，否则为非线性。

若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；

若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。

（三）对于非线性消除的药物，试分别列出口服，静注和静滴给药后血药浓度变化的速度方程P88,90

（四）若药物在体内存在非线性吸收，非线性结合或非线性消除，分析大剂量给药后血液浓度分别会出现什么样的变化？

若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除，若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。

第六章非房室模型的统计矩方法

1.平均驻留时间：

对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其停留时间遵从“对数正态分布”。

理论上，正态分布的累积曲线，平均值在样本总体的50%处，对数正态分布的累积曲线则在63.2%。

静注后MRT就表示消除给药量的63.2%所需要的时间，但输入存在吸收项，MRT大于消除给药量的63.2%所需要的时间。

2.平均驻留时间和半衰期的关系：

MRT为所有分子在体内停留的平均时间，全局参数，半衰期为药物消除一般所需的时间，为局部参数。

（1）一般情况下，t1/2<

MRT

（2）对于二房室以上的模型，末端相的t1/2β的增加可以大于MRT的增加，所以有可能MRT<

二房室以上模型的末端相的t1/2β。

目前有看法用MRT代替半衰期，不可行。

因为MRT是总体的参数，末端相半衰期是局部参数，不能替换。

3.稳态浓度的计算：

当药物以某一剂量、用相等的间隔时间作多剂量给药后，在稳态时一个剂量间期内AUC等于单剂量给药时AUC。

稳态坪浓度：

对稳态各个时间点浓度的时间长度权重平均，

4.生物利用度：

生物利用度通常是指非静脉给药剂量实际达到血液循环的分数F，用于指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血循的速度和程度的一种量度，使评价制剂吸收程度的重要指标。

分为绝对生物利用度和相对生物利用度。

绝对生物利用度F=

，用于评价两种给药途径的吸收差异。

相对生物利用度F=

，用于评价两种制剂的吸收差异。

5.清除率：

指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。

对于非静脉给药，则

对于静脉给药，则

对于静滴，则

6.AUC：

血药浓度-时间曲线下面积，常用于评价药物的吸收程度。

7.T1/2（消除半衰期）：

指血药浓度下降到一半所需要的时间；

k是药物从体内消除的一级速率常数，两者都是反应药物从体内消除的速率常数。

8.稳态表观分布容积：

p101

第七章药物制剂生物利用度及生物等效性评价

1.药学等效（溶出等效），生物等效，临床等效之间的关系，举例

药学等效是指含量相同的药物在体外溶出实验中f2值在50-100之间。

生物等效是指在人体内药物的吸收速度和程度等效。

临床等效是指在临床实验中药物的响应，包括临床疗效和不良反应等效。

溶出等效和生物等效之间没有必然的关系，但是对于BCSⅠ类的药物可以免除生物等效性实验，只要进行溶出等效实验。

生物等效用于替代临床实验，前提是药物经血液循环到达效应部位。

随着溶出等效，生物的等效，临床等效的顺序，花费的金钱和时间增加，所得结论可靠性也递增。

例如，枸橼酸铋钾，在胃肠道直接发挥作用过就无法通过生物利用度研究和等效性评价来代替临床试验。

分析生物等效性试验和临床等效性实验各自的优缺点：

生物等效性是指在人体内药物的吸收速度和程度等效。

前者比后者需要的病例少，花费少，时间短，更客观，但是属于替代指标。

后者属于直接指标，但是病例多，花费多，时间长。

2.生物等效性实验原则和方法

（1）受试者的选择

生物利用度实验中对受试者有何要求：

a）性别。

男性

b）年龄，18~50岁

c）体重与身高。

标准体重+/-10%,身高控制在160~180cm

d）不吸烟不嗜酒

e）身体健康，无心、肝、肾、消化道、代谢异常等病史，并进行健康体检（心电图、血压、胸透、肝肾功能和血糖等）

f）无药物过敏史、神经系统疾病史和低血糖史。

g）无体位性低血压史，心率在60~90次/min

h）2周前至实验期间未服用过其他任何药物，

i）无影响药物吸收，分布，排泄，代谢等因素。

j）3个月内未用过已知对某脏器有损害的药物

k）签订知情同意书（要点：

全面告知，充分理解，自主选择）

（2）受试者的例数

（3）参比制剂选择：

a.生物等效性中对受试制剂的要求：

1.体外释放度，稳定性和含量合格

2.安全性符合要求

3.必须有主管部门的批文

4.受试制剂应为中试放大产品，经稳定性检查合格，报送生产的同批制剂。

b.生物等效性实验中参比制剂的选取标准：

进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂为参比制剂，进行相对生物利用度研究时，首先应考虑选择国内已上市的相同机型的市场主导制剂或被仿制的制剂作为标准参比制剂。

只有在国外没有相应制剂时，才考虑选用其他类型的制剂为参比制剂。

（4）实验设计

a.交叉实验设计和平行实验设计的优缺点比较：

1.交叉实验设计：

是在同一受试者中不同时期服用受试制剂和标准参比制剂。

由于采用自身对照，能降低实验个体间差异，凸显实验目的。

受试者顺应性低；

数据丢失对数据处理麻烦；

试验周期延长；

可能会有后遗效应

2.平行试验设计：

受试者顺应性相对较高；

数据缺失处理方便；

试验周期短；

没有后遗效应。

试验变异大。

b.简述生物等效性实验中时间点的设计方法/药动学实验中药-时曲线时间点的设计方法

时间点的设计原则：

以较少的采样，尽可能获得血药浓度经时曲线的变化形态信息，如峰时间，峰浓度，拐点，变化趋势等。

取样期间应考虑受试者的休息。

设计方法具体如下：

1.取空白血样

2.一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相，平衡相，和消除相

3.每个相内应有取样点。

吸收相，平衡相各2-3个点，消除相应有5-6个点，对于血药浓度-时间曲线变化规律不明显的制剂，如缓释制剂，取样点应增加。

4.采样期间至少应为3-5个半衰期或采样持续至Cmax的1/10-1/20以后

c.证据有力程度：

治疗等效>

生物等效>

药学等效

（5）数据分析

第八章临床药物动力学

（一）何谓临床药物动力学？

其研究目的是什么？

定义：

临床药物动力学是药物动力学原理在临床治疗中的应用，具体的讲是利用血药浓度监测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。

这一工作有时也称为治疗药物监测（TDM）。

研究目的：

某种药物的PK参数是在正常人体或一般病人得到的，药品说明书中推荐的剂量也是对一般人群适用的，但在临床上由于每个病人的生理、病理情况有所不同，对药物在体内的ADME会产生一定影响。

所以有可能药品说明书上推荐的剂量对一部分人是适用的，而对于另一部分病人来说，有可能药物消除慢，血浓超过中毒剂量而出现毒副反应。

而临床药物动力学的目的就是为了避免这种情况的发生。

（二）试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物代谢能力的变化。

吸收：

进入老年后胃液分泌机能下降，胃内pH上升，消化道的运动性能降低，肠粘膜上皮细胞有减少趋势，同时随着全身血液循环速度的减慢，消化道的血流量随之下降，这些都对药物的胃肠道吸收产生不利的影响。

分布：

随着年龄的增大，人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势，这就会引起药物血浆蛋白结合率下降，游离药物所占比例增大，药物向组织分布的程度也会随之增加，使药物的分布容积增大。

这种作用对本身血浆蛋白结合率比较高的药物的影响会比较明显。

随着年龄的增加体内脂肪所占比例也会上升，这也会对药物分布产生一定影响。

对油-水分配系数较小的药物，分布容积会下降，而脂溶性药物的分布容积会有所增加。

年龄增加对大多数药物来说使消除速度会变慢，老年人的体重呈减少趋势，使单位体重的投药量增加，在加上人体内水分所占比例也随年龄增加而下降，所以大多数药物在老年人组织中的浓度是增加的。

代谢：

随着年龄的增加，P450酶的活性逐渐下降，使机体对药物的代谢能力降低，药物在体内的半衰期延长。

年龄增加对不同种类的肝P450酶活性的影响有所不同，对CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2的降低作用较明显，对于CYP2C9、CYP2D6的活性影响相对不明显。

除P450酶外，年龄增加可能会导致药物脱水酶活性增加，结合酶活性降低。

排泄：

年龄增加会引起肾血流量的减少（肾血流量的减少→GFR降低→肾消除减慢→半衰期延长），肾小管对药物分泌能力下降，血浆蛋白结合率随年龄增加而下降，游离性药物浓度增加会引起药物肾小球滤过量增加，从而产生排泄加快的影响。

（三）肝、肾疾患对药物代谢分别会产生什么影响？

肝功能不全对药物在体内动力学的影响是多方面的，首先是肝药酶活性会有所降低，使药物代谢速度变慢，这与肝脏受损的程度有很大关系，同时肝功能不全时血浆蛋白的浓度降低，会导致游离药物浓度的增加，此外肝病有时会引起胆管闭塞症，对药物的胆排泄会产生影响。

肾功能不全时：

大多数水溶性药物可经肾脏直接排出体外，肾功不全是这类药物的半衰期延长。

一些脂溶性药物在肝脏经I相代谢后水溶性增加，再通过肾脏排泄，由于某些代谢产物仍具有活性作用，肾功不全时这样的代谢物就会在体内蓄积，并可能导致毒副作用。

肾病病人的血浆蛋白浓度通常会有所降低，这对血浆蛋白结合率高的药物的体内过程会有较大影响，由于游离药物所占比例增加，会促进药物的代谢、排泄，并使药物在体内的分布容积增大。

（四）试述新药I期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点。

应由有经验的临床药理研究人员和有经验的医师根据临床前研究结果进行设计和试验。

①受试者：

以正常成年人进行试验，试验前和试验后进行体格检查，受试者最好男女相等；

例数一般为10-30例

②受试剂量的确定：

从小剂量到大剂量进行。

参考动物的试验剂量如ED50、LD50、慢毒剂量和PK参数共同讨论预测剂量，然后以这个预测剂量的分数剂量（<

1/10预测剂量）作为人体试验的初试剂量，试验前还必须确定试验的最大剂量，一般等于临床应用该类药物的最大剂量。

根据药物的安全范围大小，根据需要，从起始剂量到最大剂量间分成几个剂量级别，若达到最大剂量仍未出现毒性反应即可终止试验。

如在剂量递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，也应终止。

同一受试者只能接受一个剂量试验，不得参加剂量递增和累积试验。

③给药途径：

按临床推荐的给药途径。

根据新药的药物动力学、药效学性质和用药目的选择给药途径，无论选择何种给药途径，均须准备好抢救措施。

④取药时间：

包括药物的吸收相、分布相、消除相等，可参考动物的药物动力学试验结果，也可根据预实验数据进行设计

⑤血药浓度测定：

血药浓度测定方法的建立和考核标准同生物利用度实验

⑥数据处理：

药物的消除动力学性质（线性还是非线性？

一般以药物的消除特征及AUC与剂量的关系进行判断），模型判别（何种房室模型？

），药物的消除途径（可通过尿药排泄量得出尿排泄分数和绅清除率，肝清除率），主要药物动力学参数（

等）

（五）何谓群体药物动力学？

群体药动学参数可分哪几类？

PPK是将经典动力学理论与统计模型结合起来的药动学理论。

PPK可以将病人的个体特征和PK参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。

群体药物动力学参数可分为：

基本的药动学参数，如CL，Vd，F等的平均值作为群体药动学参数；

按体征分类后的药动学参数，称为次群体药动学参数。

（六）试述肾衰病人给药剂量调整方法

（1）速率常数比较法：

计算出病人消除速率k后，可与正常人相比得出要调整的剂量。

（2）Ritschel一点法

①病人给予一受试剂量

后，经时间t取血分别测定血药浓度c*和肌酐浓度ccr。

②根据病人的肌酐浓度求出肌酐清除率，在进一步计算出病人的消除速率常数k’。

③根据k’计算该试验剂量下的稳态最小血药浓度

④根据希望的稳态最小血药浓度

计算出要调整的剂量

第九章药代动力学与药效动力学结合模型

一、药物在体内所产生作用的特点

大多数药物在体内所产生的作用是直接和可逆的，这种作用类型的主要特点有三：

1）一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应；

2）一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效应也随之消失；

3）药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。

二、血药浓度-效应曲线的类型

1.血药浓度-效应的S形曲线：

可用TDM监测

血药浓度-效应曲线呈S形曲线，其形状与体外的量效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效应药量的变化平行于血药浓度的变化。

2.血药浓度-效应的逆时针滞后曲线

某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。

给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后与血药浓度的现象。

3.血药浓度-效应的顺时针曲线

某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的顺时针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明药物在体内可能出现了快速耐受性。

PK-PD模型的建立的基础是血药浓度的经时过程与药物效应的经时过程不是简单的一一对应的平行关系。

第十二章新药临床前药物代谢动力学研究

1.临床前药动学研究实验设计的基本原则

1、实验药品：

应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。

2、实验动物：

一般采用健康成年动物。

实验动物选择原则如下：

1）首选动物尽可能与药效学和毒理学研究所用动物一致。

2）尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样。

3）创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类，其主要目的是了解药物的体内过程有无明显的种属差异。

4）实验中应注意雌雄动物兼用，以了解药物的体内过程是否存在明显的性别差异。

5）口服类药物不宜选用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。

3、剂量选择：

应设置3~5个剂量组，剂量选择可参考药效学和毒理学研究中所用的剂量，其高剂量最好接近最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的现象。

设置三个剂量的主要目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。

4、给药方式和途径：

应尽可能和临床用药一致，对于大动物如犬应使用和临床一致的剂型。

5、生物样品中药品分析方法的选择：

2.目前常用的分析方法：

①色谱法：

HPLC、GC、色-