系统生物学 第一章 系统生物学概况ppt课件.pptx

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系统生物学SystemBiology,中文参考书,系统生物学的理论、方法和应用德柯利普等著；贺福初等译，复旦大学出版社，2007。

系统生物学基础日北野宏明编；刘笔锋，周艳红等译，化学工业出版社，2007。

系统生物学：

哲学基础荷布杰德等编著；孙之荣等译，科学出版社，2008。

系统生物学，张自立，王振英编著，科学出版社，2009。

系统生物学导论：

生物回路的设计原理尤.阿隆著，王翼飞等译，化学工业出版社，2010。

EnglishBooks,KlippE.etc.SystemsBiology:

ATextbook,Wiley-VCH,2009AlberghinaL.&WesterhoffH.V.（Eds.）SystemsBiology:

DefinitionsandPerspectives（TopicsinCurrentGenetics）,Springer-VerlagBerlinHeidelberg,2005.PalssonB.O.SystemsBiology:

PropertiesofReconstructedNetworks,CambridgeUniversityPress,2006.KonopkaA.K.SystemsBiology:

Principles,Methods,andConcepts,CRCPress,2006.KrieteA.&EilsR.（Eds.）ComputationalSystemsBiology,ElsevierAcademicPress,2006.WilkinsonD.J.,StochasticModellingforSystemsBiology,CRCPress,2006.SangdunChoi（Eds.）IntroductiontoSystemsBiology,HumanaPress,2007.FrederickB.Marcus,BioinformaticsandSystemsBiology:

CollaborativeResearchandResources,Springer-VerlagBerlinHeidelberg,2008.NakanishiS.etc.（Eds.）SystemsBiology:

theChallengeofComplexity,SpringerTokyoBerlinHeidelbergNewYork,2009.McDerMottJasonetc.（Eds.）ComputationalSystemsBiology（SpringerProtocals:

MethodsinMolecularBiology）,HumanaPress,2009.OlegDemin&IgorGoryanin,KineticModellinginSystemsBiology,CRCPress,2009.,第一章系统生物学概况,什么是系统生物学（systemsbiology）？

人类认识世界的两种方法论,Reductionism（还原论）Holism（整体论）,RENEDESCARTES（1595-1650）IamthinkingthereforeIexist.,JanSmuts（1870-1950）“HolismandEvolution”,6,生命是一个多层次、多功能的复杂架构体系。

研究其运动变化规律的科学称之为生物科学或生命科学。

长久以来，科学家从群体、个体、细胞、分子等不同层次，以及形态解剖、生理生化、遗传发育、免疫、种群、进化等不同侧面探索者生命运动规律。

所有生命都来自共同的祖先,C.Darwin,不同的有机体遵循着统一的规律,DNA是实现生命繁衍的基本大分子,繁殖就是将DNA双螺旋传给后代,不同结构的蛋白质负责不同的生命活动,酶,运动蛋白,血红蛋白,不同氨基酸序列的蛋白质具有不同的空间结构,蛋白质是由20种氨基酸连成的生物大分子,蛋白质的形成倚赖DNA上的遗传信息,遗传密码（三个碱基）决定一种氨基酸,基因就是含有遗传密码的一段DNA序列,起始位置,结束位置,基因,基因1,基因2,蛋白质1,蛋白质2,一个基因决定一种蛋白质,转录：

解读基因的语言,翻译：

根据遗传密码决定蛋白质的氨基酸序列,现代生命科学的“中心法则”,现代生物学家眼中的生命还原论观点,个体水平,细胞水平,生命与非生命没有本质上的不同，它们都遵循着统一的物理化学规律。

现代生命科学的特征,简单化,线性化,定性化,实验化,小结,一直以来,人们在研究生物体系统时,都是采取还原论（reductionism）方法,分别对系统的单个组成元素进行独立的分析研究。

目前为止,还原论的研究已经取得了大量的成就,在细胞甚至在分子层次对生物体都有了很具体的了解,但对生物体整体的行为却很难给出系统、圆满的解释。

生物科学还停留在实验科学的阶段,没有形成一套完善的理论来描述生物体如何在整体上实现其功能行为。

还原论及其局限性,奠基人：

笛卡尔分析-重构方法主导地位：

分析、分解、还原400年来，创造了一套可操作的科学方法面临的巨大问题：

复杂系统，用认识的叠加方法，不宜发现整体的“涌现性”。

从宇宙、生物圈、动物界、植物界，到个体，器官、组织、细胞、细胞器、DNA、基因片段DNA双螺旋结构的发现以及随后的基因突破已经抵达到有机生命与无机物质的拐点，还原论在生命科学领域里所承担的使命大致已经终结。

传统思路：

信号通路实际情况：

信号网络,人类认识世界的两种方法论,ReductionismHolism,RENEDESCARTES（1595-1650）IamthinkingthereforeIexist.,JanSmuts（1870-1950）“HolismandEvolution”,27,基因组（Genome）载有细胞或生物个体的全套遗传信息的全部遗传物质,原核生物基因组：

1.5Mb（1500个基因）8Mb（7500个基因）,古细菌基因组：

1.5Mb（1500个基因）3Mb（2700个基因）,真核生物基因组细胞核基因组：

1.3X107kb（6千个基因）3.3X109kb（4万个基因）线粒体基因组：

16kb（13个基因）399kb（34个基因）叶绿体基因组：

120kb（87个基因）190kb（183个基因）,基因组是什么？

“基因组后基因组”时代,人类基因组,23条染色体：

3.3X109bp,常染色质：

2.9X109bp异染色质：

0.4X109bp,基因数：

2万2万5千1.5%序列用于编码基因,人类基因组计划HGP,人类基因组计划的意义

（1）,催生了组学（Omics）的研究基因组学（Genomics）功能基因组学（FunctionalGenomics）转录组学（Transcriptomics）蛋白质组学（Proteomics）代谢组学（Metabolomics）,人类基因组计划的意义

（2）,生物信息学,计算生物学,促进了交叉学科的发展,人类基因组计划的意义（3）,形成了生命科学的“大科学”,人类基因组计划的意义（4）,高通量低成本测序技术：

个性化医学的基础,2000年：

1万美金测序费/百万碱基,2010年：

1美金测序费/百万碱基,在近五年内，将实现一个人的全基因组测序费用不超过1000美金；到2020年，测序费用还将大大降低。

个体基因组计划,美国个体基因组计划,Diploidgenomesequencing,Personalgenomesequencing,英国10K项目是,WellcomeTrust在三年内支持1000万英镑，测定10000个人的基因组序列，旨在找出与肥胖和精神分裂症等疾病相关的罕见基因变异。

英国万人基因组计划（UK10K）,4000名英国人的全基因组序列，其中一半是针对英国的双胞胎来进行的，另一半则是针对父母与子女来开展。

6000个人则只是测定其外显子序列。

参与外显子测序的人都得有“特别突出的表型”，这样就有利于将某一多基因相互作用疾病定位到特定的基因上。

其中，2000人是极度的肥胖；3000人患有神经元发育障碍；另外1000人则患有先天性心脏病等比较稀少的疾病。

TheHumanProteomeResource（HPR）program,利用抗体系统地检测人类蛋白质组,Prof.MathiasUhlenRoyalInstituteofTechnologySweden,生命进化与转录组,非编码RNA:

复杂性的源泉,后基因组时代,酵母的基因功能网络,后基因组时代的生命观：

复杂系统,后基因组时代的生命观：

复杂系统,细胞信号转导网络,神经网络,后基因组时代的生命观：

复杂系统,人类基因组终生在变化,美国约翰霍普金斯大学医学院研究了个体的基因组内的DNA甲基化变化。

DNA样本来自冰岛大约600个人，分别于1991年和2002年至2005年间采得。

研究人员测量了111个样本中每个样本的DNA甲基化总量，并比较了同一个人的采自2002年至2005年间和1991年的DNA甲基化总量。

结果发现，在这大约11年的时间跨度中，大约三分之一个体的甲基化量发生了变化。

不过变化的方向并不一致一些人的甲基化总量增加，另一些人的则发生丢失。

JAMA2009,传统生物科学（中国传统医学）,经典生物实验科学,系统生物学,系统生物学是认识生命复杂系统的新角度,综合性研究,分析性研究,分析+综合研究,系统生物学是21世纪生命科学革命的代表,科学革命,科学革命,常规科学,常规科学,1950,1990,时间,49,经典生命科学简单化线性化定性化实验化,系统生物学复杂化网络化定量化理论化,经典生命科学与系统生物学之比较,物理学,物理现象的观测,数学的描述F=maE=MC2,物理学的描述,生命科学,生命现象的观测,数学的描述？

生物学的描述,系统生物学（SystemsBiology）,定义：

系统生物学是系统性地研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关系，并分析生物系统在一定时间内的动力学过程。

系统的思想（相互作用着的整体）中国古代哲学辩证唯物主义：

物质世界是由无数相互联系、相互依赖、相互制约、相互作用的事物和过程所形成的统一整体-马克思、恩格斯,系统生物学从系统水平来理解生物学系统，利用一系列的原理与方法学来研究分子行为与系统特性与功能的关系，通过多种组学的联合以及计算生物学来定量阐明和预测生物的功能、表型和行为。

Systemsbiologyisadisciplinetostudythespatial-temporalinteractionsofcomponentsindifferentlevelsofbiologicalsystems,seekingtofindthelawsintheorganizationprinciples,dynamicbehaviorsandemergentpropertiesofsuchbiologicalsystems.,系统生物学的分类,组学OMICS基因组学转录组学蛋白质组学糖组学脂质组学代谢组学表观遗传组学宏基因组学计算系统生物学,近几十年来发展最为迅速的生物科学,21世纪的生物学,分子水平，系统生物学的基础,整合性的大科学,分子生物学,系统生物学,系统生物学与分子生物学,56,分子生物学与系统生物学,57,分子生物学与系统生物学,58,传统分子生物学,各种“组学”,系统生物学,少,多,多对多,（Interactions）,组织原理,动态行为,涌现属性,研究范式的转变,59,“系统论是还原论和整体论的辩证统一”-钱学森,对还原论的超越,Nature,Volume7,November2006,http:

/www.newvisions.ucsb.edu/background/images/elephant.gif,1948年，控制论之父NorbertWiener提出生物系统和控制系统可以用同样的科学方法进行研究,20世纪60年代生物化学系统理论（BST）20世纪70年代谢控制理论（MCT）,21世纪的系统生物学,稳态或拟稳态,理论、模型的数据不充分,分子生物学、基因组测序以及高通量测量技术的进展，使生物信息系统（BIS）的建立成为可能,人类基因组计划和各种组学技术把生物学带入系统科学的时代,Interaction,Putcontentsintocontext,DimensionalityofGenomeAnnotation1DGenome:

基因在基因组上的线性排列Two-dimensionalannotationofgenomes,NatureBiotechnology22,1218-1219,（2004）byBernhardPalsson2DGenome:

基因及其产物之间的相互关联和作用Towardsmultidimensionalgenome,annotationNatureReviewsGenetics7,130-141（2006）BernhardO.Palsson3D（4D）Genome:

时空中发生的生物分子的动态行为,系统生物学的研究方法,系统生物学的基本工作流程,选择可控生物系统,定性和定量的测量,计算和数学建模,是生物学是大数据整合是建模仿真是系统科学,系统生物学是什么,系统生物学的四个研究层次,UnderstandingofsystemstructureUnderstandingbehaviorsofthesystemUnderstandinghowtocontrolthesystemUnderstandinghowtodesignthesystem-byHiroakiKitano2002,68,1.系统结构的识别和研究（SystemStructure）这包括基因相互作用网络、生化代谢途径以及这些相互作用以何种机制调节生物系统的研究等内容。

2.系统的动态特征分析（SystemDynamics）要研究生物系统在不同条件下不同时间不同条件的行为，要对生物系统进行代谢分析，敏感性分析，动态分析等等从而发现生物系统的特定行为的机理机制。

3.系统的控制方法（TheControlMethod）系统能够控制一个细胞状态使得细胞功能受损最小，通过研究可以为疾病治疗提供潜在的药物靶标。

4.系统的设计方法（TheDesignMethod）将生物系统利用仿真、模拟等方法设计，最终达到建立数据系统模型的目的。

73,第一步：

对选定的某一生物系统的所有组分进行了解和确定，描绘出该系统的结构，包括基因相互作用网络和代谢途径，以及细胞内和细胞间的作用机理，以此构造出一个初步的系统模型。

第二步：

系统地改变被研究对象的内部组成成分（如基因突变）或外部生长条件，然后观测在这些情况下系统组分或结构所发生的相应变化，包括基因表达、蛋白质表达和相互作用、代谢途径等的变化，并把得到的有关信息进行整合。

第三步：

把通过实验得到的数据与根据模型预测的情况进行比较，并对初始模型进行修订。

第四步：

是根据修正后的模型的预测或假设，设定和实施新的改变系统状态的实验，重复第二步和第三步，不断地通过实验数据对模型进行修订和精练。

系统生物学的目标就是要得到一个理想的模型，使其理论预测能够反映出生物系统的真实性。

系统生物学研究的四个环节,整合系统生物学的核心,系统内不同性质的构成要素（基因、mRNA、蛋白质、生物小分子等）的整合。

从基因到细胞、到组织、到个体的各个层次的整合。

研究思路和方法的整合。

需要生命科学、信息科学、数学、计算机科学等各种学科的共同参与，真正实现这种整合还有很长的路要走。

75,经典的分子生物学研究垂直型的研究。

基因组学、蛋白质组学和其他各种“组学”水平型研究。

系统生物学的特点把水平型研究和垂直型研究整合起来，成为一种“三维”的研究。

Protein,Genes,Genes,Proteins,Transcriptions,OMICs,SystemBiology,Genes,Protein,Genomics,Proteomics,Genome,Transcriptome,Proteome,Citricacidcycle,Metabolome,系统生物学的特征：

各种生物分子的整合,系统生物学的特征：

各种层次的整合,系统生物学,1，2，3，n,组学（发现的科学）,基因,（蛋白质）,基因克隆,基因表达,基因突变,蛋白质结构,蛋白质相互作用,酶活力,实验生物科学（假设驱动的科学）,系统生物学的特征：

小科学与大科学的整合,系统生物学的特征：

实验科学与理论科学的整合,系统生物学,生命科学信息科学系统科学,系统生物学三大学科基础,生物学物理学化学工程学数学计算科学,系统生物学的学科交叉特性,系统生物学，是把孤立的在基因水平、蛋白水平的各种相互作用、各种代谢途径、调控途径等融合起来，用以说明生物整体，高通量的组学实验平台构成了系统生物学的大科学工程.,实验技术（WetPart）信息技术（DryPart）,两大技术支撑,实验技术,基本技术离心与层析酶切与电泳PCR技术杂交和印迹技术高通量技术新DNA测序技术克隆载体与DNA文库DNA和蛋白质芯片酵母双杂交质谱技术ChIP-chip和ChIP-PET技术转基因生物、RNA干扰各种显微示踪技术等,http:

/,计算技术,程序设计技术程序设计语言面向过程与面向对象的程序设计常用的编程工具数据库技术数据管理方式的演变关系型数据库与SQL语言数据的集成与交换网络技术计算机网络概述服务器-客户端结构网络开发的LAMP体系平行计算技术并行计算与串行计算的比较微机集群的架构与应用并行计算的新趋势：

基于多核CPU与GPGPU的程序设计,计算具有实验和理论双重属性：

-相对于实验，它是理论；-相对于理论，它是实验。

常用数据库序列和结构数据库基因表达数据库蛋白相互作用数据库代谢途径数据库动力学和模型数据库常用的算法和网络服务序列和结构比对算法进化树构建方法网络建模、比对和分析的方法常用的建模工具通用建模工具MatLab,Maple,MathematicaDizzy仿真工具SBW平台网上建模环境（PyBioS）建模程序包（PySCeS）,生物信息资源,涉及的生物学知识,生命的起源与进化生命起源的学说生命的化学进化生命的生物进化细胞结构与物质代谢细胞的构成生物分子的合成与分解生物分子中的化学键和重要作用力分子生物学中心法则基因表达的信息流向基因表达的调控表达后蛋白的修饰细胞周期与胚胎发育细胞的分裂过程胚胎的发育过程,系统生物学与生物信息学,Bioinformaticsistheapplicationofstatisticsandcomputersciencetothefieldofmolecularbiology.（fromWiki）AsScience:

从信息的角度，认识生命活动中的规律。

AsTechnology:

信息技术（IT）在生命科学（特别是）分子生物学中的应用。

88,系统生物学的基础信息,生物学是一门信息科学：

生物学研究的核心基因组是数字化的；生命的数字化核心表现为两大类型的信息，第一类信息是指编码蛋白质的基因，第二类信息是指控制基因行为的调控网络；生物信息是有等级次序的，而且沿着不同的层次流动。

系统生物学的钥匙干涉,系统生物学一方面要了解生物系统的结构组成，另一方面要揭示系统的行为方式。

相比之下，后一个任务更为重要。

系统生物学研究状态下，揭示出特定的生命系统在不同的条件下和不同的时间里具有什么样的动力学特征。

所研究的并非一种静态的结构，而是要在人为控制的状态下，揭示出特定的生命系统在不同的条件下和不同的时间里具有什么样的动力学特征。

人为设定某些条件作用于被实验的对象，达到实验目的，在系统生物学中称之为干涉（perturbation）。

系统生物学中的干涉特点,首先，这些干涉应该是有系统性的，如酵母果糖代谢的9个基因逐一进行突变，研究在每一个基因突变下的系统变化。

其次，系统生物学需要高通量的干涉能力，如高通量的遗传变异。

系统生物学既需要“发现的科学”，也需要“假设驱动的科学”。

先选择一种条件（干涉），然后利用“发现的科学”的方法，对系统在该条件下的所有元素进行测定和分析；在此基础上做出新的假设，然后再利用“发现的科学”研究手段进行新研究。

这两种不同研究策略和方法的互动和整合，是系统生物学成功的保证。

DateAcqusitionHigh-throughput“omica”data,GlobalDatabases,AnalysisModulesNetworkRefinementHypothesisGeneration,NetworkVisualization/Modeling,网络模型反复完善图示,仿真和分析,仿真是对系统的所有内容如基因和代谢网络、染色体的高水平结构、蛋白质之间的相互作用等等变成数据流最终成为数学模型。

参数优化方法需要考虑全局/局部最小值，找到全局优化的设计。

基于现有算法的改进方法。

最终目的:

通过这些详细的研究能够使研究者按照特定的设计原理进行模拟构建具有他们所需要的特性的生物系统,系统生物学的应用,系统生物学的应用,医药领域能源领域工业生产畜牧农林业改善环境与生态,研究复杂生命活动和复杂性疾病的重要工具,小视频,系统生物学在医学研究中的应用,大部分疾病如癌症、心血管疾病等复杂疾病的发生发展不是由单一因素引起的，而是受多因素的影响；除了遗传因素，还受环境因素的影响，是多个遗传因素和多个环境因素相互作用的结果。

因此，在本质上，很多疾病都是“系统”病，其预防、诊断和治疗都需要以“系统”的观点和方法来研究。

高通量生物医学技术的迅猛发展为系统生物学的兴起奠定了数据基础，复杂网络理论以及信息学理论的发展亦为系统生物学的发展提供了坚实的方法学基础。

系统生物学在医学研究中得到了广泛的应用，在现代医学的各个方面发挥着越来越重要的作用。

中医药作为我国传统医学的重要部分，在研究中因为其成分复杂，靶点不确定，在体内作用复杂等因素一直不能充分的发掘和利用，系统生物学或成为解读中医药复杂理论体系一种可能。

系统生物学在医学研究中的应用,复杂疾病的理解,疾病基因预测,疾病相关子网络的确定,疾病生物标志物的确定,网络药理学,中医药的研究,对复杂疾病的理解,癌症等复杂疾病本身属于基因网络病，单或多分子角度不能很好的理解这类疾病，在网络水平却可以发现之前不能发现的现象和规律。

随着各类癌症基因组测序项目开始实施，结果表明癌症基因突变的异质性非常高，即使对同一种癌症，不同病人发生遗传变异的基因也有很大区别。

癌症基因组测序的目的是发现癌症基因组的共性，从而理解、预防、诊断和治疗癌症。

但结果并不符合人们的期望。

后来，从系统的角度猜测，虽然在基因层面上不同癌症病人的基因突变异质性较高，但在网络层面这些突变基因可能有共性的规律。

基于这一思想，有学者以细胞信号传导网络为模型研究了癌症突变基因在该网络上的分布。

结果确实在一定程度上证实了之前的猜测，癌症病人突变基因虽然很不一样，但在网络水平上，这些突变基因具有非常强的规律，有热点突变网络区域的存在。

小视频,对复杂疾病的理解,复杂疾病不仅和遗传因素有关，而且还受到了极强的环境因素的影响。

这些疾病的发生发展和环境因素密不可分，因而，其预防、诊断和治疗亦如此，受遗传因素和环境因素相互作用的影响。

例如：

研究者在一项研究中发现家庭生活环境因素对于肿瘤生长具有显著影响，并确定了和肿瘤生长相关的环境因素和遗传因素相互作用网络。

疾病基因预测,疾病基因确