对主要研究结果的总结及评价盐酸氟桂利嗪胶囊.docx

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对主要研究结果的总结及评价盐酸氟桂利嗪胶囊

对主要研究结果的总结及评价

Xxxxxx有限公司

1、综述资料：

盐酸氟桂利嗪胶囊收载于《中华人民共和国药典》20xx年版二部，现收载于《中华人民共和国药典》20xx年版二部故名称如下：

【药品名称】

通用名：

盐酸氟桂利嗪胶囊

英文名：

FlunarizineHydrochlorideCapsules

汉语拼音：

YansuanFuguiliqinjiaonang

本品主要成分为盐酸氟桂利嗪。

化学名称为：

（E）-1-［双（4-氟苯基）甲基］-4-（2-丙烯基-3-苯基）-哌嗪二盐酸盐。

其结构式为：

分子式：

C26H26F2N2·2HCl分子量：

477.42

盐酸氟桂利嗪胶囊由xx大学和xx制药厂共同研制，xx制药厂于xxxx年率先上市（批准文号为：

（xx）卫药准字X-xxx号）。

现收载于《中华人民共和国药典》2000年版二部，不存在新药保护和行政保护问题。

标签、说明书严格按照《药品包装、说明书管理规定》（暂行）规定和依照国家药监局颁发的盐酸氟桂利嗪胶囊说明书进行设计和制订。

2、药学研究资料：

盐酸氟桂利嗪胶囊原料药、盐酸氟桂利嗪胶囊胶囊的质量标准均为：

《中华人民共和国药典》（20xx年版二部）

2.1工艺、处方研究：

经过对盐酸氟桂利嗪胶囊的处方和工艺进行筛选，处方和工艺如下：

处方：

盐酸氟桂利嗪6.0g

干淀粉60.0g

干预胶化淀粉100.0g

微晶纤维素10.0g

制成1000粒

2.2工艺规程:

2.2.1称取预胶化淀粉100Kg，置RXH-

-B型热风循环干燥箱中，80℃干燥8小时，控制水分≤6.0%。

得干预胶化淀粉，备用。

2.2.2称取淀粉100Kg，置RXH-

-B型热风循环干燥箱中，80℃干燥8小时，控制水分≤6.0%。

得干淀粉，备用。

2.2.3称取盐酸氟桂利嗪、干预胶化淀粉、干淀粉、微晶纤维素分别过80目筛网。

2.2.4称取处方量盐酸氟桂利嗪6.0g、干预胶化淀粉100.0g、干淀粉60.0g、微晶纤维素10.0g按等量递加法混合均匀，并过80目筛网。

2.2.5半成品检验后，分装至2号空心胶囊。

2.2.6铝塑包装即得。

2.3、质量研究：

20xx年0x月xx日-xx日，分别按照《中华人民共和国药典》（20xx年版二部）和《中华人民共和国药典》（20xx年版二部），对盐酸氟桂利嗪胶囊进行了检验，按照《中华人民共和国药典》（20xx年版二部）试验结果见表1，按照《中华人民共和国药典》（20xx年版二部）试验结果见表2。

表1：

名称

项目

质量标准

xxxx药业有限公司

xxx药业有限公司

Pihao

性状

内容物为类

白色粉末。

内容物为类

白色粉末。

内容物为类

白色粉末。

内容物为淡

黄色粉末。

鉴别

（1）应呈正反应；

（2）在266nm±2nm与253nm±2nm波长处有最大吸收，在221nm±2nm与234nm±2nm波长处有最小吸收；

（3）应呈正反应；

（4）应呈正反应；

（1）呈正反应；

（2）在266nm±2nm与253nm±2nm波长处有最大吸收，在221nm±2nm与234nm±2nm波长处有最小吸收；

（3）呈正反应；

（4）呈正反应；

（1）呈正反应；

（2）在266nm±2nm与253nm±2nm波长处有最大吸收，在221nm±2nm与234nm±2nm波长处有最小吸收；

（3）呈正反应；

（4）呈正反应；

（1）呈正反应；

（2）在266nm±2nm与253nm±2nm波长处有最大吸收，在221nm±2nm与234nm±2nm波长处有最小吸收；

（3）呈正反应；

（4）呈正反应；

（1）呈正反应；

（2）在266nm±2nm与253nm±2nm波长处有最大吸收，在221nm±2nm与234nm±2nm波长处有最小吸收；

（3）呈正反应；

（4）呈正反应；

含量均匀度

应符合规定

98.9%98.9%

99.5%98.5%

99.7%98.9%

99.8%98.9%

100.4%99.8%

99.5%99.8%

98.7%99.6%

99.5%99.4%

99.6%99.3%

98.6%99.2%

99.7%99.5%

98.9%98.7%

99.2%99.4%

98.9%99.4%

98.5%98.3%

99.5%98.9%

98.9%98.8%

100.1%99.8%

98.9%98.7%

100.9%99.8%

溶出度

≥80%

98.5%97.7%

98.3%99.5%

100.4%97.5%

99.7%99.4%

98.6%100.3%

99.4%99.3%

99.2%97.7%

100.6%99.7%

99.6%98.5%

98.5%99.1%

98.1%98.8%

98.0%98.4%

含量

测定

90.0%~110.0%

99.4%

99.5%

99.7%

97.6%

微生物限度检查

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

大肠杆菌不得检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

备注

执行质量标准：

《中华人民共和国药典》（20xx年版二部）

表2：

名称

项目

质量标准

xxxx药业有限公司

xxxx药业有限公司

鉴别

（1）应呈正反应

（2）供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致

（3）应呈正反应

（1）呈正反应

（2）供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致

（3）呈正反应

（1）呈正反应

（2）供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致

（3）呈正反应

（1）呈正反应

（2）供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致

（3）呈正反应

（1）呈正反应

（2）供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致

（3）呈正反应

含量均匀度

应符合规定

98.3%98.6%

99.1%98.3%

97.9%98.2%

99.1%98.5%

99.0%99.2%

99.3%99.2%

100.4%98.7%

98.6%98.6%

97.9%100.6%

98.9%97.9%

98.7%98.9%

99.2%98.9%

98.6%99.4%

98.8%99.9%

98.6%98.2%

98.5%98.3%

98.4%97.5%

99.0%96.4%

98.6%98.2%

97.4%97.6%

溶出度

≥80%

101.4%99.6%

97.9%98.4%

95.4%99.5%

98.3%99.4%

100.4%98.9%

98.3%97.7%

98.9%98.5%

99.4%99.5%

99.6%97.7%.

98.2%97.5%

97.6%98.4%

98.4%98.1%

含量

测定

90.0%~110.0%

99.1%

98.8%

99.2%

97.4%

备注

执行质量标准：

《中华人民共和国药典》（20xx年版二部）

试验结果表明，按该工艺试制生产的盐酸氟桂利嗪胶囊，均符合《中华人民共和国药典》（20xx年版二部）和《中华人民共和国药典》（20xx年版二部）。

2.4、稳定性研究：

按照稳定性试验的方法进行了加速试验和长期试验，具体工作如下：

2.4.1加速试验

20xx年xx月xx日到20xx年xx月xx日对盐酸氟桂利嗪胶囊进行了加速试验，对外观、内容物色泽、含量、溶出度、有关物质、水分等项目进行了检测，并在0月、6月末对微生物限度进行了考察。

试验结果见表3、表4、表5。

表3、药品名称：

盐酸氟桂利嗪胶囊批号：

表4、药品名称：

盐酸氟桂利嗪胶囊批号：

时间

项标结果

目准

0月

1月

2月

3月

6月

性状

应为胶囊剂，内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

检查

溶出度≥80%

有关物质

水分

98.6%97.3%

99.5%101.5%

98.8%99.2%

符合规定

4.7%

99.4%101.3%

101.2%99.7%

98.7%99.5%符合规定

4.9%

100.4%99.5%

98.7%97.8%

99.4%101.6%

符合规定

5.0%

102.4%99.5%

99.4%98.3%

97.4%99.5%

符合规定

5.2%

97.6%98.9%

100.5%98.5%

100.6%99.5%

符合规定

5.4%

含量

测定

应为标示量的90.0-110.0%

99.8%

99.4%

100.2%

99.9%

99.6%

微生物限

度检查

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

大肠杆菌不得检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

--------

----------

---------

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

时间

项标结果

目准

0月

1月

2月

3月

6月

性状

应为胶囊剂，内容物为类白色粉末

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

检查

溶出度≥80%

有关物质

水分

99.6%105.0%

94.31%95.9%

91.8%96.3%

符合规定

4.6%

99.5%98.6%

96.4%97.1%

102.5%97.5%

符合规定

4.6%

98.6%97.5%

101.2%98.3%

95.4%99.3%

符合规定

4.8%

98.5%100.4%

96.2%99.7%

98.5%99.5%

符合规定

5.1%

98.6%98.8%

99.5%101.5%

99.4%98.5%

符合规定

5.4%

含量

测定

应为标示量的90.0-110.0%

99.2%

99.6%

100.1%

99.4%

99.1%

微生物限

度

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

大肠杆菌不得检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

--------

----------

-----------

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

表5、药品名称：

盐酸氟桂利嗪胶囊批号：

时间

项标结果

目准

0月

1月

2月

3月

6月

20xx.xx.xx-

20xx.xx.xx

性状

应为胶囊剂，内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

囊壳正常

内容物为类白色粉末。

检查

溶出度≥80%

有关物质

水分

98.8%98.9%

99.7%99.7%

97.3%99.1%.

符合规定

4.5%

99.6%98.6%

95.8%100.4%

99.5%100.6%符合规定

4.6%

97.9%99.3%

99.5%100.5%

99.3%98.6%符合规定

4.7%

98.5%98.8%

99.8%100.3%

98.4%99.3%

符合规定

4.6%

100.1%99.5%

98.9%99.7%

99.6%97.5%

符合规定

4.9%

含量

测定

应为标示量的90.0-110.0%

99.5%

99.9%

99.2%

99.7%

99.6%

微生物限

度检查

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

大肠杆菌不得检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

--------

----------

-----------

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

2.4.2长期试验

从20xx年xx月xx日开始对盐酸氟桂利嗪胶囊进行了长期试验，对外观、内容物色泽、含量、水分、有关物质、溶出度等项目进行了检测，并在0月、6月末对微生物限度进行了考察，试验结果见表6、表7、表8。

表6、药品名称：

盐酸氟桂利嗪胶囊批号：

时间

项标结果

目准

0月

20xx.xx.xx-

20xx.xx.xx

3月

20xx.xx.xx-

20xx.xx.xx

6月

20xx.xx.xx-

20xx.xx.xx

性状

应为胶囊剂，内容物为类白色粉末。

囊壳正常，内容物为类白色粉末。

囊壳正常，内容物为类白色粉末。

囊壳正常，内容物为类白色粉末。

检查

溶出度≥80%

有关物质

水分

98.6%97.3%

99.5%101.5%

98.8%99.2%

符合规定

4.7%

98.7%101.5%

100.4%96.5%

99.1%98.6%

符合规定

4.6%

98.5%97.7%

98.3%99.5%

100.4%97.5%

符合规定

4.8%

含量

测定

应为标示量的90.0-110.0%

99.2%

99.6%

99.4%

微生物限

度检查

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

大肠杆菌不得检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

------

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

表7、药品名称：

盐酸氟桂利嗪胶囊批号：

时间

项标结果

目准

0月

20xx.xx.xx-

20xx.xx.xx

3月

20xx.xx.xx-

20xx.xx.xx

6月

20xx.xx.xx-

20xx.xx.xx

性状

应为胶囊剂，内容物为类白色粉末。

囊壳正常，内容物为类白色粉末。

囊壳正常，内容物为类白色粉末。

囊壳正常，内容物为类白色粉末。

检查

溶出度≥80%

有关物质

水分

98.6%97.3%

99.5%101.5%

98.8%99.2%

符合规定

4.7%

98.4%100.4%

100.3%98.78%

97.8%99.3%

符合规定

4.6%

99.7%99.4%

98.6%100.3%

99.4%99.3%

符合规定

4.9%

含量

测定

应为标示量的90.0-110.0%

99.8%

99.7%

99.5%

微生物限

度检查

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

大肠杆菌不得检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

------

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

表8、药品名称：

盐酸氟桂利嗪胶囊批号：

时间

项标结果

目准

0月

20xx.xx.xx-

20xx.xx.xx

3月

20xx.xx.xx-

20xx.xx.xx

6月

20xx.xx.xx-

20xx.xx.xx

性状

应为胶囊剂，内容物为类白色粉末。

囊壳正常，内容物为类白色粉末。

囊壳正常，内容物为类白色粉末。

囊壳正常，内容物为类白色粉末。

检查

溶出度≥80%

有关物质

水分

98.8%98.9%

99.7%99.7%

97.3%99.1%.

符合规定

4.5%

100.4%99.7%

99.5%97.9%

98.8%99.2%

.符合规定

4.9%

99.2%97.7%

100.6%99.7%

99.6%98.5%.

符合规定

5.1%

含量

测定

应为标示量的90.0-110.0%

99.5%

99.4%

99.7%

微生物限

度检查

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

大肠杆菌不得检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

------

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

2.4．3、结论

稳定性试验结果表明，盐酸氟桂利嗪胶囊加速试验（温度40±2℃，相对湿度75%±5%），长期试验（温度25±2℃），相对湿度60%±10%分别连续观察6个月，其外观、内容物色泽、溶出度、有关物质、水分、含量等项目均无明显变化，均符合规定，故盐酸氟桂利嗪胶囊质量稳定（长期试验仍在进行中）。

有效期暂定2年。

3、药理毒理研究资料（文献）：

3.1、SDA颁发的说明书资料

【药理毒理】

（1）本品是一种钙通道阻断剂。

能防止因缺血等原因导致的细胞内病理性

钙超载而造成的细胞损害。

本品具有：

（1）缓解血管痉挛，对血管收缩物质引起的持续性血管痉挛有持久的抑制作用，尤其对基底动脉和颈内动脉明显，其作用比脑益嗪强15倍；

（2）前庭抑制作用，能增加耳蜗小动脉血流量，改善前庭器官循环；（3）抗癫痫作用，本品可阻断神经细胞的病理性钙超载而防止阵发性去极化，细胞放电，从而避免癫痫发作；（4）保护心肌，明显减轻缺血性心肌损害；⑸氟桂利嗪尚有改善肾功能之作用，可用于慢性肾功能衰竭；另外本品还有抗组织胺作用。

【药代动力学】本品口服2～4小时达血浆峰值，T1/2为2.4～5.5小时,体内主要分布于肝、肺、胰、并在骨髓、脂肪中积蓄。

连服5～6周达稳态血浓度，90％与血浆蛋白结合，可通过血脑屏障，并可随乳汁分泌。

绝大部分经肝脏代谢，并由消化道排泄。

经胆汁进入肠道，经大便排泄。

4、临床研究资料（文献）：

4.1、SDA颁发的说明书资料

【适应症】

（1）脑血供不足，椎动脉缺血，脑血栓形成后等。

（1）耳鸣，脑晕。

（2）偏头痛预防。

（3）癫痫辅助治疗。

【用法用量】

（1）包括椎基地底动脉供血不全在内的中枢性眩晕及外周性眩晕，选用氟桂利嗪每日10～20mg，2～8周为1疗程。

（2）特发性耳鸣者，氟桂利嗪10mg，每晚1次，10天为一个疗程。

（3）间歇性跛行，氟桂利嗪每日10～20mg。

（4）偏头痛预防，氟桂利嗪5～10mg，每日两次。

（5）脑动脉硬化，脑梗塞恢复期；氟桂利嗪每日5～10mg。

【不良反应】

（1）中枢神经系统的不良反应有：

①嗜睡和疲惫感为最常见。

②长期服用者可以出现抑郁症，以女性病人较常见。

③椎体外系症状，表现为不自主运动、下颔运动障碍、强直等。

多数用药3周后出现，停药后消失。

老年人中容易发生。

④少数病人可出现失眠，焦虑等症状。

（2）消化道症状表现为：

胃部烧灼感，胃纳亢进，进食量增加，体重增加。

（3）其他：

少数病人可出现皮疹，口干，溢乳，肌肉酸痛等症状。

但多为短暂性，停药可以缓解。

【禁忌症】有本药物过敏史，或有抑郁症病史时，禁用此药，急性脑出血性疾病忌用。

【注意事项】

（1）用药后疲惫症状逐步加重者应当减量或停药。

（2）严格控制药物应用剂量，当应用维持剂量达不到治疗效果或长期应用出现锥体外系症状时，应当减量或停服药。

（3）患有帕金森病等锥体外系疾病时，应当慎用本制剂。

（4）由于本制剂可随乳汁分泌，虽然尚无致畸和对胚胎发育有影响的研究报告。

但原则上孕妇和哺乳期妇女不用此药。

（5）驾驶员和机械操作者慎用，以免发生意外。

【孕妇及哺乳期妇女用药】由于本药能透过胎盘屏障，且可随乳汁分泌，虽尚无致畸和对胚胎发育影响的报告，但原则上孕妇和哺乳妇女不用此药。

【儿童用药】由于本药能透过血脑屏障，有明确的中枢神经系统不良反应且儿童中枢神经系统对药物的反应敏感；代谢机能相对较弱，目前虽无详细的儿童用药研究资料，原则上儿童慎用或忌用此药。

【老年患者用药】由于老年患者神经系统较敏感，代谢能力较弱，在给药剂量上应酌情减少。

【药物相互作用】

与酒精、催眠药或镇静药合用时，加重镇静作用。

（2）与苯妥英钠，卡马西平联合应用时，可以降低氟桂利嗪的血药浓度。

（3）放射治疗病人合用氟桂利嗪，可提高对肿瘤细胞的杀伤力。

（4）在应用抗癫痫药物治疗的基础上加用氟桂利嗪可以提高抗癫痫效果。

4.2.文献资料

盐酸氟桂利嗪（Flunarizine）是选择性钙离子拮抗剂，可阻滞过量的钙离子跨膜进入细胞内，防止细胞内钙离子超载造成的损伤。

如抑制血管平滑肌收缩，保护内皮细胞，改善红细胞变形能力，改善脑细胞对缺氧的耐受性，降低前庭兴奋性，同时也有抗组胺和抗惊厥作用，但对心脏的收缩和传导没有影响。

临床上多用于神经系统和脑血管病原菌的防治等。

［1］

4.2.1、治疗偏头痛

观察氟桂利嗪合并小剂量阿司匹林治疗偏头痛的疗效。

偏头痛病人100例随机分为2组，治疗组50例（男性9例，女性41例；年龄33±s7a）用氟桂利嗪5mg,po，qd，阿司匹林0.15g,po,qd；对照组50例（男性8例，女性42例；年龄33±7a）用氟桂利嗪10mg,po,qd。

2组治疗均为8wk，并随访6mo。

治疗组总有效率为90%，对照组为72%，2组疗效差异显著（P＜0.05＝。

副作用发生率分别为8%和16%（P＞0.05）。

氟桂利嗪合并小剂量阿司匹林对偏头痛有较明显的治疗作用，且能预防复发。

［2］

探讨氟桂利嗪联合阿司匹林治疗偏头痛的疗效。

将200例患者随机分为治疗组100例，用氟桂利嗪5mg，同时给予阿司匹林50mg，每晚睡前顿服，顿服30d为1个疗程，并与镇脑宁进行对照。

治疗组疗效、血小板粘附率和聚集率与对照组比较差异显著。

该方法治疗偏头痛疗效显著，安全可靠，副作用少。

［3］

4.2.2、预防蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛

观察西比屡预防蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的疗效。

84例发病24h内入院的蛛网膜下腔出血患者随机分为治疗组与对照组。

治疗组予西比灵5mg，口服2/d，同时予止血、镇静、止痛、脱水等常规治疗。

对照组予尼莫地平60mg口服，4/d，止血、镇静、止痛、脱水等治疗同治疗组。

治疗组4例出现脑血管痉挛，占9.5%；对照组3例出现脑血管痉挛，占7.1%。

两组脑血管痉挛发生率无显著差异（P＞0.05）。

口服西比灵预防蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛有效。

［4］

4.2