制药工程专业英语翻译.docx
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制药工程专业英语翻译
P61Unit5药物研发
药物代谢作用和药代动力学
药物代谢和制药学研究需要建立一套关于化合物代谢和方式的知识，化合物水平及其代谢产物根据药物给予量和施用时间长度变化的方式（决定）。
在早期药物临床发展临床阶段,很少有代谢数据权威性的管理要求。
然而，新陈代谢研究有助于解释毒理学结果和研究设计，以及有助于将动物安全性效率数据进行外插。
在生物学流体或组织中需要开发测定法测量药物和主要代谢产物水平。
目的是快速开发可重现性方法。
高效液相色谱通常用于分离，但其他技术如气相色谱在试用时也可以使用。
例如检测法可以是紫外光，荧光测定法，电化学方法，质谱法。
当化合物的活性很高时，体液和组织液中仅存痕量物质，检测可能出现问题。
放射免疫测定法可以提供更高的灵敏度，以及在给定时间内有可能分析出更多的化合物。
然而，放射免疫测定法有可能花很长时间来显影，并且缺少特异性将是一个问题。
需要关于化合物/代谢物血浆浓度的信息来支持毒理学研究，以及帮助选择剂量水平。
有最初需要建立药代动力学的线性区域，即其中剂量对AUC可被认为是一个线性的范围。
对非线性原因的确定例如代谢饱和的吸收/消除将有助于理解毒理学或药理学现象。
临床学
一旦已经完成并分析充分的动物试验，药物公司将决定是否将药物投入人体研究阶段。
这一步通常包括公司专家，临床研究者和临床委员会的批准，并且在某些国家，例如在美国，还需要政府机构如FDA（美国食品和药品监督管理局）的审查。
当出资公司向FDA提出一种新药的调查申请时，这种新药就首先被FDA审查。
FDA必须在30天内让出资者知道以他们的判断这个临床研究是否足够安全。
如果足够安全，实际上IND可考虑在其中并且临床可以继续进行。
如果不安全，FDA会将这个临床研究暂停直到他们的担忧成功解决。
规划这个临床方案时，很重要的是参考目标性质并且探究药物的潜在临床效益，尽可能早地参考这些，以便去除掉未能达到预期效果的候选药物。
新候选药物最初在人体内试用应遵循以下主要原则：
确定药物在人体内的安全性和耐受性。
确定一系列剂量的药代动力学和生物利用度。
确定药理学特性曲线。
在人体内精心设计和进行早期研究是很重要的，因为这些结果在稍后的研发中就剂量范围和给药频率而言能够进行更好的设计，并且更好的监视副作用和毒性。
最初的临床试验设计应确保从研究中以最少的受试者数目获得最大的信息量，以便降低风险的传播。
首先，给少数受试者使用单一的，逐渐增加剂量的候选药物，并对这些受试者严密监督。
以这种方法获得最大耐受剂量的指标。
受试者通常是年轻的，健康的男性志愿者。
使用健康的志愿者的一个好处是更容易定义任何不良反应的起因。
不良反应包括毒性作用（存在于人体器官或组织的有害物质削弱他们的功能或者足以引起细胞死亡）和副作用（已知的或预期的药理作用在治疗剂量附近引起不期望的和不利的作用）。
有生育能力的妇女志愿者不用于临床试验直到在动物中有足够的可重复性的母体试验。
通常这些测试在临床Ⅰ期之前是不可用的，并且志愿者研究通常是在男性中实施。
在美国和英国，临床试验可在男性中进行而不需要动物中的任何可重复数据。
相反，在日本，志愿者在临床Ⅰ期试验前，动物雄性能育性研究是必须的。
尽管大多数最初的临床试验是在正常的健康的（男性）受试者中进行，存在不合实际的一些情况，例如，用于癌症化疗或AIDS得药物。
在Ⅰ期试验中,除了安全数据外,药代动力学的数据可以从单剂量和随后的重复剂量研究中对体液抽样来获得。
半衰期,曲线下的区域、空隙和积累可以被确定。
研究使用无线电套接材料常常进行建立人体中的代谢物侧面以及排泄的路径,并且与在毒物学种类中获得的数据相比较。
疗效很少可以在第一阶段测量,尽管药理作用可检测到。
这样的数据,如果有效,可以提供有价值的临床有效性治显示并提供疗剂量范围以及帮助计划和设计后来的临床试验。
在某些情况下，不能耐受的志愿者中潜在的药理活性对疾病有效可以通过包括在内的效果的疗法来证明。
在人体中给药途径应该与它在毒理学研究中的使用是一样的。
使用的配方观念上应该是最简单的描述符合研究的目的。
在人体中开始剂量可以通过不同的方式得到;从动物数据:
例如,1%的剂量（单位重量）在动物中产生所有的影响，10%-20%的动物最大耐受剂量,或者有效的监视以及在人体中密切相关化合物的安全剂量。
当符合要求的单剂量人体数据可供利用,重复剂量一期研究可以进行。
给予志愿者剂量的数目应该是最低限度，那样将产生所需的信息,并且将会被已完成的两种动物毒理学研究的持续时间所抑制。
在多剂量研究中，剂量之间的间隔通常是大约一个半衰期‘四舍五入’到常规给药方案,例如,每日一次或8每小时一次。
在一期研究中安慰剂实施起到控制的作用以及随机的、有对照的的研究提供了有力的设计因为它将受试者的分配偏差转移到对照组或药物治疗组,提供可比较组，并允许有效的统计检验。
临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ试验阶段间的cup-off节指点在一定程度上有些主观和武断。
临床第二期实验是用以评估药物在患者的安全性和有效性。
他们确认了有效剂量和治疗比。
给药通常开始是以低于预期剂量的单治疗剂量，将吸收、分布、以及代泄的差别考虑在内，这些可能是由于疾病过程的异常引起的。
最初的研究通常是小规模的，并对患者进行密集的监控以观察药物的疗效和不良反应。
通常，最初的研究是在医院的患者上进行的，住院病人而不是门诊病人。
在第二期临床实验后必须对药物的疗效进行更加严格的论证。
这些研究通常是拿安慰剂或者是竞争化合物来对照的（后者的相对优势和劣势是建立在新的医疗产品上的）。
在第一个例子中，（如果）被试者的任何靶器官的功能不全，这些靶器官或者其他重要的器官（特别的肾脏和肝脏）将会受到该候选药物药理作用的影响，必须将其排除在外，除非这种类型的异常是疾病过程的整体部分。
在患者中进行研究需要药品控制委员会（药品安全委员会）卫生部的批准。
制药公司要求获得临床试验的免除或临床试验证书，为了需要关于化合物在化学，药学和临床学上安全性的信息。
CTX的允许或拒绝需要经过35天的申请，除非MCA要求延期。
多剂量研究将涉及给药频率和间隔时间。
化合物在血液中的半衰期和药理学中的持续时间将决定给药频率。
就患者数目来看，阶段Ⅲ的研究是大型的。
他们的目的是创建一种安全有效的疗法，以便证实其是对患者最好的治疗方法。
持续的治疗时间应该足够长以便形成一个对目标疾病引起满意的反应，以及与患者的可能用途相关。
这个试验通常包括与其它可用的给药进行比较。
因此这些数据不仅解决了候选药物如何安全有效，而且还解决了它相对于其他药物的相对有效性。
比较性数据不仅在药物销售方面有用，而且在评估候选药物的成本效益和药物经济学中日渐有用。
无论是安慰剂或是其他药物用作对照也将取决于对疾病的治疗和伦理学的试验。
在英国和欧洲，如果存在有效的治疗方法，那么通常认为在长时间研究中使用安慰剂是不合伦理的。
然而，FDA仍然需要至少一个精心设计的的以安慰剂作对照的试验获得注册登记。
安慰剂应该在物理外观方面与有活性的药物相匹配，使得患者和临床研究者不能区分它们。
在Ⅲ期实验中的患者数基于需要候选药物与活性对照或安慰组效率和安全性不同/差别。
对于活性的比较性试验来说，有必要对预期安全性和有效性有很好的了解，以便预测与预期候选药物相关的区别以及预测所需的样本样。
跨国公司通常会进行多民族的Ⅲ期临床试验。
额外的临床试验与Ⅱ期和Ⅲ期的试验平行进行。
这种平行试验包括与可能同时规定的药物相互作用研究，食物相互作用研究和特殊群体例如老年人，在肾功能或肝功能不全的患者。
这些试验的结果将翻译在药物的标签上（处方信息）。
例如禁忌症的警示和不良反应。
Ⅰ期和Ⅲ期试验的任务是尝试和确定候选药物的有效性和副作用程度。
进行所有的临床试验的目的是使新药能够上市。
在每一个打的国家都有一个来审查这些数据的政府部门，一决定是否授予生产证书。
尽管在世界各国关于批准所必须指导方针不同，但是三个基本的标准必须符合；产品必须具有质量认证，安全性和有效性。
当今大多是市场批准的文件都是以纸质版提供的，但是现在越来越多的公司正在实施电子版提交。
这个规范文档时多年工作的积累；数据的质量以及靶标疾病的治疗需要将在很大程度上决定批准药物上市的时间。
值得强调的一点是在产品注册登记以及产品定价回本的时候越来越需要药物经济学数据。
就更好的健康和节省费用方面而言，需要衡量新药的有益效果的价值，例如，从需要外科手术介入或居住护理方面，需要收集数据。
在将来，对钱的价值的关注将不可能消退。
健康护理支出的成本控制是世界性的问题。
现在的制药公司需要给决策者，监督机构，健康护理提供者，配方持有者，保险公司，医师，药师和患者提供有明确价值的产品。
在药物上市时，药物的使用仍然限制在1000-2000个患者和这种限制要放在较少的副作用方面。
而且药物一旦上市销售，他就可供广泛使用，并且这些使用并不总是按照生产商的建议。
这些方面通常会产生一些新效果的报道，更多的是不利的报道。
在药物评价上市后阶段的目标，除了继续临床试验外，还在药物的一般的使用效率和安全性方面进行长期的监视。
上市后的临床试验通常涉及收集比试验Ⅱ试验Ⅲ更少的临床数据。
然而，这些试验必须具有足够的科学标准并且进行充分的记录，汇编成一篇报道，这篇报道预期能在医学杂志上发表。
对不寻常效果的记录应该有足够的广泛以便对文件的任何回顾性分析将使得考虑可能造成不寻常作用的因素。
总之，药物的开发需要对不同工作组的活动有效整合和执行。
在要求苛刻的花费，进度和性能下。
很重要的是，在开发开始时设定产品的目标以及尽可能早地探索这些优势，以便将不满足条件的候选药物去除掉。
开发新候选药物的计划提供了一个对组织多规律性活动预期效果很重要的指南。
它应该标明一系列的检测点，在这些点上将对这些数据进行审查一评估目标产品是否可能实现。
关键的是，确保任何新候选药物证明在其开发和投资时合理的，以及在目标患者的医疗保健中提供药性是关键的。
P96Unit9多重耐药细菌感染
据历史记载,细菌感染已经周期性地造成人口的重大伤亡。
在“黑死病”期间，淋巴腺鼠疫爆发于1347～1351年。
在亚洲和欧洲耶尔森氏鼠疫杆菌估计造成2500万人死亡。
美国公共卫生署对1910年至1920年的统计数字表明,这个世纪早期肺结核造成了每1000个美国公民中就有一人死亡。
即使在今天,主要在发展中国家,结核分枝杆菌依然是死亡的主要原因由于单一的传染途径,造成在世界范围内每年超过300万人死亡。
这样的不间断的微生物攻击贯穿脊椎动物进化过程,已经激起了令人惊讶地复杂的防护免疫系统的进化。
伴随人类的出现,它们最终到达这样的物种，即能设法协助先天性的和获得性免疫系统避开感染。
通过利用微生物次级代谢物（抗生素）,人类已经变得熟练于预防和医治许多先前致命的微生物疾病。
在接下来的几十年里,抗感染药物的实用性为人类在恒量微生物攻击下增强他们的生存展望突然提供了避免自然的经时间考验的,生的死的进化范例的可能，那些成员，就是先前应该死的而现在借助于疫苗以及在免疫系统旁边起作用去抵抗感染的抗生素辅助药物活得更长。
事实上,人类使用这些辅助剂可以看作是他们的免疫防御系统中自身的人为的进化举例。
曾经在亚历山大弗莱明盘尼西林的用处展示出来之后，其他的从自然来源的抗生素紧接着蜂拥出现，其中一些证明适用于治疗疾病，通常是在化学修饰以后一高天然化合物的效力、安全性或药动学的性质。
在过去50年的大部分时间以来，看上去药物科学对于细菌疾病占了很大的上风。
一些制药企业和资助机构决定减少对抗生素在发现研究上的投入，因为看上去医生的抗菌药库已经有很多的库存。
不过疾病的已经证明是另一种情况。
如今，多重抗生素耐药性病原体的出现率迅速上升引起了全球十分严重的关注。
它的发展强调了在抗生素治疗选择性施加的压力下细菌数量的强大进化能力。
抗体问题可以革兰氏阳性菌（如大肠杆菌）及革兰氏阴性菌（如金黄色酿脓葡萄球菌）看到，且目前最关心的是后者的病原体。
肺炎链球菌是一种呼吸性革兰氏阳性病菌，其造成仅美国每年40000例死亡的原因。
现在在许多国家耐青霉素的肺炎链球菌感染迅速流行上升，最糟糕的情况之一是匈牙利
在1988-1989年经验定的的孩子中隔离开的70%的患者对盘尼西林有抵抗力。
细菌已经进化形成了多种策略来对抗抗生素作用——它们通过水解作用酰化反应、磷酸化反应或者核苷酸反应，使得抗生素失去活性。
它们也会改变抗生素的靶标部位，还会通过降低膜的通透性，将药物主动泵出细胞外，从而减少细胞内的药物浓度。
随着人们通过分子生物学和生物化学技术对耐药性机理认识的提高给西药化学家提供要求达到设法避免耐药性问题的目标。
主要的抗性机制对β—内酰胺药物（如青霉素）涉及内酰胺环形物酶的裂解。
美地西林开发是因为它能够抵抗这种作用，及1961年出现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，仅两年后青霉素得到广泛使用。
菌株发生进化使得它们有额外的涉及细胞壁的生物合成的靶标蛋白质，并且改变了的蛋白质对几乎所有的β—内酰胺具有很低的亲和力。
更糟的是，大部分MRSA菌株对许多其他类型的抗生素也有耐药性，唯出来糖肽万古霉素。
纵观全球，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在日本（在那里有些医院60%的分离金黄色葡萄球菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）一级西班牙、法国、意大利和美国史非常棘手的问题。
每个国家都有超过30%的发病率。
1988年抗万古霉素肠道球菌的出现是一个特别令人不安的重大事件。
有些万古霉素肠道球菌至今没有可用抗生素来应对。
在美国，肠道菌已经成为第二大最频繁遇到的医院获得性病原体。
在那里肠道球菌的发生率约占所有临床发病率的15%。
出现对万古霉素的抵抗是因为D-丙氨酸-D-乳酸酯残余物（万古霉素与之结合不好）已经代替了D-丙氨酸-D-丙氨酸残余物，此残余物出现于参与细胞壁合成的五肽前体物的末端。
现在一个极大地担忧是，附于VRE中糖肽如万古霉素的耐药性基因将会自然地传给金黄色葡萄球菌，这一点已由Williannoble在伦敦托马斯医院经试验证明其可能。
人类使用抗生素极大地加速人类和细菌动态进化的相互影响。
最近世界范围内的多耐药性的革兰氏阳性菌感染的快速增加强烈呼吁新的有的地疗法的需求。
最新药剂描述可以给医师提供新的武器库。
通过基因组研究发现新细菌药物靶标,以及我们理解细菌抵抗机制的改善为发现处理多药性抵抗细菌感染的新方法保持希望。
如果给予足够的的时间,细菌最终能够显影对任何新抗细菌剂的抵抗力.可通过新的机制攻击病原体的那些药物可能会具有仍降低快速产生耐药性的可能。
Unit25药物设计原理
1、今天的药物设计更多的是一种希望而不是成就。
这意味着，先前认识到的生物学与物理特性有关联的广泛应用，期望仍未合成的药理学成功的可能性可以预测出来。
当今使用的少数药物完全是以这种方式发现的。
胆碱酯酶抑制剂（醛肟），甲基吡啶，抗溃疡药西咪替丁和一些抗白血病的抗代谢剂都属于这样的例子。
这种办法的主要困难是不能预测药物的毒性作用也不能帮助预测药物在体内的运转或代谢情况。
这些，当然，作为生产的体外细胞或药店成功的药物治疗作用的重要作用。
2、我们的最大的努力常常被对造成生物或化学根本疾病的忽视所击败，我们沦落到像路易斯在他的一篇讽刺性杂文中所说的‘半吊子技术’，涉及到了关于用于复杂的高代价的方法而对其基本原因不理解。
治疗类风湿关节炎，大多数恶性肿瘤和精神性疾病属于这一类，与处理大多数的感染性细菌疾病以及像小儿麻痹的病毒性疾病的简单性形成鲜明的对比。
3、尽管一些执业药物化学家及分子药理学家仍然以傲慢和明显的看不起的态度来看待在合理药物设计投入方面，缓慢但而有前景的发展给出了新的希望，即该领域的进步将不会慢于生物与物理化学应用于人与动物的药理学。
三维计算机辅助药物设计突破性发展有希望进入合理药物设计时代。
4、直到60年代初期，药物设计是直观的努力基于长期的经验、敏锐的观察、意外的发现、纯粹运气和很多坚苦工作。
发现一种临床有用的药物的可能性不大，据估计要合成的从3000种到5000种药物以便来制备一种实用药物。
随着当今更加严格的药物安全管理，比如更加糟糕，花费像火箭一样蹿升对新药的引入延缓，达到了一个很危险的程度。
通常用于药物开发的经典方法是分子修饰——已经证实了的先导化合物活性的类似物的设计。
指导方针是这样的思想——分子结构细小改变导致其生物学效应细小的定量的改变。
尽管这在紧密相关的一系列化合物中是事实，但是取决于微小改变的定义。
把两个非常小的氢原子加到麦角碱△位双键上，消除了它们的子宫收缩活性，但在吗啡中用较大的苯乙基取代N-CH增加了活性差不多十倍。
仅对二乙嗪的侧链延伸一个碳原子导致了氯丙嗪和现代精神病理学原理的发现。
1983年对经典药理学发现给出了一个归纳。
5、从这些随机的例子可以得出两个结论。
首先，仅是有机分子的结构变化是毫无意义的，在结构活动关系（SAR）研究中，只要它物理化学的后果依然是未探测，并且它的行动的分子的主要成分依然是已知。
构造，在有机化工感觉，是仅贮藏库，药物活动的至关重要的许多参量载体。
可从上面的例子以及无数的其它例子可得出的第二个结论是发现在量上是新的药理效果的发现通常是不连续跳跃和很难预测的单调的一系列药物类似物，即使有相当复杂的方法。
尽管药物设计经典方法有极大的成功，他们的不可预测性和极大量花费的无用功已使得发展更高级预测能力的更合理的方法成为必要。
以图将药物设计从艺术提高到科学上。
该方法涉及一个未改变的活跃的先导化合物类似物，药物化学家的专业知识与以前的要求一样。
然而在选择结构改变以用于合成的直观过程已经变得周到。
使用高性能的计算机技术模型采用基于多种回归分析以及模式区别方法的模型用于帮助。
显然从大量的关于类似物数据的新的化合物计算所需的性质比用经典的方式合成和筛选在新的化合物更快速和便宜。
仅仅是有前景的候选药物以试验方式进行研究，以这种方式整合到数据库，从而拓展和强化了理论研究，最终可积累足够的材料帮助对是否最好的类似物已经制备还是该系列应该舍弃做出决定。
尽管已开辟了开端，药物设计远远没有达到自动化或极简单。
光导化合物的选择—定量药物设计必要仍然以经验、意外的发现、运气、给予我们细胞分子水平上的基本要素。
然而，我们至少对现存药物新药物的发现和开发有信心将会跟上生物医学进展的步伐。
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