483报告解读Claris Injectables Limits1Word格式.docx
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现在中国不少企业也启用了电子考勤或门禁系统，还有些有指纹打卡系统，的确是方便了人事管理，但是是否会有一天遇到和Claris一样的问题和处境，真的是值得管理层深思的！
技术层面上，这里引用的最后一个现象，我们希望大家注意的是，或许这个分析人员真的有不同的签名习惯，但是对于在公司GMP记录签字的这个问题上，也一样需要保持自己签名的一致性。
现在对于Claris来说，如何回复这个缺陷将是最大的挑战。
虽然看上去，发现的问题发生在“环境监控记录/报告”这一个支持行的记录上，但是回复FDA一定要体现在所有去美国的记录是否存在类似的问题上了，可以预见的是，所有批生产记录和批检验记录的自查或是委托第三方审查是不可避免的了！
第二条缺陷是该控制的记录没有合适的控制:
一、2017年7月27日检查现场，某生产线现场生产的是USP规格某批号的某注射剂产品，操作工被发现在“某产品目测检查记录“中补填相关记录。
例如：
“在装载产品同时进行人工VIT测试“的第D部分记录中显示2017年7月26日进行了目测检查测试，但是相关的数据是空白。
在2017年7月27日，某操作工被检察官看到在完成这份记录。
“某设备（自动目测仪）的目测检查记录“的第E部分记录显示2017年7月26日完成了目测，并有签名和”包装岗位“的签名，但是一样，相关数据是空白。
当被问及以上这些错误做法的时候，常务副总说“我并不知情！
”SOPCF/CQA/003“良好文档操作规程”明确规定了“补填记录是绝对不允许的！
”
二、在2017年7月28日，正式原始的纸质记录被在生产销售到美国产品的车间的“垃圾堆”里被发现。
撕毁的记录上有“审核人员”的签名，质量副总解释说这个记录是质量调查的记录，没有提供其他被撕毁的记录的信息或签名人员的信息给检察官,被撕毁的记录上有无法解释的计算和批号信息
三、2017年8月2日，QA高级经理提供的两个批号某产品的内毒素测试记录（都显示在3:
26:
03PM完成），记录上都有同样的签名，两份记录上的签名和时间完全一样。
4、销往美国产品的车间内的QA办公室有碎纸机。
制造部门的高级副总裁说这个碎纸机仅仅用于“标签”和“打印错误”的纸张。
然后，检查官对碎纸机中的碎纸进行检查的时候发现纸上有印章和记录。
工厂人员无法提供被粉碎的记录和完整的信息。
5、在包装部门，QA/IPQA部门,QC实验室，原料仓库和集团QA办公室都有碎纸机。
常务副总承认各个部门并没有记录被粉碎的纸张内容和信息。
【海螺研习社观点】因为是无菌产品，检察官自然会特别关注实际操作人员的现场操作习惯和记录习惯。
从检察官举出的例子来看，他们肯定是不止一次去了现场，并特意留心的相关的记录状态以及观察了工人的行为。
实际上漏填记录问题还不算太大，但是补填记录就是致命的了，从某个角度上说，对于多次经历FDA和其他国际检查的企业来说，工人应该有过很好的培训，知道应该怎么处理这些有问题的记录。
但是显然，在被并购后，Claris的管理人员或许松懈了管理，或许关键职能部门的人员离开了相关岗位，才会有这样的低级错误发生。
垃圾箱也好碎纸机也好，不管存在在工厂的什么部门，什么房间都是高度敏感的设施设备，对于高级人员陪同检查的情况下随意一句话的解释，可能也会被检查人员当做一条证据被记录下来，这看上去也不像是一个经历过多次国际法规当局检查的团队成员改犯的错误。
我们只能认为是并购惹的祸了！
看到这里我们可以预期的是这封警告信肯定是不可避免了！
我们好奇的是因为这个事件发生后，百特要换掉多少Claris的质量管理人员和生产管理人员啊！
第三条缺陷是客户投诉的跟踪处理存在缺陷。
在2017年多例关于某USP注射剂的注射部位反应的投诉说使用该产品后注射部位的静脉变红了。
检察官列举了三次投诉涉及四个批号报告了8例病人受到相关的影响。
这些投诉被归为“使用操作”不当的原因，而没有制定合适的CAPA措施。
集团QA总经理解释说这些注射部位反应可能和产品并非完全没有内毒素有关。
这些投诉调查本质原因应该有额外的产品测试但是却没有后续的跟踪处理。
QA高级经理（这位老兄又出现了）解释说产品批次中内毒素水平是均匀的，所以可以说内毒素在整批产品中是不可避免的了。
检察官最后还画了一个表格，汇总了从2014年到2017年该注射剂关于注射部位反应的投诉案例明显增加的数据（从2014年0起，2015年2起，2016年5起，一直到2017年11起）。
【海螺研习社观点】制剂产品的客户投诉肯定是FDA关注的重点，从这个缺陷的描述可以看出对于同一个性质的投诉，其趋势如果是明显的，那么根源调查就不可避免了！
故意拖延调查，或是随意的没有数据支持的结论对于FDA来说都是很难接受的。
当然内部存在一个这样的QA高级经理，我们搞不清楚他到底是否是有意为之，但是他在FDA面前的表现按照这个检察官的记录，至少他是一个应该被百特赶走的人了。
从业人员完全没有基本的CommonSense,这也是这个公司的悲哀。
第四条缺陷是OOS结果在没有充分调查的情况下就被判定无效
出口美国的产品的OOS结果被大量判定无效，具体数据如下表：
年份
有效OOS
无效OOS
无效OOS率
2016
9
41
82%
2017
58
87%
1、两个注射剂稳定性样品测试的含量OOS结果被判定无效，归因为实验室原因“色谱柱性能缺陷”。
但是图谱上的保留时间、理论塔板数和拖尾因子都没有明显的错误。
然后，这些OOS结果没有被验证的情况下直接报告了合格的复测结果。
当问及这些结果是否被验证，是否已经得到了合格结果的时候，稳定性研究副经理说“没有”。
2、16项稳定性样品测试无效OOS结果中有9例被归结为稀释操作或转移配制操作错误。
尽管有高达56%的无效OOS和稀释/转移配制操作错误有关，但是CAPA依然在过去两年都仅仅是对分析人员进行再培训。
以下无效OOS的例子都没有被合理的解释：
列举了三例某注射剂含量均一性OOS被判定为无效OOS的例子，公司认为因为标准溶液通过吸液管污染了样品，造成测试结果超出限度。
但是实际标准品峰明显低于样品峰。
不清楚低浓度的标准品溶液是如何样品后然后导致超标结果的。
OOS结论被判定无效，报告了复测合格的结果。
OOS/2017/CF/035是关于某注射剂的，归因为稀释/移液错误导致，但是面谈的是编制进样序列的分析人员，并不涵盖对配制人员的面谈。
三、
OOS/2017/CF/018是关于某注射剂产品稳定性样品的测试，没有找到根原因而被判定无效，直接报告了复测合格样品而忽视了原始OOS数据。
【海螺研习社观点】当一个工厂无效OOS过高后，检察官不得不详细来审核工厂的判定是否合理，这里涉及到面谈的人员是否合适、归因的结果是否符合逻辑、以及在没有找到根原因的前提下直接忽略OOS的结果等操作都被FDA检查人员认为是不合适的操作。
实际上，对于制剂企业，尤其是注射剂企业来说，要坚持严判的处理原则，可能是非常有挑战的。
按照笔者的经验，这些OOS即便是真实存在的，也应该是可以根本上去杜绝的。
只是有时候最高管理层在成本和质量控制的天平上的位置决定了最后的检查结果。
百特高层肯定没有想到并购后会发生这样的问题。
其他并购者呢？
在并购前如何做尽职责调查，在并购后如何管理好？
这或许对于我们目前走出去的中国企业也是很有启发的！
第五条缺陷提到了厂房设施的缺陷，现场检查人员发现人流通道（该通道时通往控制区域的通道）大约有27-28个不同的区域存在房顶滴水、漏水、或是渗水的现象。
人流通道中存多出房屋漏水，地板积水，墙体水痕的状况。
另外：
（1）人流通道有大概15.24cm（高）×
12.7cm（宽）的墙体破损口；
（2）在人员走廊照明装置附近的天花板，是敞开的（不是密封的），这样就允许从建筑物的通风室和空气处理单元的位置吸入空气（注：
通过触摸天花板材料看起来还有点潮湿）。
（3）在某灭菌器上方的天花板也是敞开的（大约45.72cm×
5.05cm），这样就允许建筑物的通风室的空气进入到灭菌后的区域了。
【海螺研习社观点】我们真的不知道2016年底Claris被并购后到底发生了什么，但是从这类设施缺陷上看，肯定发生了不该发生的事情才能导致系统出现这类硬件低级错误，记住这还是一个无菌生产设施哦！
第六条缺陷是有关无菌罐装记录的问题。
1、某生产线2016年12月完成的培养基罐装实验是最新的实验，但是其记录存在造假。
2016年12月4日某高级微生物分析人员在批记录上签字确认，但是实际上这天他并没有上班，记录是其他微生物分析人员伪造完成的。
该批次培养基罐装实验的小瓶数量被记录是100%合格。
但是“工艺模拟研究汇总报告”（文件编号C1/MEIL/TERMINAL）显示罐装和培养的小瓶数量不一致。
记录上也显示有7瓶被判定不合格。
另外，在“工艺模拟研究汇总报告”和该批“批生产记录”中记录的判定不合格的小瓶数量也不一致。
2、某高级微生物测试人员在2016年12月30日8:
54完成某批记录，但是考勤记录显示那天8:
54人员正在考勤。
实际该批次生产时当天下午完成的，该高级微生物测试人员承认他未进入相关设施就填写该记录。
该批号的培养基罐装研究小瓶回收率也是100%。
“培养箱观察记录”（表格SF/C1/MFIL/SVP/013）显示使用的是某些培养箱，但是在批生产记录和“工艺模拟测试汇总报告”中记录的是只有部分培养箱被使用。
3、
在ISO-7背景下的ISO-5区域人流动线存在设计缺陷，操作人员的操作会和填充线输送带相互影响，在压盖机的地方也存在类似的相互影响。
【海螺研习社观点】把考勤记录、进入设施的打卡记录和批生产记录、辅助记录、汇总记录放到一起去检查，很多信息不一致的时候就暴露了作假的问题。
可以想象现场检查人员肯定是首先看到了100%的合格率，然后产生了疑惑，然后才一路追溯下去看看是否支持性的记录或原始的批生产记录是否能支持这个100%。
最后一条就从硬件设计的角度去否认了100%的可能性。
从某个角度说，这个环节的造假只是为了支持之前观察项一的，彻底的死死的把Claris归入到警告信的级别了，因为对于无菌产品而言，培养基罐装实验都存在造假的话，怎么去确保产品质量呢？
要回复这条缺陷的难度也非常大，毕竟无菌产品的无菌性能很难复测，看来要启动适当范围内的产品召回才可以让FDA满意了。
第七条缺陷是无菌操作存在问题。
在灌装间操作工进行人工干预的时候，操作工放在一边监控沉降菌测试测试碟是盖着盖子的，无法真实的代表人工干预期间环境的实际微生物状况
1、环境监控人员带着橡胶手套从RBAS屏障下方进入ISO5区域放置颗粒度探头进行颗粒度测试（NVP测试）
2、
NVP测试期间发生了灌装线罐装液的渗漏，并在ISO5区域发生积液现象。
NVP测试结束后，操作工进行了人工干预，重新装配了灌装线，期间RABS的进口在干预期间全部是打开的。
在整个过程中操作工的部分身体部位是处于ISO5区域的，包括身体多次接触到RABS的部件。
4、
在以上操作完成后，灌装区域也没有进行必要的清洗/消毒措施。
【海螺研习社观点】无菌制剂最大的挑战就是合格的操作工，以及他们的规范行为。
因为检查的时间比较长，检查人员有充分的时间去关注工人的实际操作，任何这类无菌操作的异常都体现了操作人员的培训和资历缺陷，而且对于后续整改来说都是很困难的。
至少需要延伸调查所有出口到美国的产品是否受到这类操作工行为的潜在影响，如果公司有视频，或许还好点，可以用视频作为证据去排除那些不受不规范操作影响的批次。
第八条缺陷是审核洁净区内空气流模式视频发现的问题。
公司进行了空气流评估测试（又叫做“烟雾实验”）来证明和确保无菌生产线的LAFs工作台的适合性，并在生产线支持区域也进行了空气流模式测试。
在观看了这些测试的视频录像后，检察官有以下意见：
1、视频显示在不少人员干预操作的时候并没有放烟雾来判断这些操作是如何影响ISO5级区域的单向流的。
2、没有进行RABs开关的模拟操作来证明日常这样的操作是否会影响洁净区内的单向流
在ISO5区域存在大量人员干预的操作，但是因为灌装间操作工所处的位置，他们的位置阻挡了视频，所以无法观察到这些人员干预的操作是否会影响到单向流；
4、在灌装间，从灌装机上转移玻璃小瓶到轧盖机上的传送器会需要手动干预操作，这个操作要求将传送器打开，这个时候传送器内部的ISO5级别的区域就会暴露到ISO7级的环境下了。
5、在以上提到的手动干预过程中，人员是处在ISO7级区域进行干预的，没有任何物理设施来隔离和控制这一ISO5的支持区域。
【海螺研习社观点】这条涉及到人员操作的问题，更多的实际涉及到硬件设计的问题，包括视频头的位置不能全面观察到人员操作，包括传送器潜在暴露在ISO7级区域的设计，以及ISO7环境和ISO5区域的物理隔离设计都是需要进行大的硬件改造的，为了彻底回复这条缺陷，避免潜在的污染和打消检查人员的担忧，大的硬件投入看来不可避免了。
第九条缺陷是环境监控中微生物警告限/行动限设定的问题。
公司“洁净区监控管理规程”#C1/QAD/004明确规定了洁净区需要进行颗粒度和微生物监控。
并建立了微生物测试的警告限和行动限，但是过去三年环境监控的数据都远低于这些设定的限度。
环境微生物限度设定的警告限和行动限并非基于历史真实数据的支持。
另外，
1、三条生产线的环境监控数据的警告限和行动限分别是2008年1月到2012年2月期间制定的。
这些历史EM监控数据一直被用于现在的EM监控程序。
但是现在的EM取样位置和初始的EM取样位置已经不同了，历史数据已经不具备代表性了。
QA高级经理提供了口头的说明来解释建立EM取样点的理由和考虑要素，但是在现行“环境监控取样点合理规定”规程#Ex/C1/QAD/004.15中并没有特别考虑微生物的影响和进行有关的详细解释。
公司内部规程“洁净区监控管理规程”#C1/QAD/004、“培养基配制规程”#C1/QAD/043和“使用前培养基确认规程”#SF/C1/QAD/038.01关于环境监控相关的培养基培养的具体天数和培养的温度的规定相互矛盾不一致。
4、“趋势管理规程”#C1/QAD/012定义和规定了使用环境监控数据对洁净区进行趋势管理的要求，并提到了使用的环境监控数据包括颗粒度数据、沉降菌数据和浮游菌数据，但是没有提及人员表面菌的评估和分析。
【海螺研习社观点】FDA这里比较具体的要求了他们期望看到的警告限/行动限设定的基础和不断根据实际更新的情况，这也提醒了中国企业最好每年根据实际的环境监控数据来修订自己的下一年度的警告限和行动限（类似的建议也适用于水系统）。
内部不同文档规定不一致以及规定不全面的现象暗示着内部文件管理的实际水平，以及日常操作是否遵循SOP的现实。
虽然看上去，这个缺陷提出的点不那么重要，实际上的确这方面也是中国企业的短腿，大家想想你自己部门的SOP有多少是你从来不去看的？
会存在类似的相互矛盾或是规定不全面的现象吗？
或许2018年大家要兴起一场审核自己SOP的风暴了吧？
！
第十条缺陷是工艺验证主计划不涵盖所有制造环节的问题。
“验证主计划”规定了必须周期性确认所有变量并和历史数据进行对比以确保无菌产品生产过程的质量一致性。
根据记录，公司有大量需要和灌装机和其他不同设备连接的软管和管道，在进行取样的时候是移除这些软管/管道的，也没有对这些软管或管道进行额外的取样来确保其适合性。
所以：
（1）
取样没有考虑到日常使用时使用点（POU）的真实状态。
（2）没有使用点和软管/管道连接一定长度范围内的真实微生物监控数据。
【海螺研习社观点】这个涉及到所有无菌物料转移环节是否全程受控，显然这两个检查人员还是很有经验的，对于生产用辅助工具如果是直接和物料接触的，那么都会被认为是关键的设备或工具，其确认和日常的监控就必不可少了！
第十一条缺陷是颗粒度测试的问题。
颗粒度测试（NVP）日常监控存在缺陷因为没有记录支持测试NVP的手动方法的有效性。
1、
人工测量NVP的方法没有具体定义细节。
“空气颗粒度计数规程”C1/QAD/060和“洁净区监控规程”C1/QAD/004都没有具体秒速是如何进行颗粒度测试的，比如没有规定如何摆放探头，在A级区域内探头放置的距离等等细节。
2017年7月27日，现场检查的时候检察官发现NVP测试是在洁净区静态状态下进行的。
检测仪摆放的位置也存在缺陷不能确保检测结果的准确性和真实性。
因为没有动态的NVP数据，所以不能确保在动态生产环境下ISO-5级灌装区是否能维持合适的级别。
QA高级经理和微生物初级经理都承认没有记录证明以上操作可以准确定量的测试到NVP数据。
【海螺研习社观点】对于ISO5级别区域来说，任何操作都需要合理和科学，相关的记录都必须建立在位，才能有实际的可信的数据来确保符合要去。
为啥只有静态的测试数据而没有动态的测试数据，只能感叹Claris这个设施之前的FDA和欧盟现场检查是怎么通过的了，看来FDA也好欧盟也好，不是所有的无菌检察官都是称职的！
不过这次Claris的确是栽在一个无可争议的高手手上了，也没有啥好抱怨的了。
打铁还需自身硬，那些号称过了FDA检查的国内的无菌制剂企业，你们的QA可不能闲着啊！
第十二条缺陷是关于生产设备校验的问题。
进行包装袋针孔渗漏点测试的生产设备没有进行校验，无法确保上下限设定的准确性从而可能误判。
（1）罐装袋某项测试仪的性能测试方法没有书面的规程和记录支持；
（2）
2017年4月16日进行了工艺性能验证，涵盖了对典型罐装工艺的渗漏挑战实验。
渗漏挑战实验是挑选已知存在问题的包装袋进行的。
工程服务助理经理和QA高级经理解释说在工艺性能验证阶段没有进行随机的针孔泄露挑战实验，因此并不能代表真实的工艺操作。
（3）生产人员对包装袋成品进行目测检查，检查包括“是否存在渗漏、打印信息、密封状态和其他不合格项目”。
负责培训和人力资源的总经理确认视觉检查培训不包括帮助检查人员判定异常的对比照片，或需要检查的质量属性的书面说明。
【海螺研习社观点】从设备的校验，操作方法的书面规程，测试样品的代表性一直到操作人员培训资历和可操作性，检查官都提出了质疑。
这条要回复好，也不单单是定期对设备进行校验那么简单了。
第十三条缺陷是关于终端灭菌工艺验证的问题。
QA高级经理确认公司没有书面的规程定义和规定在灭菌器中如何放置待灭菌的产品。
（1）灭菌工艺涵盖放置生物指示剂来确保灭菌工艺至少可以降低10的六次方级别的芽孢。
QA高级经理解释说并没有书面的规程来规定生物指示剂悬浮液的方法；
（2）不同产品有不同的装载方式，但是现场不同级别的经理都不能找到指定产品的灭菌装载方式，包括现场监管QA也不能找到。
装载设置和指示图不能清楚的知道操作工进行灭菌装载。
【海螺研习社观点】这个缺陷我们真的无话可说了，基本上非无菌企业都不应该有这样的错误，百特这回真的跳进一个深坑了。
第十四条缺陷是内毒素动态浊度测试方法验证的问题。
关于微生物测试方法的方法学验证没有书面规程规定。
1、“验证主计划”（VMQA/01）规定可以接受供应商确认报告的前提是“文件的准确性被确认后才能批准并使用”。
但是内毒素动态浊度法的检测仪器确认报告是供应商按照“WinKQCL5确认手册”进行的，公司并没有进行任何确认活动来支持这个文件的真实性和可靠性。
内毒素动态浊度法分析方法验证方案（PPQ/C1/IND/21）没有提供可接受标准来确保方法的重复性和准确性。
在2016年10月24-26日进行的某注射剂验证中，发生了6例不合格。
但是验证报告没有对这些不合格进行解释和说明，只是将相关内毒素测试结果“不予考虑”了。
使用该方法的所有测试中，发生了39例OOS和6例实验室偏差。
在进行动态比浊法的同时工厂还进行了传统的凝胶分析法。
在报告期间，发生了7例动态比浊法失败的例子，但是这些不合格没有进行根源讨论，而是直接报告了凝胶法的合格结果。
【海螺研习社观点】个人感觉这个方法是公司计划使用的新的方法，所以还保留了传统的测试方法，但是正是因为两者存在不一致，所以才导致公司不肯完全放弃传统的方法。
【典型的掩耳盗铃措施！
】因为涉及到内毒素不合格，至少应该将有问题的这些批号拿出来要重新评价了。
这也提醒了那些想上更加好的设备和方法的企业，一旦启用了新的设备和方法，就要把方法本身培训好，用好，也要想好自己的产品和工艺是否真的经得起”检测”。
第十五条缺陷是微生物鉴别系统的问题。
某微生物鉴定系统被使用于鉴别环境监控，USP无菌测试和其他微生物测试中发现的微生物。
I/OQ和PQ分别在2016年六月和八月完成。
五个ATCC标准菌（包括Bacillussubtilis,枯草芽孢杆菌）和一个环境监控中发现的菌种被用于PQ阶段的鉴别挑战实验（第一阶段）。
第二阶段的PQ涵盖重现性和耐用性测试。
在重现性实验中，枯草
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