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2006年美国AHA/ASA指南[5]已将Hcy作为脑卒中独立的危险因素，当血浆Hcy大于10μmol/L，即为高同型半胱氨酸血症。

当血浆Hcy水平达到或超过6.3μmol/L时，心脑血管事件发生率显著增加[6]。

6）高同型半胱氨酸（HHcy）有什么危害？

大量研究表明，血同型半胱氨酸升高是导致心脑血管事件，尤其是脑卒中发生的一个重

要危险因素。

Hcy每升高5μmol/L，脑卒中风险增加59%，缺血性心脏病风险升高约

33%；

而Hcy降低3μmol/L可降低脑卒中风险约24%，降低缺血性心脏病风险约16%[7]。

7）叶酸是什么？

叶酸是一种B族维生素，人体自身不能合成，必须每天从食物、饮料、药物等外源性

物质中获得来维持机体代谢的需要。

含叶酸的食物很多，但由于天然的叶酸极不稳定，易受阳光、加热的影响而发生氧化，所以人体真正能从食物中获得的叶酸并不多。

8）叶酸为什么可以降低同型半胱氨酸（Hcy）水平？

叶酸的衍生物（N5，N10—二甲基四氢叶酸）是蛋氨酸循环的甲基供体，叶酸缺乏致

Hcy无法正常转换为蛋氨酸，从而Hcy在体内蓄积，最终形成高同型半胱氨酸血症；

而补充叶酸能实现Hcy的正常代谢。

但长期过量补充叶酸也会导致人体锌元素流失致成年人性功能障碍，掩盖vitB12缺乏引起的神经系统症状等严重副作用，因此降Hcy的叶酸剂量需要安全有效。

9）是否所有的叶酸都可以用来降低同型半胱氨酸（Hcy）？

（叶酸也可治疗高Hcy还用服用依叶吗？

）

上市的叶酸有0.4mg、5mg两种规格，0.4mg小剂量叶酸片，在2000版药典用法用量中明确为“预防用药”，主要用作预防神经管畸形的初发和再发；

而且能够起到预防孕妇

贫血、重度妊娠反应、自然流产和促进胎儿中枢神经系统正常发育，预防胎儿宫内发育迟缓等作用。

5mg为“治疗用药”，主要用作维生素B12缺乏引起的巨幼红细胞性贫血，只有马来酸依那普利叶酸片10mg/0.8mg是唯一获得国家药监局批准的用于治疗伴有血同型半胱氨酸升高的高血压的药物。

10）什么是TT,CC,CT?

1、亚甲基四氢叶酸还原酶，英文缩写MTHFR，是蛋氨酸循环中的一个关键酶，正常

的MTHFR活性能维持体内正常的Hcy水平，其活性下降会导致高半胱氨酸血症，高半胱氨酸尿症的发生；

2、编码MTHFR的基因就像血型一样，终生不悔改变，且存在多态性。

在

677位点上的突变最常见，碱基C被T取代，有CC（野生型），CT（杂合突变型），TT（纯合突变型）三种表型，基因C677T多态性具有人群差异性，；

3、TT型MTHFR基因突变是引起高Hcy血症的重要遗传因素，中国人群的MTHFRC677TTT基因型的携带率约25%[8]，位居全球前列，因此中国人群易发生高同型半胱氨酸血症，也容易发生脑卒中。

11）MTHFRC677TTT基因型的人一定Hcy高吗？

不一定，但概率非常高，研究证实MTHFRC677TTT基因型的Hcy水平是CT/CC基因

型的2倍[8]，且与脑卒中的发生呈显著正相关[9、10]。

随着体内Hcy水平的升高，TT基

因型与脑卒中发生风险进一步提高。

因此，TT基因型的人群，需尽早筛查并随时关注H型高血压高危因素，提早预防脑卒中。

12）H型高血压的危害是什么？

H型高血压即是高血压合并高同型半胱氨酸，二者协同增加心脑血管事件的风险，产生

1+1>

2的效应，比单纯高血压患者高出5-8倍，比正常人群剧增28倍[11]，因此H型高血压是心脑血管疾病最重要的危险因素，是最易中风的高血压；

控制H型高血压，同时降压降HCY，控制多重危险因素，有效降低脑卒中等心脑血管事件的发生。

13）中国H型高血压的发生比例是多少？

中国开展的6大城市研究发现[4]，中国H型高血压的比例高达75%。

其中男性91%，，，女性有63%，目前中国有2亿高血压患者，有近1.5亿是H型高血压。

14）为何中国高发H型高血压？

首先中国人群的MTHFRC677TTT基因型的携带率约为25%[8]，位居全球前列，TT基

因型患者的血Hcy水平较高，其次中国饮食的特点致人体摄入叶酸量少，叶酸水平低，所以综合基因，环境因素的影响，中国高发HHcy，有较高比例的H型高血压。

15）改变饮食可以降低Hcy吗？

Hcy是人体必须氨基酸——蛋氨酸代谢中不断产生的中间产物；

Hcy升高可能因为环境

因素（不良的饮食结构及习惯）或者基因因素（MTHFR限速酶活性下降使Hcy代谢异常），因此改变饮食减少富含蛋氨酸食物的摄入，多食新鲜的蔬菜水果有益降Hcy；

专家观点：

控制Hcy水平，行为改变要先行，药物治疗是关键。

16）目前市场上的降压药分哪几类？

目前市场上的降压药大致分为以下八类：

利尿剂、ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）、

CCB（钙拮抗剂）、β-受体阻滞剂、ARB（血管紧张素II受体拮抗剂）、α-受体阻滞剂、复方制剂与其他类。

1、利尿剂：

常用的利尿剂有氢氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺等。

2、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：

俗称“普利”类，常用药物有培哚普利（雅施达）、

贝那普利（洛丁新）、福辛普利（蒙诺）和雷米普利（瑞泰）等

3、钙拮抗剂（CCB）：

俗称“地平”类，常用的药物有氨氯地平（络活喜）、左旋氨氯地

平（施慧达）、非洛地平（波依定）和硝苯地平（拜新同）等。

4、β受体阻滞剂：

俗称“洛尔”类，常用的药物有美托洛尔（倍他乐克）、比索洛尔（博

苏、康忻）等。

5、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）：

俗称“沙坦”类，临床常用包括厄贝沙坦（安博维）、

氯沙坦（科素亚）、缬沙坦（代文）和替米沙坦（美卡素）等药物。

6、α-受体阻滞剂：

常见的如哌唑嗪、酚妥拉明等。

7、复方制剂类：

如单效复方降压药中的降压

0号，复方降压片等，和具备同时控制血压与其它心血管危险因素的多效复方马来酸依那普利叶酸片等。

8、其他类：

作用于交感神经的降压药，常用的药物如甲基多巴、利血平、可乐宁等。

17）常见五类降压药的优缺点？

1、利尿剂:

优点：

安全，价格低廉，经常用于与其他类降压药联用；

缺点：

有可能发生低血钾，故应注意复查血钾。

2、ACEI:

安全，疗效确切，适应人群广泛，可用于治疗各级高血压，尤其适用于合并

糖尿病、肾病、蛋白尿、代谢综合征、慢性心力衰竭、心肌梗死的高血压患者，是循证证据最多，全球处方量最大的降压药。

其中的依那普利是ACEI中世界卫生组织唯一推荐的降压药；

最常见的不良反应是在用药初期可能会引起干咳。

3、CCB：

快速起效，是目前中国运用较广泛的一类降压药；

常见会引起有反射性心动过速，头痛、面红、外踝水肿等。

4、β受体阻滞剂：

多用于伴有快速心律失常的高血压患者，小剂量可用于治疗心衰；

降压效果较弱，可导致心率减慢。

5、ARB:

干咳较少，依从性较好，被部分医生与患者认可；

靶器官保护的循证证据还待远期的临床验证。

二、依叶篇

18）依叶是什么产品？

马来酸依那普利叶酸片是目前唯一获准治疗伴有同型半胱氨酸升高的原发性高血压（

H型高血压）适应症的药物，属于全球首创的多效固定复方制剂，是国家食品药品监督

管理局（SFDA）批准的国家Ⅰ类新药（批准文号：

国药准字H200103783；

新药证书编号：

国药证字H20080027），是我国拥有自主知识产权的创新药，专利保护

20年。

19）依叶的主要成分是什么及包装是怎样的？

依那普利叶酸片的主要成分是马来酸依那普利和叶酸。

目前市场上销售的依叶有2种规格：

10mg/0.8mg*7片/盒，10mg/0.8mg*10片/盒，一件300盒。

20）依叶的服用方法及零售价格？

依叶10mg/0.8mg，每天一片，建议长期服用，国家发改委批准的依叶零售价格是

53.9元/7片/盒。

21）依叶治疗的适应症是什么？

依叶治疗的适应症是指治疗伴有血同型半胱氨酸升高（Hcy≥10μmol/L）的原发性高血

压（H型高血压）人群。

22）依叶还适用哪些人群？

依叶适宜的人群是：

检测

Hcy≥10μmol/L的高血压患者；

有下列疾病的患者属于H型高血压高危人群：

1、有卒中家族史；

2、40岁以上的男性高血压患者；

3、中高危高血压患者；

4、伴有各种并发症的高血压患者

23）依叶片需要服用多长时间？

H型高血压患者具有高血压高Hcy双重危险因素，其协同作用使心脑血管事件的风险

剧增28倍[11]，而Hcy是人体蛋氨酸循环不断产生的中间代谢产物，为了更好地控制H型高血压防治脑卒中，建议终生服用。

24）依叶服用多长时间起效？

服用依叶后降压作用开始起效，明显的降

Hcy作用需在4周后，且与Hcy的基线水平相关，在治疗3-4个月后血Hcy水平趋于稳定。

如果患者服用依叶后降压效果不理想，可以联用其他降压药，首推联用排钾利尿剂或/和

CCB。

建议每4个月到半年复查一次血Hcy，为了更好地控制H型高血压防治脑卒中，建议终生服用依叶。

25）依叶的副作用有哪些？

依叶的副反应与依那普利的副反应相似，主要为干咳、头痛、口干、疲劳等。

大多数不

良反应轻微而短暂，不需终止治疗。

其中最主要的副反应是干咳。

26）服用依叶干咳怎么办？

服用

ACEI类药物可能会引起干咳，其特点是无痰、持续、停药后即可消失；

服用依叶也可能会发生类似ACEI类的干咳副反应，但也提示该患者对依叶的治疗是敏感的，如能耐受，建议坚持服用，如不能耐受，需要停药。

27）依那普利是什么药？

依那普利是经典的ACEI类降压药，是全球第二个ACEI类降压药，1985年由美国默沙

东公司首先上市，是第一个长效ACEI类药物，也是目前美国应用最为广泛的降压药。

28）依那普利上市时间太长了，还能用吗？

依那普利是最经典的ACEI类降压药，是目前ACEI类药物中，循证依据最充分、临床

处方量最大的药物，其有效性和安全性得到足够的验证和肯定，也是世界卫生组织（WHO）推荐的唯一ACEI类降压药。

评价药物的指标在于安全性和有效性，不取决于上市的时间。

新上市的药物也可能会因为安全性的问题引起处方与否的争议。

29）血压不高的高Hcy人群需要服用依叶吗？

不建议，通常建议饮食平衡减少蛋氨酸的摄入，例如：

多食用新鲜蔬菜水果等。

如果

Hcy水平异常升高，需要考虑β-胱硫醚转化酶活性降低引发的高同型半胱氨酸尿症，但此类患者较为罕见。

30）依叶治疗H型高血压，为什么要选用0.8mg的叶酸？

多项研究证实：

0.8mg/d叶酸剂量具有最佳的降

Hcy疗效[12]，因此依叶不仅是降Hcy的最佳剂量，也拥有降低卒中风险的最佳配比剂量[13]，是目前唯一获得批准治疗“H型”高血压适应症的药物。

31）有的病人Hcy15μmol/L，有的病人Hcy30μmol/L，都从依叶10mg/0.8mg开始，是不

是合理？

循证证据显示：

对于不同

Hcy基线水平的患者，从小剂量叶酸开始，持续足够的时间（至少大于3年），对心脑血管事件的发生均有显著性的保护。

依叶10mg/0.8mg/d的剂量已被研究证明是最有效最安全的剂量，不同Hcy基线的患者均可服用依叶10mg/0.8mg/d的剂量。

32）长期服用依叶片安全吗？

依叶片是国家药监局（SFDA）批准的唯一治疗H型高血压的药物，其主要成分及剂量

都是经过长期的临床试验证实过，长期服用安全有效。

33）哪些患者不宜使用依叶片？

以下情况禁用：

1、对依那普利或者叶酸过敏者；

2、曾用ACEI类药物治疗发生血管神经性水肿的患者以及遗传性或自发性血管神经性水肿的患者；

以下情况慎用：

1、肾功能不全；

2、孕妇或者哺乳期妇女；

3、儿童患者（18岁以下未成年人）。

34）现在已服用降压药的患者如何使用依叶片？

对于已经在服用降压药的患者，遵循指南中高血压治疗的原则，调整原药物剂量联用依

叶片，或者替换原药物改用依叶片，都是合理选择。

35）患者使用依叶片降压效果不理想怎么办？

根据指南，Ⅱ级以上的高血压需要联用2种以上的降压药；

如果患者服用依叶降压效果不理想，可以联用其他降压药，首推联用排钾利尿剂或/和CCB。

36）现有血压控制平稳的H型高血压患者是否需要服用依叶？

控制高血压的目标不仅仅是降压，更是为了减少心脑血管终点事件的发生，75%的高血压是H型高血压，H型高血压增加心脑血管事件的风险比单纯高血压高出5-8倍，故高血压患者需常规做Hcy筛查，如果确诊是H型高血压，依叶是目前唯一获准治疗的药物，应该调整原药物剂量，加用依叶片，或者逐步替换原有降压药，但要注意保持血压稳定。

37）依叶可以治疗脑卒中吗？

不可以。

依叶可以治疗H型高血压，预防脑卒中的发生及复发，但不能治疗卒中。

出

现脑卒中需尽快去医院就诊治疗。

脑卒中稳定后服用依叶可预防脑卒中复发。

38）卒中后可以用依叶治疗吗？

研究证实Hcy是卒中发生及再发的独立危险因素，降Hcy治疗可以显著减少卒中患者

血管性死亡14%[14]。

流调数据报告卒中患者中再发有40%是新发病灶，因此卒中患者

如果合并H型高血压仍应该服用依叶预防卒中发生和再发。

39）依叶对糖尿病患者适用吗？

糖尿病患者多数伴有H型高血压。

有研究提示糖尿病常用的二甲双胍类药物会升高

Hcy水平[15]，因此糖尿病患者更需关注H型高血压危险因素。

依叶对血糖升高的H型高血压患者有控制血糖的额外获益，但对正常血糖无影响[16]，所以依叶对糖尿病患者是非

常适用的。

40）依叶漏服了Hcy会立刻升高吗？

服用依叶Hcy水平不会马上降低，需要一段治疗时间，漏服依叶Hcy水平也不会马上升高，但Hcy升高引起的危害作用会在一段时间后显现出来。

服用依叶治疗H型高血压需要规范和坚持。

三、推广篇

41）依叶推广的五句话：

1、定义：

H型高血压是指伴有血同型半胱氨酸升高（≥10μmol/L）的原发性高血压[3]；

2、协同危害：

高血压高同型半胱氨酸协同增加血管性疾病风险28倍[11]；

3、高发生率：

中国H型高血压的发生比率高达75%[4]；

4、唯一性：

依叶是唯一获国家药监局批准治疗H型高血压的基础降压药；

5、双重作用：

治疗H型高血压，有效预防脑卒中。

42）十大人群应关注H型高血压：

①高血压患者，尤其是有卒中家族史者；

②心脏病患者（冠心病、心肌梗塞或不稳定型心绞痛等）；

③脑血管病患者（曾发生卒中或一过性脑供血不足等）；

④高脂血症患者；

⑤糖尿病患者或糖耐量异常；

⑥长期吸烟、饮酒的人；

⑦较肥胖的人；

⑧吃盐较多的人；

⑨亲属有心脑血管疾病；

⑩骨质疏松，动脉硬化等患者。

43）诊断

H型高血压三部曲：

1、测量血压

收缩压≥140mmHg/和/或舒张压≥90mmHg或正在服用降压药物即可确诊为高血压

2、检测Hcy水平

血Hcy水平≥10μmol/L或正在进行降Hcy治疗

3、诊断H型高血压

H型高血压=高血压+高Hcy

44）《2010中国高血压防治指南》对H型高血压及依叶的解读：

1、我国高血压患者中有75%伴HHcy[4]2、HHcy（≥10μmol/L）是脑卒中的独立危险因素，指导高血压高危分层管理，对高血压患者都应检测Hcy水平3、对H型高血压（Hcy≥10μmol/L）的患者，推荐使用多效固定复方制剂“依那普利/

叶酸片（依叶）”，发挥依叶同时降压降同型半胱氨酸，进而降低心脑血管事件风险

的优效性，提高患者长期防治的依从性

45）为什么需要治疗H型高血压，依叶对临床患者能带来哪些获益？

1、H型高血压双重危险因素的协同作用显著增加心脑血管事件的风险，比单纯高血压

患者高出5-8倍，比正常人群剧增28倍[11]，因此H型高血压是心脑血管疾病最重要的危险因素，是最易中风的高血压，控制H型高血压，有效降低脑卒中、冠心病等心脑血管事件的发生。

2、依叶是依那普利与叶酸二种药物成分的固定复方制剂，大量药物试验揭示了依叶制

剂工艺中依那普利与叶酸良好的协同作用，ACEI类的药物基因组学[17]揭示了依叶对TT基因型多发的H高血压患者的基因导向治疗作用，而固定复方制剂的良好依从性已毋庸置疑，因此依叶具有依从性、协同性及基因导向性。

3、依叶同时降压降Hcy,有临床研究显示：

①依那普利ACEI类药物通过降压治疗较其他类降压药降低了全因死亡10%[18]；

②叶酸通过降Hcy治疗降低了卒中死亡37%[19]；

而依叶比单方的简单联合降Hcy有效率提高了10%，降压降Hcy有效率提高了22.3%[20]；

因此依叶不仅能有效达标，更能很好地降低心脑血管事件的发生。

4、依叶同时降压降Hcy,有研究显示对H型高血压患者的额外获益：

①改善高血压患者的肝功能[21]；

②降低高血压伴血糖异常患者的空腹血糖[16]；

综上所述，H型高血压增加血管性疾病风险28倍，是心脑血管疾病最重要的危险因素，

是最容易中风的高血压，我们更应该关注此类人群，实施早筛查，早诊断，早治疗；

依叶

的依从性、协同性、基因导向性，以及额外获益使依叶综合达标，更显著降低在

H型高血压人群中的心脑血管疾病的风险。

46）依叶组方为什么要选用ACEI类降压药？

1、研究结果证实：

各类一线降压药在降压方面无明显差异，不同人群适用于不同的降

压药；

而ACEI类在保护靶器官减少心脑血管事件风险方面更具优势；

2、ACEI药物的基因组学研究[17]，显示ACEI类的降压药对MTHFRC677TTT基因型

的高血压患者更有效，而MTHFRC677TTT基因型的高血压患者往往是H型高血压；

3、高Hcy不仅直接导致血管动脉粥样硬化的发生与发展，而且通过降低体内H2S水平

激活ACE的作用，协同放大H型高血压的危害[22]，而ACEI可阻断Hcy与高血压协同危害的作用靶点；

4、WAFACS研究证实[23]，ACEI与叶酸的协同作用使心脑血管事件的风险进一步下降19%，未见其他类降压药有类似协同作用；

5、研究表明，ACEI与叶酸作用肾素血管紧张素系统（RAAS）的不同位点，增强其降

压降Hcy的作用。

综上所述，ACEI的药物基因组学与Hcy的作用机制特点，决定了治疗H型高血压选择ACEI的理论基础，而临床实践进一步验证了治疗H型高血压选择ACEI的临床获益，因此治疗

H型高血压需要选择依叶。

47）依叶治疗H型高血压，ACEI中为什么选用依那普利？

1、研究及指南均强调：

各种ACEI类药物在降压疗效与复合终点事件上具有类效应，

其作用机制和副作用均十分一致；

2、依那普利最先由美国默沙东公司研发上市，其半衰期为11小时[24]，收缩压（舒张

压）谷峰比均在50%水平[25]，是第一个长效ACEI类药物；

3、自上市以来，依那普利是目前ACEI类药物中，循证依据最充分、临床处方量最大的药物。

已列入世界卫生组织基本药物目录与中国基本药物目录，是WHO推荐的

唯一ACEI类降压药。

综上所述，长时间、大样本人群验证的依那普利以其安全性和有效性，成为长期治疗H型高血压ACEI中的首选，也进一步的证实了依叶是经循证验证的最佳组方。

48）依叶片与单方联用（依那普利联用叶酸）有何区别？

/治疗H型高血压为何选用依叶固定复方，而不选择单方联用？

1、法定适应症依叶是唯一具有国家药监局批准的治疗H型高血压适应症的药物，依那普利及叶酸都不具有降Hcy的适应症，市场上其他规格的叶酸5mg适应症是治疗巨幼红细胞性贫血，0.4mg适应症是预防新生儿椎管畸形。

2、降Hcy最有效最安全的剂量循证证据验证了依叶10mg/0.8mg拥有治疗H型高血压防治卒中的最佳配方最佳配比剂量，大剂量长期服用叶酸会引起锌缺乏导致的性功能障碍，掩盖vitB12缺乏引起的神经系统症状等副作用。

3、制剂区别药物试验证实，所有ACEI类药物中，马来酸依那普利与叶酸的相容性最好，依叶独特的制剂工艺，使叶酸的溶出度远快于单方联用，与依那普利的溶出度高度重合，两种成分几乎同时达到血药浓度，最大程度实现在体内的协同作用，同时相地调控Hcy及ACE，协同增效从而降低H型高血压的协同危害；

4、疗效区别来自实践的临床研究验证了：

①

依叶的基因导向治疗作用，对MTHFRC677TTT基因型多发的H型高血压患者更敏感，8周内降Hcy幅度超20%[26]；

②依叶固定复方比单方联用降Hcy有效率提高了10%，降压降Hcy有效率提高22.3%[20]；

5、依从性

研究表明：

单片一次服用的依从性远高于多片多次服药，患者方便，不遗忘服药是保证治疗效果的最基本要素。

综上所述，依叶是唯一具有治疗

H型高血压适应症的药物，拥有最有效最安全的治疗剂量，良好的依从性、协同性、基因导向性使依叶不仅综合达标，更能显著降低心脑血管