CuI催化的碳氮键偶联及其在合成杂环化合物中的应用研究.docx
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CuI催化的碳氮键偶联及其在合成杂环化合物中的应用研究
CuI催化的碳氮键偶联及其在合成杂环化合物中的应用研究
复旦大学
博士学位论文
Cu（I）催化的碳氮键偶联及其在合成杂环化合物中的应用研究
姓名：
刁小琼
申请学位级别：
博士
专业：
有机化学
指导教师：
马大为
20110411
复旦大学理学博士学位论文摘要
摘要
关键词：
铜催化的Ullmann交叉偶联反应、邻位促进作用、碳氮偶联、1H-苯并咪唑、1，3．2H-苯并咪唑一2-酮、二苯并[6，P】[1，4]--氮杂卓-lI（10H）酮
中图分类号：
062
最近的十几年里，随着配体与催化剂相结合的铜催化体系的发展，Ullmann反应进入了后Ullmann时代，一系列的C．C、C-N、C．O、C．S等碳杂键的构建得以在较少量的铜催化剂存在下在较温和的条件下实现。
随着Ullmann反应研究的成熟，化学家们将之广泛应用于杂环化合物的合成中，已经成功的合成了吡咯、咪唑、苯并咪唑、苯并呋喃、吲哚等许多杂环化合物。
在天然产物研究中，Ullmann偶联反应也有广泛的参与。
本文主要着眼于Ullmann反应的应用研究，将邻位效应与配体促进效应相结合，通过Ullmann反应参与的串联反应，合成具有药理活性的杂环化合物。
本文的第二章，我们发展了一种高效的、条件温和的、符合原子经济性的合成1／-／-苯并咪唑和l，3．2H苯并咪唑．2．酮类化合物的方法。
以苯甲酰基保护的邻碘苯胺与氨水为反应物，考察了催化剂的用量、配体的种类、碱的种类和用量、溶剂以及氨源对反应的影响，最终确立了反应的最佳条件：
10mm01％的CuI，20ret001％的三．脯氨酸，1．5当量的氢氧化钠，1．5当量的氨水与底物室温下反应，原料消失后不做任何分离处理，直接向体系中添加醋酸，加热关环合成相应的取代的1弘苯并咪唑类化合物。
接着我们将此偶联方法应用于1，3—2H苯并咪唑一2-酮类化合物的合成，发现相同的偶联条件亦可得到不错的收率，接着在1300C关环形成相应的杂环。
本文的第三章，我们发展了一种利用双邻位促进效应和配体作用共同促进的双苯并二氮杂卓酮类化合物的方法。
首先研究邻位有CONHR基团的Ullmann类碳氮偶联反应，发现邻位CONHR对Ullmann类碳氮偶联反应具有强促进作用。
以1ret001％的CuCl为催化剂，1当量的K3P04为碱，1mL的DMF为溶剂，室
温下即可以96％的收率得到偶联产物。
对该邻位促进作用的适用范围进行考察，发现该邻位基团对于不同的胺与溴代芳烃的偶联反应都具有促进作用，芳环的5位无论存在拉电子基团还是推电子基团都不影响该促进效应，但是4位存在拉电子基团时会弱化该邻位效应，对于不同的CONHR，R是芳烃取代基时促进作用优于链烃取代基，而氮上是二取代时则无促进作用。
接着我们将该邻位效应应用于芳基氯代物的碳氮偶联反应中发现可以成功的将偶联反应温度降至600C。
这类邻位促进效应是继已经报道的邻位羧基和邻位三氟乙酰氨基之后的又一类具
复旦大学理学博士学位论文摘要
有邻位促进作用的基团，并通过质谱分析推测出相应机理。
最后利用邻位CONHR和邻位NHCOR的双邻位促进作用和配体的促进作用在室温下通过两次Ullmann碳氮偶联反应一锅生成相应的双苯并二氮杂卓酮类化合物。
II
复旦大学理学博士学位论文Abstract
Abstract
Keywouds：
Ullmanncross-couplingreaction,ortho-substituenteffect，C-Nbondcouplingreaction，1H-benzimidazole，1H-benzimidazol-2（了仞-one，5H-dibenzo[b,e][1，4]diazepin-ll（10H）-one
ChinaBookClassificationNo．：
062
Duringthelast10years，withthedevelopmentofthecatalysissystemwhichintergradingligands、析thcatalyst,Copper-catalyzedUllmanntypecross。
couplingreactionscametoanewage．ThefoundationofC．C、C-N、C一0、C-Sbondcouldearlyoutwithfewercopper-catalyzedinmildconditions．Copper-catalyzedUllmanntypecross-couplingreactionsalsohavebeenusedinsynthesizingheterocyclesaspyrrole、imidazole、benzimidazole、benzofuran、indoleere．andeveninsynthesizingnaturecompounds．Inthisdissertation,weemphasizedontheapplicationofligandandortho·substituentpromotedcoppercatalyzedUllmatmtypereactions．WestudiedsometandemprocessesinwhichUllmannreactionsparticipatedofpreparing
pharmicactiveheterocycles．
Inthesecondchapterofthisdissertation,wedevelopedahi曲effective,atomeconomicone—potprocedureofpreparingsubstituted1H-benzimidazolesand1,3-dihydrobenz-imidazol-2一onesinmildcondition．WeinitiatedOurstudiesby
screeningsuitableconditionsforcouplingaqueousammonia、析m2-iodophenyl-benzamide．Afterscreeneddifferentligands，base，solventandtheirdosage，weobtainedtheoptimizedcouplingreactionconditions：
10mm01％CuI，20mm01％三一Proline，1．5eq．NaOH，1．5eq．aqueousammonia,rt．Afterthecouplingreaction,
AcOHWasaddedintothereactionmixtureat500C，andWewerepleasedtofindthat
thedesired2-phenyl-benzimidazoleWasisolatedin83％yield．Andtheprocesswassuitableinalargescope．ThenwemovedOUrattentiontosynthesize1,3一dihydrobenzimidazol-2-onesviacoupling2-iodophenyl-carbamateswimaqueousammonia．Wefoundthatthecouplingstepproceededsmoothlyatroomtemperature，andtheresultantamineswereinsituconvenedinto1,3一dihydrobenzimidazol一2·-ones
byheatingat130oC．
Inthethirdchapteroft11isdissertation，wedevelopedacopper—catalyzed，ligand
andortho—subsituentpromotedprocedureofpreparingsubstituted5H-dibenzo[b,e]一
【1,4]diazepin-11（10／4）一ones．WeinitiatedOurstudiesbyscreeningsuitable
III
复旦大学理学博士学位论文Abstract
conditionsforcoupling2-bromo-N-phenylbenzamidewithBnNH2．Surprisinglywefoundtheortho—subsituentgroupsCONHRcouldstronglypromotedthecouplingreaction．Withoutanyligand，thecouplingreactioncouldcarryoutinroomtemperature，埘tIlonly1mm01％CuCIascatalysis，leq．K3P04asbase，lmLDMFaSsolvent．Thenweexaminedthescopeandlimitationofthepromotionoftheortho-subsituentgroups．Wefoundthatcoupling2-bromo-N-phenylbenzamide、析mprimaryamineandring-likesecondaryaminecouldbepromotedbytheortho—subsituentgroupsCONHR,butwhenthe2-bromo-N·phenylbenzamidewassubstitutedbyelectron-withdrawinggroups，theortho-subsituentpromotiondeactivated．Thenwetriedtocouple2-chlom-N-phenylbenzamidewithamineandfoundthatwith20mm01％N，N-dimethylglycinethecouplingreactioncouldcarryoutat600C．Insummary,wedevelopedanewortho·subsituentpromotedgroups
CONHRaftertwoknownortho-subsituentpromotedgroupsCOOHandNHCOR．Atlast,bycoppercatalyzing，ligandandortho-subsituentpromoting，wesuccessfullysynthesizedsubstimted5H-dibenzo[b,e]-【l，4]diazepin-1l（10H）-onesinonestepatroomtemperature．
IV
复旦大学理学博士学位论文第一章
第一章前言
1806年Berzelius首先提出了有机化学这个名词，以区别于其它矿物质的化学（无机化学），有机化学从此诞生。
而1828年W5111er成功地利用无机物氰酸铵合成尿素，有机化学从此进入了合成时代。
其后的近两百年间，有机合成化学获得了飞速的发展。
20世纪，被称之为有机合成化学的世纪，人们从对煤、石油的提炼中获得了初级的化工原料，进而经过各种合成方法得到了染料、医药、农
药、合成纤维乃至炸药等等化合物，使人类生活的各个方面都发生了翻天覆地的变化。
以海葵毒素的成功合成为代表的复杂天然产物的全合成在二十世纪后半叶取得了长足进步和发展，而这些合成工作的实现很大程度上得益于一些优良的合成方法学的建立。
经过有机化学家们多年不懈地努力，合成方法学成为了有机合成化学的核心内容之一，是有机化学中最富有活力的领域之一。
经过多年不懈的努力，很多合成反应得以应用于工业生产之中，但其发展还未达到完善的地步，特别是选择性和催化效率等等方面还有很多问题未解决，这也就使得有机合成方
’
法学持续充满活力。
有机合成化学是一门创造新物质的科学，有机分子旧键的断裂和新键的生成是其本质，主要包括碳．碳、碳．杂键的生成。
一般来讲，亲电性饱和碳（sp3杂化）和亲核性C、N、O、S、Se等原子之间可以直接反应生成相应的碳一碳、碳．杂键；而亲电性不饱和碳（SP或SP2杂化）与亲核性碳或杂原子的直接反应成键则非常困
难，除非亲电性不饱和碳邻近有强拉电子基团。
鉴于许多具有生物活性和药理活
性的分子结构中都含有碳．碳、碳．杂键，因此如何有效地构建不饱和碳-碳、碳一杂键就成为了有机合成方法学研究的一个重要领域。
通过大量的研究发现过渡金属作为催化剂参与到反应中，在适当的条件下使得这类反应可以顺利进行。
由于这类反应的结果是一个分子的亲电体与另一个分子的亲核体相互连接起来，人们也把这类反应称之为交叉偶联反应（Cross．CouplingReactions）¨J。
过渡金属催化的交叉偶联反应过渡金属催化的交叉偶联反应使得亲电性不饱和碳和亲核性C、N、O、S、
P、Se等原子之间直接成键，是现代有机合成的重要手段之一，因而被广泛地应
用于香料、医药、日用化学品以及其它精细有机工业上。
过渡金属催化的交叉偶联反应有多种分类方法。
一种方法是按照过渡金属的
种类分类，例如钯催化、镍催化、铜催化、铁催化等交叉偶联反应；另一种方法是按照发生偶联的原子分类，例如碳．碳（C．C）、碳．杂（C—N、C-O、C—P、C—S、
复旦大学理学博士学位论文第一章
C．Se等）交叉偶联反应；而常用的分类方法是按照发生交叉偶联的亲核试剂的不同分为三类。
第一类是过渡金属催化的含活泼氢的有机化合物与有机亲电试剂的交叉偶联反应（Scheme1．1）。
伯胺、仲胺、端炔、活泼亚甲基化合物、醇或酚、硫醇或硫酚、膦烷等分子的碳．氢、杂．氢在碱性条件下容易失去氢原子形成活性亲核体，在过渡金属的催化下与亲电试剂发生交叉偶联反应生成相应的碳．碳、碳．杂键【2】。
这类反应中主要有Ullm黜、Goldberg、Buchwald-Hartwig等人名反应，是最具
历史的一类反应。
BaseR—瓦矿R-RR。
．XR-H
R-H：
RC三C-HCatalyst：
Pd。
Ni。
CuRCOCH2R'
RCOCH2C02R’R02CCH2C02R'RCONH，
RNH，
R2NHROHRSHR2PH
R（O）2P（O）H
Scheme1．1
第二类是过渡金属催化的有机金属试剂与有机亲电试剂的交叉偶联反应（Scheme1．2）。
在过渡金属（特别是第VIII族的钯和镍）的催化下，有机锂、有机硼、有机镁、有机铝、有机硅、有机铜、有机锌、有机锡等有亲核性的有机金属试剂和有机金属盐可以与多种有机亲电试剂发生交叉偶联反应生成碳．碳或碳
．杂键【3】。
这类反应中包含了如Kumada、Suzuki、Negishi、Stilie、Hiyama等人名反应，是目前研究及应用最广的一类反应。
catalyst
R-M+R‘?
XR．R’
M=Li（Murahashi）catalyst=Fe，Ni，Cu。
Pd．Rh
Mg（Kumada-Tamao，Corriu）B（Suzuki·Miyaura）
AI（Nozaki-Oshima．Neghishi）X=I，Br，CI，OTf
Si（Tamao-Kumada，Hiyama-hatanaka）Zn（Negishi）
Cu（Normant）Zr（Negishi）
Sn（Migita—kosugi，Stille）．．
Scheme1．2
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第三类是过渡金属催化的双金属试剂与有机亲电试剂的交叉偶联反应（Scheme1．3）。
主要以钯为催化剂，常见的双金属试剂有二硼、二硅、二锡、二硒等【4】。
使用这一方法可以方便地生成一些特殊的碳．金属键（R-M），而所得到的有机金属化合物又可以用于第二种类型的交叉偶联反应。
例如著名的Miyaura反应就是钯催化的芳基卤化物与频哪醇二硼的交叉偶联应用于芳基硼酸酯的合成[41。
R—X+M-MR．M
M：
13，Si，Sn，Se
Scheme1．3
随着对过渡金属催化的交叉偶联反应研究的深入，过去几十年间人们提出了多个过渡金属催化的交叉偶联反应的机理，例如兀络合物机理、氧化加成．还原消除机理（Hpo络合物机理．）、自由基机理等。
目前得到较多认可的是氧化加成．还原消除机理（即a络合物机理），即首先是过渡金属与有机亲电试剂的氧化加成生成6络合物，接着。
络合物与亲核试剂发生转金属化反应，最后经还原消除生成偶联产物（Scheme1．4）。
M?
XR’．M
Scheme1．4
铜催化的交叉偶联反应一提到交叉偶联反应，人们首先想到的就是金属钯催化剂。
在过去的几十年
间，钯催化的碳．碳或碳．杂键的偶联反应因其条件温和、速度快、产率高、副产物少等优势得到了广泛的应用。
但是，我们必须知道金属铜催化剂才是偶联反应的鼻祖，早在1901年Ullmann报道了芳基卤化物在铜的催化下生成C．C键，人
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们称此交叉偶联反应为Ullmann反应。
1903年Ullmann又报道了芳基C-N键的生成、1905年报道了芳基C-O键的生成，Goldberg于1906年报道了（芳基）C-N（酰基）的偶联反应I卯。
人们发现Ullmann反应可以广泛地应用于C．C、C-N、C．O、C．S、C．X（卤素）等的交叉偶联【6】，习惯上它们被统称为Ullmann类反应
（Scheme1．5）。
pQ．一跳．
X=Hal
px．H』LpNu
X=Hal
Nu-H：
R。
NH2。
R’OH，R。
SH，etc．
Scheme1．5
传统的Ullmann反应需要剂量的或者更多量的铜粉，反应温度往往高达2000C，后处理也比较困难、副产物多、产率低。
但因为其成本低，毒性小，且当时可替代方法少，所以在工业上仍然得到了大量运用。
随着钯、镍等催化剂的在交叉偶联反应中的催化作用的发现，人们逐渐放弃了对传统的Ullmann反应的研究。
然而，钯和镍催化剂始终存在毒性大、价格贵、稳定性差及对昂贵且剧毒的磷配体的依赖等缺点，为了寻找廉价且低毒的催化剂，最近十几年，有机方法学家们慢慢的又将目光重新转向了金属铜催化的交叉偶联反应。
1998年，我们小组的姚江潮、张勇达博士等研究发现碘化亚铜可以催化芳基卤化物和a．氨基酸的交叉偶联反应得到Ⅳ．芳基氨基酸（Scheme1．6），而且反应在900C下就可以给出满意的产率，改变了此前该类化合物的合成困难的情况[71。
XIlHN上co，Hk-7L，Uon
Y丈J弋丽5丽涵两r‘
／≮a-Aminoacid．Cul，K2C03。
i-
v佘
x=Br。
I。
弋∥
HX叫如NH
CH20H+H2NTC。
厂占洲2洲一H
t·_--‘●
benzolactam-V8
Scheme1．6
随后我们小组的夏成峰博士进一步发展了碘化亚铜催化的芳基卤化物和13—
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氨基酸的交叉偶联反应【引。
并用该反应合成了GPIIb／IIIa受体抑制剂SB214857[91
YQxoR器Ya2；F
（Scheme1．7）。
H
Scheme1．7
这些工作首次实现了铜催化比传统Ullmann反应温度低得多的C．N交叉偶联反应，这一发现表明氨基酸对于这类反应具有自催化作用，具有非常重要的意义。
该结果的发表迅速吸引了许多小组的关注，Buchwald等多个小组相继系统研究了不同配体参与的铜催化的交叉偶联反应，并取得了很大成功【101。
他们发现仅添加一些简单的配体，如乙二胺或其衍生物、环己二胺、乙二醇、环己二醇、1，10一菲咯啉或其衍生物等二氮、二氧或氮氧等二啮或多啮配体，不饱和碳．氮、碳．氧等的交叉偶联反应在较温和条件下即可顺利进行，并可得到满意的收率。
且提出配体在偶联反应中的作用是提高铜盐的溶解性、阻碍催化剂的分解、减少副产物的生成，从而有利于反应的进行‘m】。
与此同时，我们小组意识到氨基酸也可以作为配体促进铜催化的交叉偶联反应，于是我们对氨基酸进行了系统的筛选，发现无论a．氨基酸还是D．氨基酸对模板反应都有促进作用，但是由于伯氨基酸自身会与卤化物发生交叉偶联反应，从而导致配体失效，副反应增加，收率下降，因此，最终我们筛选出部分仲、叔氨基酸作为常用的氨基酸配体（Scheme1．8）。
HQ
＼HN／＼COOH＼甲飞ooH’VVV几、，’
H
H
Scheme1．8
在这些氨基酸配体的促进作用下，我们小组使用比较温和的条件，即实现了胺、酰胺、Boc肼、含氮杂环、叠氮、芳基酚、端炔、亚磺酸钠、活泼亚甲基等与芳基卤化物或烯基卤化物的交叉偶联反应，得到相应的氮、氧、硫或碳芳基化的产物，报道的反应温度比Buchwald．小组的还要低【111。
例如在碘化亚铜／反．4．
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羟基也一脯氨酸的催化下，芳基碘化物与2．甲基乙酰乙酸酯的偶联反应在-450C即可进行，并首次实现了芳基碘化物和2．甲基乙酰乙酸酯的不对称偶联反应，非对映选择性高达93％111cJ。
Ullmann类型的交叉偶联反应机理研究也一直受到众多科学家的关注，其中氧化加成／还原消除机理得到了广泛认可【12】。
根据优先与催化剂络合的顺序不同又分为两种路径（Scheme1．9）。
第一种途径是芳基卤化物优先与铜催化剂络合，第二种途径是亲核试剂优先与铜催化剂络合。
这些过程都经历了Cu1和CuⅢ过渡态，即经过氧化加成和还原消除的过程。
PathA
PathB
Scheme1．9
以Buehwald小组为代表的研究者倾向于认同第二种途径，并进行了一系列的计算及反应研究‘131（Scheme1．10）。
他们认为亲核试剂首先与一价Cu络合物形成前体，然后与芳基卤代物发生氧化加成，最后还原消除得到产物。
LnCutNu
X
r厂沁cLnulIIx
u山u
9№
Scheme1．10
2002年XaviRibas捕获到了稳定的Cul和CuⅢ络合物，进而引发一系列的研究与讨论，研究发现CuⅢ络合物可以与许多不同的亲核试剂发生反应，有力的
lO
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支持了第一种机理【141（SchemeH1
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