制药工艺学考试重点Word文档下载推荐.docx
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任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。
√GMP的实质是什么？
在药品生产过程中“严格执行GMP意味着不给任何偶然发生的事件以机会”。
第二章药物工艺路线的设计和选择
√什么是工艺路线？
具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据
√克霉唑的生产为什么选路线3？
线路1：
克霉唑的质量较好；
但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
线路2：
此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。
但是这条工艺路线要用邻氯甲苯进行氯化制得，反应温度较高，时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。
线路3：
本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应。
尽管此路线长，但是实践证明，不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。
√什么是类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法？
各举一例加以说明。
1类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成设计的思考方法（主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换和保护的合成反应单元等）。
适用范围：
对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。
（如克霉唑）
2分子对称法——利用某些药物或其中间体存在分子对称性来进行药物设计的思考方法。
许多具有分子对称性的药物往往可用两个相同的分子经化学合成制得。
例1：
雌激素类药物己烯雌酚、己烷雌酚
3追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
药物分子中具有C-N，C-S，C-O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。
抗霉菌药益康唑（Econazole）
4模拟类推法——模拟类似化合物的合成方法来进行药物工艺路线设计思考的方法。
适用于化学结构复杂、合成路线不明显的药物，应与已有方法对比，注意其差异。
√光学异构体的药性有几种情况，各举一例加以说明。
1）对映体具有相同的活性。
如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen），光学异构体的抗炎活性无明显差别，所以此种产品为消旋体，这种情况比较少见。
2）对映体各有不同的生物活性（这种情况也比较少见）。
A.取长补短，相辅相成（利尿药茚达立酮）
Ｒ型具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，Ｓ型有促进尿酸排泄的作用。
该对映体达到一定比例能取得最佳疗效。
B.对映体活性不同，开发成２个药物（丙氧芬）
（2S,3R）-丙氧芬（右丙氧芬,Dravon）是止痛药。
（2R,3S）-丙氧芬（左丙氧芬,诺夫特,Novrad）是镇咳药。
3）一个对映体具有显著的活性，另一对映体活性很低或无此活性。
例：
氯霉素含有两个手性碳原子，四个旋光异构体，但仅1R,2R（-）型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素，合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素一半
4）其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用。
例如左旋多巴[L-多巴（L-dopa）]用于治疗帕金森氏症,其对映体D-dopa就与粒细胞减少症有关,具有严重的副作用。
√什么是手性药物与受体的三点契合模型？
3点契合模型--------Easson和Stedman提出了对映体与受体间的3点契合模型。
如果药物分子有3个功能基团与受体表面3个相应位点之间发生了特异性结合，该对映体便能产生高活性；
如果一个对映体只有2点结合，则该对映体活性低或无活性。
√什么是外消旋混合物、外消旋化合物和外消旋固体溶液？
其作用力如何？
如何分别?
根据晶态外消旋体的晶间力的相互作用差别，可将外消旋体分为：
外消旋混合物、外消旋化合物和外消旋固体溶液。
外消旋混合物是（+）-型晶体和（－）-型晶体的混合物。
外消旋化合物是相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。
当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的。
于是得到的是外消旋固体溶液。
外消旋混合物:
（＋）-分子与（＋）-分子之间的作用力>
（+）-分子与（－）-分子之间的作用力
外消旋化合物:
（＋）-分子与（＋）-分子之间的作用力<
外消旋固体溶液:
（＋）-分子与（＋）-分子之间的作用力≈（+）-分子与（－）-分子之间的作用力
三种外消旋体的区分方法：
加入少量纯的对映体
1）熔点上升，溶解度下降，则为外消旋混合物；
2）熔点下降，溶解度上升，则为外消旋化合物；
3）熔点和溶解度基本没有变化，作为外消旋固体溶液
√外消旋拆分法常见的有哪几种方法，各种方法的特点是什么？
1）自发结晶法：
外消旋体在结晶的过程中自发形成聚集体（仅适用于外消旋混合物）。
2）播种结晶法（诱导结晶拆分法）:
仅适用于外消旋混合物。
在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入其中的一个纯对映体的晶种，然后冷却，则同种的对映体将附在晶体上析出→滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋体使之达到饱和，冷却使另一对映体析出→这样交替进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。
在没有纯对映体晶种的情况下，有时用结构相似的手性化合物甚至非手性化合物作晶种，也能获得成功。
优点：
不需要拆分剂，操作简单，生产周期短，母液可以套用多次，因此收率较高。
缺点：
拆分条件控制要求严格，拆分所得光学异构体的纯度不够高。
3）形成非对称异构体结晶拆分法:
利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对称异构体，然后利用这两种物质的某些理化性质的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们分离；
然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体（－）或右旋体（+）。
这一拆分法是通用的，对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。
4）微生物或酶作用下的拆分法:
利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。
用微生物酶拆分外消旋体，比化学拆分法具有明显的优越性：
①酶催化反应通常具有高度立体专一性；
②副反应少，产率高，产品分离提纯简单；
③反应条件较温和，如0~50℃，pH接近中性；
④酶无毒，易降解，不会造成环境污染，适于规模生产。
用酶拆分外消旋体氨基酸特别重要。
因为多数合成氨基酸消旋体不易用化学方法拆分，而酶法拆分却非常有效，可用于制备旋光性氨基酸。
5）色谱拆分法：
本法所得产品纯度高，然而操作步骤多，且需特定的设备条件。
什么是“一勺烩”工艺？
若一个反应的溶剂和产生的副产物对下步反应影响不大时，可以将两步几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行，称为一勺烩工艺。
√什么是药物合成反应的“直线方式装配”？
什么是药物合成反应的“汇聚方式装配”？
，一般宜采用哪种装配方式，为什么？
直线型装配方式:
汇聚型装配方式:
直线方式：
随着“装配”的进行，重量收率惊人地下降，损失一个批号，对整条路线造成灾难，越往后损失越大，对反应步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料A。
汇聚方式：
收率好于直线方式，损失一个批号，一般不致于对整条路线造成灾难，也有利于同时展开“装配”
盐酸普鲁卡因的工艺选择，相关的化学反应式
第三章合成药物工艺研究
根据毒性大小，中国药典如何对溶剂进行分类？
根据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害的程度，中国药典对溶剂、试剂进行了分类，共分为以下四种类型进行研究：
第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的有机溶剂。
第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。
第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。
第四类溶剂：
尚无足够毒性资料的溶剂。
√在药物合成工业中，对一、二类溶剂的检测有些什么规定？
第一类溶剂：
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性。
无论任何步骤使用，均需进行残留量检测，且残留量必须控制在规定的范围内。
第二类溶剂：
考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性，建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。
√反应物、反应过渡状态、及生成物溶剂化，如何影响反应速度？
一般来说，如果反应过渡状态（活化络合物）比反应物更易发生溶剂化，则随着反应物或活化络合的位能下降，反应活化能降低，反应加速。
如果反应物更容易发生溶剂化，则反应物的位能降低，相当于活化能增高，反应速度降低。
√溶剂对反应速度、反应方向、产品构型及互变异构体平衡如何影响如何，请各举一例。
1.溶剂对反应速度的影响
有机反应按其反应机理可分为两大类：
游离基反应和离子型反应。
在游离基反应中，溶剂对反应并无显著影响；
在离子型反应中，溶剂对反应影响是很大。
游离基反应:
这种反应的特点是反应过程中形成一个活泼的原子或游离基（常见的链反应）。
2.溶剂对反应方向的影响：
溶剂对反应方向有时可施加决定性的影响。
3.溶剂对产品构型的影响
由于溶剂极性不同，有时反应产物中顺反异构体的比例不同。
现研究表明：
当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；
在极性溶剂中进行时则有利于顺式异构体的生成。
例Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。
4.溶剂极性对互变异构体平衡的影响
溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。
√温度如何影响制药工艺？
温度对反应速度k的影响有哪几种类型，常见的类型是什么？
①温度对反应速度有很大的影响，一般来说，温度是增加反应速度最有决定意义的因素，提高反应温度可以缩短反应时间；
②在一般情况下，每一个反应都有最适宜的反应温度；
③提高了反应温度，也往往提高了产生副产物的风险（副产物增多或其它副产物产生）；
④提高了温度的同时，也提高了对设备材料、保温操作、维护费用等等的要求。
所以选择反应温度时，必须根据正、副反应的规律，反应速度和温度的关系，以及经济核算等进行通盘考虑。
温度对反应速度可的影响类型：
Ⅰ：
k与t呈指数关系，这类反应最为常见（Arrhenius）。
Ⅱ：
爆炸极限的化学反应。
Ⅲ：
酶或酶催化反应。
Ⅳ：
反常式反应，这类反应不多见。
√制药工艺中，哪些情况下需要加压？
①压力对液、固相反应影响不大，而对气相或气、液相反应的平衡影响较大（加压能升高反应温度除外）。
②反应物是气体，在反应过程中体积缩小，加压有利于反应的完成。
（Kp=knP△V）
例：
CO+2H2=CH3OH△V=-2常压下：
产率=10-5%；
303.98MPa：
产率=40%
③反应物之一是气体，该气体在反应时必须溶于溶剂中或吸附于催化剂上，加压能增加该气体在溶剂中或催化剂表面上的浓度而促进反应的进行。
催化氢化反应
④反应在液相中进行，所需的反应温度超过了反应物（或溶剂）的沸点，加压才能进行。
（这类反应在制药工业中也比较常见）
√药物合成反应中，搅拌的作用有哪些？
▲通过搅拌，在一定程度内加速了传热和传质，这样不仅可以达到加快反应速度，缩短反应时间的目的，还可以避免或减少由于局部浓度过大或温度过高引起的某些副反应。
▲有些反应一经开始，必须连续搅拌不能停止，否则很容易发生安全事故（爆炸）和生产事故（收率下降）。
▲搅拌对提高互不混合的液-液相反应、液-固相反应、固-固相反应（熔融反应）以及固-液-气反应的收率显得特别重要。
√药物合成工业中，常用的搅拌器有哪几种，各适合什么场合？
①浆式搅拌器：
转速一般在20-80r/min，比较适合液-液互溶系统的混合或可溶解性固体的溶解。
②框式或锚式搅拌器：
转速一般在15-60r/min，主要适用于不需要剧烈搅拌及含有相当多的固体悬浮物或有沉淀析出且固体和液体的比重差别不大的场合。
③推进式搅拌器：
转器300-600r/min，最高可达1000r/min，用于需要剧烈搅拌的反应，例如，使互不相溶的液体呈乳浊状态，或使少量的固体物质保持悬浮状态等，以利反应。
④涡轮式搅拌器：
转速200-1000r/min，能够最剧烈地搅拌液体，特别适用于粘度相差较大的两种液体，含有较高浓度固体微粒的悬浮液，比重相差较大的两种液体或气体在液体中需要充分分散等。
√什么是试验设计及优选法？
通过少量次数的实验，比较实验结果，迅速找出使某种指标最优化的有关因素值的方法，称为试验设计及优选法。
试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。
其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化生产工艺方案。
√什么是正交设计优选法，其特点是什么？
正交设计—在全面试验点中挑选出最具有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有均匀分散和整齐可比的特点。
均匀分散—是指试验点均衡地分布在试验范围内，每个试验点有成分的代表性。
整齐可比—是指试验结果分析方便，易于分析各个因素对目标函数的影响。
√正交设计法中的指标、因子和水平各指的是什么？
指标：
正交设计中称反应收率、产量、产品纯度之类的特征量为“指标”。
因子：
已提出明确条件待考察的影响因素为“因子”，如温度、压力时间等，用大写英文字母A、B、C等来表示。
水平：
设对每一个因子又按几种具体代表值来考察，构成因子的“水平”，分别用阿拉伯数字1，2，3，……
√正交表常用Ln（tq）来表示，其中的每一个字母代表的意思是什么？
L：
表示正交设计；
n：
表示实验次数；
t：
表示水平数；
q：
表示因子数。
√什么是均匀设计优选法，其特点是什么？
正交设计是一种较优秀的实验设计方法，但当实验中水平数较多时，例如55，需做25次实验，如用均匀设计法，则可大大减少实验次数。
均匀设计为我国数学家方开泰首创，适用于多因素、多水平试验设计方法。
试验点在试验范围内充分均衡分散，从全面试验中挑选更少的试验点为代表进行试验（不考虑整齐可比），这种从均匀性出发的设计方法，称为均匀设计试验法
√什么是均匀设计试验时的设计表和使用表，如何用均匀设计优选法进行均匀设计？
均匀设计与正交设计一样，也需要使用规范化的表格（均匀设计表）设计试验。
均匀设计还有使用表，设计试验时必需将设计表与使用表联合使用。
均匀设计表的选用：
根据水平数选用，如5水平，选用U5（54）表；
7水平选用U7（76）表等。
附表中均为试验次数（水平数）为奇数的均匀设计表，当水平数为偶数时，选用比水平数大1的奇数表划去最后一行即可。
均匀设计结果分析：
因为均匀设计弃掉整齐可比性，所以不能用方差分析处理试验结果。
通常用多元回归分析方法，找出影响因素与指标（或收率）之间统计学关系的回归方程，或用关联度分析方法，找出主要因素及其最佳值。
第四章催化和相转移催化
什么是催化剂？
催化作用机理是什么？
√催化剂的特点是什么？
定义：
某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂（工业上称触媒）。
催化作用机理：
催化剂必须容易与反应物之一作用，形成中间络合物；
这个中间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应物发生作用，重新释放出催化剂。
通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能，催化剂能降低反应活化能，增大反应速度。
催化剂的特点：
（1）催化剂能加快反应到达平衡的速度，是由于催化剂在反应过程中参与了反应，改变了反应历程，降低了活化能；
（2）在反应前后，催化剂本身的化学性质虽然不变，但常有物理性状的改变；
（3）催化剂不影响化学平衡；
也就是说，同样一个能加速正反映速率步骤的催化剂也应该能加速逆反应速率。
（4）催化剂对加速化学反应具有特殊的选择性。
（5）有些反应，其速度和催化剂浓度成正比；
、
（6）在催化剂或反应体系中，加入少量杂质，常可以强烈地影响催化剂的作用（助催化剂或毒物作用）。
√催化剂的“寿命”分哪三个时期？
成熟期→活性不变期→衰老期
√为什么催化剂使用一段进间后要进行更换？
催化剂在使用过程中，效率会逐渐下降，影响催化过程的进行。
引起催化剂效率衰减而缩短其寿命的主要原因：
原料中杂质的毒化作用（催化剂中毒）；
高温时的热作用使催化剂中活性组分的晶粒增大，导致比表面积减少，或者引起催化剂变质；
反应原料中的尘埃或反应过程中生成的碳或焦油沉积物覆盖了催化剂表面；
催化剂中的有效成分在反应过程中流失；
强烈的热冲击或压力起伏使催化剂颗粒破碎；
反应物流体的冲刷使催化剂粉化吹失等。
催化剂的寿命不仅决定于制造厂家所提出的正常操作条件范围内保证使用期，也和用户实际的作业条件和使用方法有关（催化剂使用应该尽量正确）。
√什么是相转移催化？
一种能加速或者能使分别处于互不相溶的两相体系（液-液或液-固两相体系等）中的物质发生反应的催化剂。
反应时，催化剂把一种实际参加反应的实体（如负离子）从一相转移到另一相中，以便使它与底物相遇而发生反应。
√常用的相转移催化剂的种类是哪些？
各有什么特点？
鎓盐类、冠醚类、聚醚类等三大类。
1）鎓盐:
:
由中心原子、中心原子上的取代基和负离子组成。
这是一类使用范围广，价格便宜、毒性小的催化剂，其中常用的是四级铵盐，和该盐同属于一种类型的还有鏻盐、锍盐和鉮盐等。
鎓盐在所有有机溶剂中可以各种比例溶解，故人们通常喜欢选用鎓盐作为相转移催化剂。
鎓盐的特点：
苯－水体系中
•分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果。
•R的结构位阻应尽量小，R基为直链居多；
具有一个长碳链的季铵盐，其碳链愈长，效果愈好。
•季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高。
•对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好。
•含有芳基的铵盐不如烷基铵盐的催化效果好。
•催化剂的负离子对催化效果也有影响，其中硫酸氢根负离子和氯负离子的四级铵盐催化效果最好，因氯负离子亲水性较强，硫酸氢根的负离子经碱中和成硫酸根的负离子，完全留在水溶液中，因此正离子容易把反应所需的负离子带入有机相中。
2）胺类—不带电荷的催化剂
叔胺类所以具有催化效果是由于在反应过程中，它首先转变成季铵盐的缘故。
3）冠醚类
冠醚类也称非离子型相转移催化剂。
结构特点：
分子中具有（Y－CH2CH2—）n重复单位；
式中Y为氧、氮或其它杂原子，由于它们的形状似皇冠，故称冠醚。
性能：
具有特殊的络合功能，能与碱金属形成络合物，并且随环的大小不同而与不同的碱金属离子络合，
鎓盐和冠醚的比较：
鎓盐（Q+）适用范围广泛，可用于液-液和液-固体系，价廉、无毒；
冠醚具有明显地选择性，主要用于液-固相转移反应，另外冠醚的价格较高，毒性大，主要在实验室应用。
4）非环多醚类
5）三相催化剂（水-油-固）（TriphasePhaseTransferCatalyst,TPTC）
催化剂本身为不溶的固体催化剂，用于加速水-有机相两相体系的反应，而自身为固体，所以形成一个三相体系，故称为三相催化剂。
结构：
三相催化剂是前述的四级铵盐、鏻盐、冠醚或开链聚醚连接于高聚物（例聚苯乙烯）上的固体不溶物。
操作简便，反应后易分离，催化剂可定量回收，所需能源和成本低，并适于自动化连续生产，所以此法发展潜力大。
√阐述中性或碱性条件下的相转移催化反应历程。
中性条件:
碱性条件：
（1）较强酸性物质
√用相转移催化反应合成二氯卡宾的机理是什么？
相转移二氯卡宾法制备扁桃酸（苦杏仁酸）是以苯甲醛，氯仿为原料，在催化剂TEBA及50%氢氧化钠溶液存在下进行反应，再经酸化，萃取分离得到。
第五章中试放大与生产工艺
什么是中试放大？
采用金属或玻璃等制造的小型工业器械．应用工业级原料，按照实验室最佳工艺条件，将小试实验的规模放大50-100倍进行操作。
通过一系列的实验研究之后，可以核对、校正和补充实验室获得的数据。
√实验室研究后的工艺为什么要经过中试放大研究？
确定工艺路线后，每步化学合成反应或产物合成反应一般不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
这是因为：
原料来源不同；
搅拌方式不同；
热量的传递方式不同（加热、散热等）；
反应器的材质不同；
装置形状不同，造成液体滞留等差异；
物料的输送方式不同。
√实验室研究到什么时候才能进行中试放大？
1）产品的合成路线已确定，工艺考察已完成，操作条件已经确定，实验室小试收率稳定，质量可靠；
2）小试的产品、中间体及原料的分析方法或质控方法和质量标准已经制定；
3）对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定；
4）某些设备、管道材质的耐腐蚀试验已经进行，并能提出所需的一般设备；
5）进行过物料衡算，“三废”问题已有初步的处理方法；
6）已提出所需原料的规
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