子宫内膜癌的分子分型及其对治疗影响的研究进展全文Word文档格式.docx

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Bokhman［4］于1983年依据子宫内膜癌与雌激素的关系、组织病理学、发病机制等因素，把子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型子宫内膜癌为雌激素依赖型，主要包括子宫内膜样癌及黏液性癌，常发生于相对年轻、肥胖的患者，恶性程度低，预后较好；

Ⅱ型子宫内膜癌为非雌激素依赖性，包括子宫内膜浆液性癌及透明细胞癌，好发于老年患者，与肥胖无关，侵袭性较强，预后较Ⅰ型子宫内膜癌差，通常需要辅以化疗［5］。

目前，根据病理类型、病理分级、国际妇产科联盟（FIGO）手术病理分期进行的临床病理学诊断，虽然仍是临床制定治疗方案的主要依据，但具有一定的主观性，特别是在病理医师之间的可重复性存在挑战，并且诊刮标本与最终的手术切除标本之间的一致性也不令人满意；

除此之外，即使相同的病理分级（如G3子宫内膜样癌），不同个体间的预后也可能会有显著差异［2］。

二、分子分型

  已有的研究发现，Ⅰ型子宫内膜癌在形成过程中常较早发生PTEN基因突变，并与磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路中的其他基因突变常常共存，其他常见的突变基因包括FGFR2、ARID1A、CTNNB1、PIK3CA、PIK3R1和KRAS基因［6‐8］。

约1/3的Ⅰ型子宫内膜癌中存在微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI），但在Ⅱ型子宫内膜癌中并不常见［9］。

Ⅱ型子宫内膜癌中较为常见的突变基因包括TP53、PIK3CA和PPP2R1A基因［8］。

（一）癌症基因组图谱项目中的分子标志物

  2013年，癌症基因组图谱（thecancergenomeatlas，TCGA）项目对373例子宫内膜癌进行大规模、全面的、整合性基因组分析，根据不同的临床病理和分子特征将子宫内膜癌分为4个分子亚型，即POLE突变型（7％）、高MSI（highMSI，MSI‐H）型（28％）、低拷贝数变异型（39％）、高拷贝数变异型（26％）。

这4个分子亚型同时传达了预后信息，其中POLE突变型的预后最好，其次是低拷贝数变异型、MSI‐H型，高拷贝数变异型的预后最差［5］。

但是，TCGA项目仅分析了子宫内膜样癌及浆液性癌，未分析子宫内膜透明细胞癌、癌肉瘤或低分化癌［5］。

  1.POLE突变型：

POLE是参与细胞核DNA复制和修复的DNA聚合酶ε催化亚基，具有DNA聚合酶活性和核酸外切酶校正活性，对细胞核DNA复制和碱基错配的识别和修复具有重要作用［5，10］。

当发生POLE基因突变时，错配碱基不能被识别及修复，从而使基因组突变数量异常增高，导致肿瘤的发生［11］。

根据TCGA项目中的现有研究，POLE突变型子宫内膜癌具有极高的突变负荷（232×

10－6突变/Mb）［8］，其特征性的基因突变谱包括PTEN、PIK3CA、PIK3R1、FBXW7、ARID1A、KRAS和ARID5B基因［5］，这类分子改变也是传统病理学形态学分型中Ⅰ型子宫内膜癌常见的遗传学改变。

尽管POLE突变型子宫内膜癌对铂类药物的化疗更加耐药，但仍然表现出良好的预后，其中的原因为POLE突变型子宫内膜癌与POLE野生型子宫内膜癌相比，CD8+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞均显著增加，且过度表达程序性死亡受体1（programmedcelldeathprotein1，PD‐1）免疫检查点［10］。

POLE突变型子宫内膜癌可能激发免疫系统的肿瘤浸润性淋巴细胞如CD8+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞，CD8+T淋巴细胞具有细胞毒作用，能够直接识别肿瘤相关抗原，CD4+T淋巴细胞会提高并维持CD8+T淋巴细胞的抗肿瘤作用；

反之，则无法产生有效的抗肿瘤免疫反应，可能是由于缺乏足够的肿瘤浸润性淋巴细胞的激活［10］。

  与非POLE突变型子宫内膜癌相比，POLE突变型子宫内膜癌常为更具侵袭性的非整倍体肿瘤，然而，在POLE突变型子宫内膜癌中，非整倍体和二倍体肿瘤之间的预后没有差异［12］。

值得注意的是，并非所有POLE突变型都是病原性的，在对无进展生存（progression‐freesurvival，PFS）和疾病特异性生存（disease‐specificsurvival，DSS）的分析中，具有POLE热点基因突变（即突变概率较高的碱基序列）的子宫内膜癌患者的预后更好。

通过对POLE基因外显子9~14进行测序，发现仅包含5个热点突变基因（即P286R、V411L、S297F、A456P和S459F基因）［12］。

因此，仅发现POLE基因突变有其局限性，无意义的POLE基因突变患者的预后可能较差，应当鉴定该突变是否为具有良好预后的致病性POLE基因突变。

  POLE突变型子宫内膜样癌患者通常较年轻，为未生育者，吸烟可能为危险因素［12］。

2018年，Britton等［13］采用子宫内膜癌的前瞻性分子风险分类工具（ProMisE）将257例年龄＜50岁的子宫内膜癌患者分为MSI‐H型、POLE突变型、p53突变型及p53野生型，结果表明，POLE突变型通常为高级别子宫内膜样癌和FIGO手术病理分期为Ⅰ期的子宫内膜癌，但是在POLE突变型子宫内膜癌患者中，无论病理分级如何均具有良好预后，因此，POLE基因突变是值得注意的预后标志，可能有利于改变高级别子宫内膜样癌患者的治疗方式。

然而，POLE突变型子宫内膜癌患者是否需要辅助治疗仍待更多的研究明确［5，13］。

  2.MSI‐H型：

MSI‐H型子宫内膜癌是由于错配修复（mismatchrepair，MMR）基因突变导致的［14］。

MMR家族由一系列特异性修复DNA碱基错配的酶组成，MLH1、MSH2、MSH6、PMS2是MMR家族中最主要的蛋白，当其失活时，会导致个体的自发突变率增高，导致MSI和整个基因组的不稳定，从而造成肿瘤的发生［11，15］。

大多数MSI‐H型肿瘤是散发性的，是由MLH1基因启动子表观遗传高甲基化引起的，特点是基因突变率高，拷贝数变异低［5，14，16］。

MSI‐H型子宫内膜癌的突变频率约为微卫星稳定（microsatellitestability，MSS）型子宫内膜癌的10倍，常见基因突变包括ARID5B、PTEN、PI3K家族（包括PIK3CA和PIK3R1）基因突变［5，17］。

20％~25％的MSI‐H型子宫内膜癌与Lynch综合征有关［16］。

Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病，导致大多数遗传性子宫内膜癌和不到5％的卵巢上皮性癌。

美国妇科肿瘤学家协会（AmericanSocietyofGynecologicOncology，ASGO）推荐全面筛查Lynch综合征，原因［16］有：

（1）Lynch综合征的发病率随着年龄的增长而增高，而且并非局限于较年轻的患者；

（2）确定子宫内膜癌患者是否患有另一种Lynch综合征相关恶性肿瘤的风险，如大肠癌；

（3）为家族成员提供筛查的机会，使得恶性肿瘤的早期发现和预防成为可能。

  通常采用两种常用的实验室方法检测DNAMMR蛋白缺陷的肿瘤，包括MSI的基因检测和免疫组化法检测是否存在MMR蛋白丢失，由于MSI分析较昂贵且需要DNA纯化，因此，MMR蛋白的免疫组化法检测成为大多数实验室的首选检测方法［2］。

由于MSI‐H型子宫内膜癌肿瘤突变负荷也较高，导致新抗原的数量显著增多，增加了肿瘤细胞的免疫原性，利于诱发机体的抗肿瘤免疫应答，因此，MSI‐H型子宫内膜癌患者也可能从PD‐1和程序性细胞死亡配体1（programmedcelldeath1ligand1，PD‐L1）抑制剂中获得治疗获益处［11］。

对于MMR基因功能缺陷的子宫内膜癌患者，在决定手术之前，应当进一步检测是否为Lynch综合征，如果是Lynch综合征，根据年龄和MMR基因的胚系突变情况可进行保守治疗［13］。

  3.低拷贝数变异型：

低拷贝数变异型又称为MSS型，也称为无特异性分子改变（nospecificmolecularprofile/nosurrogatemarkerprofile，NSMP）型，包括超过一半的低级别子宫内膜样癌。

低拷贝数变异型子宫内膜癌的突变率低，预后稍好于MSI‐H型子宫内膜癌［5］。

低拷贝数变异型子宫内膜癌极少发生TP53基因突变，但Wnt信号通路基因（包括CTNNB1、KRAS和SOX17基因）及PTEN、PIK3CA和ARID1A基因均存在频繁突变［5，18‐19］。

有研究认为，低拷贝数变异型为既无POLE基因突变也无错配修复基因功能缺陷的p53野生型子宫内膜癌，同时可能是内分泌治疗最大的获益者［13］。

  4.高拷贝数变异型：

高拷贝数变异型子宫内膜癌包括几乎所有浆液性癌、大多数混合性癌以及部分高级别子宫内膜样癌，在4个分子分型中预后最差［17］。

高拷贝数变异型子宫内膜癌大多有TP53基因突变，并且部分高级别子宫内膜样癌具有与浆液性癌相似的体细胞拷贝数和基因突变谱，提示，高拷贝数变异型子宫内膜癌患者可能受益于与浆液性癌相似的治疗方法［5］。

TP53基因突变会引发两种功能结果，即功能的增加和缺失。

非同义突变会导致功能的增加，由于MDM2基因诱导的泛素化未能降解p53蛋白，导致细胞核内p53蛋白的积聚，因而导致了强而弥漫的核过度表达p53蛋白，很容易被免疫组化染色所识别；

而功能的缺失发生在无义突变、插入和剪接突变中，干扰正确的蛋白质翻译，这些突变与p53蛋白表达的完全缺失（所谓的“零模式”）或非常罕见的细胞质内聚集有关［3］。

此外，高拷贝数变异型子宫内膜癌还常出现PIK3CA、PPP2R1A和FBXW7等基因突变以及HER2基因扩增，而PTEN、ARID1A和KRAS基因突变罕见［11，16，20］，这些分子改变主要对应于Ⅱ型子宫内膜癌。

对于p53突变型子宫内膜癌患者，推荐进行标准的分期手术±

辅助治疗，不适宜保守治疗［13］。

  第5版WHO分类基本参照TCGA项目中的子宫内膜样癌分子分型，将子宫内膜样癌分为4个亚型，即POLE超突变型、错配修复缺陷型、p53突变型以及NSMP型［3］。

（二）TCGA项目以外的分子标志物

  除了上述TCGA项目中的分子标志物以外，CTNNB1基因突变状态、L1细胞黏附分子（L1CAM）表达、ER和PR表达、1q32.1染色体扩增也可用于判断子宫内膜癌患者的预后［1］。

低拷贝数变异型子宫内膜癌中有26％~52％携带CTNNB1基因外显子3的激活突变，CTNNB1基因突变可能是子宫内膜癌变的早期驱动因素，在低风险和高中风险的子宫内膜癌中，CTNNB1基因突变患者的无复发生存（recurrence‐freesurvival，RFS）显著降低［18，21］。

L1CAM是1个恶性肿瘤预后的生物学标志物，其过度表达与疾病进展、淋巴结转移、脉管癌栓、高级别病理亚型以及疾病远期复发密切相关，且是独立的预后不良因素，同时也可作为有前途的恶性肿瘤治疗靶点［22‐23］。

以往认为，高PR表达与高生存率相关，ER缺失与淋巴结转移及不良预后相关［24］；

然而，最近的研究显示，在子宫内膜癌分子分型相关预后的研究中，ER和PR表达并没有额外的预后意义，因为ER和PR表达缺失主要发生在p53突变型和L1CAM阳性的子宫内膜癌中［25‐26］。

另外，某些体细胞拷贝数，如1q32.1染色体扩增可能有助于对复发风险的预测，1q32.1染色体扩增与MDM4基因相关，尤其在低拷贝数变异型子宫内膜癌中最常见［27］。

三、靶向治疗的潜在靶点

  1.人表皮生长因子受体2：

ERBB2癌基因在25％的浆液性或浆液样肿瘤中局部扩增，其编码的人表皮生长因子受体2（HER2）蛋白过度表达，表明，HER2靶向抑制剂可能发挥作用［5］。

  2.PD‐1和PD‐L1：

研究表明，在POLE突变型和MMR缺陷的子宫内膜癌中存在的高肿瘤突变负荷（tumormutationburden，TMB），导致大量新抗原与主要组织相容性复合体（MHC）结合并诱导增强抗肿瘤CD8+T淋巴细胞的反应［28］。

PD‐1和PD‐L1是效应T淋巴细胞的负调控因子，在平衡保护性免疫和免疫病理、内稳态和耐受方面发挥重要作用，然而，在对慢性病原体和肿瘤的反应中，PD‐1的表达会限制保护性免疫，多数肿瘤如恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等可以通过上调免疫检查点分子（如PD‐1和PD‐L1）逃避免疫应答［29］。

因此，阻断这些检查点分子的抑制剂可以恢复抗肿瘤免疫，导致肿瘤退化［28］。

  3.靶向PI3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白信号通路：

PIK3CA基因编码PI3K的催化亚基p110a；

PIK3R1基因编码PI3K的抑制亚基p85a［6］。

PIK3CA和PIK3R1基因在所有分子亚型的子宫内膜癌中均频繁突变，且两者表现出很强的互斥性，但PIK3CA和PIK3R1基因突变在MSI‐H型和低拷贝数变异型子宫内膜癌中往往与PTEN基因突变同时发生，而在高拷贝数变异型子宫内膜癌中这3个基因均互斥［6，30］。

有研究表明，在43％的子宫内膜样癌和12％的非子宫内膜样癌中，发生PIK3R1基因的体细胞突变，并且是非随机的［6］。

总之，93％的子宫内膜样癌会发生PI3K基因突变，提示，可应用PI3K/Akt信号通路抑制剂治疗具有PI3K基因突变的子宫内膜癌［5］。

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂对子宫内膜癌的临床疗效中等，与其他药物组合时已显示一些活性，但仍有明显的毒性作用［17］。

四、子宫内膜癌与其他肿瘤的关系

  子宫内膜样癌与结直肠癌具有许多共同特征，包括MSI（分别为40％和11％）和POLE基因突变（分别为7％和3％），Wnt/CTNNB1信号通路频繁激活；

然而，子宫内膜样癌具有新的独特的突变通路激活机制如KRAS和CTNNB1基因突变［5］。

子宫内膜浆液性癌与基底样乳腺癌、高级别卵巢浆液性癌有许多相似的特征，这3种类型的恶性肿瘤都有高度频繁的TP53基因突变和广泛的体细胞拷贝数改变；

然而，PIK3CA、FBXW7、PPP2R1A和ARID1A基因突变仅存在于子宫内膜浆液性癌中，在基底样乳腺癌和高级别卵巢浆液性癌中未发现［5］。