钙联合维生素D防治骨质疏松的卫生经济学评价DOC.docx
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钙联合维生素D防治骨质疏松的卫生经济学评价
复旦大学公共卫生学院陈洁曹阳
一、研究背景
我国原发性骨质疏松罹患率较高。
根据对中国40岁以上人群原发性骨质疏松患病率统计，占总人口12.4％，男性为8.5％，女性为15.7％。
随着我国老年人口在人群中的比例不断增加，骨质疏松症（osteoporosis,OP）的发生率也不断增加。
如下图所示，新加坡的一项回顾性研究表明老年人的髋部骨折具有很高致死率和致残率。
图1280例60岁以上患者髋部骨折发生后1年内情况
因为骨质的流失是一个缓慢的过程，开始时毫无症状，所以OP的发生和发展十分隐匿，骨骼变得越来越脆弱，等这种疾病表现出症状甚至发生骨折时，常常已经错过了可以采取预防措施的时期。
所以，OP也被称为“无声的杀手”，必须对它进行早期的预防和治疗。
在欧洲、大洋洲和美洲，OP已经受到高度重视。
OP已成为一种带来严重疾病负担的全球性疾病，造成了严重的公共卫生问题。
以美国为例，每年用于OP患者和OP性骨折患者的直接医疗费用平均每天为3800万美元，已经超过了乳腺癌的治疗费用。
OP造成的后果涉及经济、生理和社会心理等多方面，对患者本人、家庭以及社会产生严重影响。
因此，各国政府、医务界及社会公众已普遍认识到，OP是当今社会中一个发病率高、涉及人群广、致病危险因素复杂、后果严重的公众健康问题。
在中国，随着老年人口的增加，骨质疏松的患病率也在增加。
到2015年，将有1.51亿的老年人患骨质疏松。
骨折人数每10年增加30%，髋骨骨折增加4倍。
在中国，OP性髋部骨折的住院病人的平均住院总费用为2.35±1.70万元，只有有效控制治疗费及药费，才能减少OP性骨折占用医疗资源、减轻患者与社会的经济负担。
Meta分析表明，钙制剂联合维生素D是预防和治疗OP有效措施。
在中国一些大城市，钙和维生素D这两类药物消费总金额占据了治疗OP药品的半壁江山。
国外的卫生经济学研究表明，补充钙或钙加维生素D是比较经济的预防OP性骨折的方法，每天花费不超过5美元。
在卫生经济学上，钙制剂联合维生素D治疗方案是否优于其他方案，国内尚无相关的研究。
二、研究方法
采用系统综述的方法，对国内外的医学文献资源进行全面检索，找出涉及钙剂或/和维生素D治疗OP的卫生经济学研究，进行系统的文献回顾。
按照事先设定的文献纳入和排除标准，筛选目标文献，并对入选文献进行质量评价。
提取入选文献中有关OP治疗的疗效数据和卫生经济学数据，采用meta分析或汇总分析的方法对数据进行综合，对钙剂加维生素D与其他治疗OP方案的成本效果、成本效用或成本效益得进行比较，得出综合结论。
1、检索资源
●中文资源：
如中国生物医学文献服务系统、中国知识基础设施工程、维普资讯、万方数据等。
●英文资源：
如PubMed、Springer、ScienceDirect、InterScience等。
表1检索策略
2、纳入原则
（1）临床研究：
临床随机对照实验；对使用钙或钙加维生素D的成本效果、成本效益或成本效用进行了分析；对受试对象有明确的纳入标准和排除标准；治疗方案采用随机分配的方式；诊断标准及疗效评价标准明确；治疗方案有明确描述；治疗过程完整、疗效肯定；对治疗的成本和结局采用了有效率、货币或质量调整生命年等卫生经济学指标进行表示。
（2）系统综述：
含有钙或钙加维生素D治疗OP的多个临床随机对照实验；文献中对多种治疗方案的成本效果、成果效益或成本效用进行了综合评价与对比。
3、研究筛选
对检索到的文献通过逐篇阅读摘要，排除未做卫生经济学评价以及重复的文献，获得初步的相关文献，然后对相关查阅原文，进行详细阅读，排除不符合纳入原则的研究和综述，最后获得与研究问题密切相关的文献。
4、证据评价
（1）临床研究：
根据是否有明确的病例纳入标准和排除标准、处理方案是否为随机分配、治疗过程中是否采用了盲法以及是否对失访情况进行了描述等方面，对各研究的质量进行了评价。
（2）采用了随机对照实验或队列研究的数据、利用卫生经济学模型进行模拟分析的研究：
按照原实验或队列研究的质量进行了质量评价。
（3）系统综述：
根据是否有明确的文献纳入和剔除标准、文献的检索是否全面以及是否对纳入文献的质量进行分析等方面进行了评价。
5、证据质量
表2随机对照研究和卫生经济学模拟研究的质量
表3系统综述的质量
6、数据综合
采用成本效果分析、成本效用分析、增量成本效果或增量成本效用分析，对不同研究中OP治疗与预防方案进行卫生经济学评价。
采用广义的基本方差法（generalvariance-basedmethod）对多项研究的成本效果、成本效用或相对危险度进行综合。
不同研究的异质性检验采用了Fleiss法。
三、结果
国内3项临床随机对照研究的结果显示，在疗效没有显著差异的情况下，采用钙剂加维生素D的治疗方案的人均药品成本（2421元/年）要明显低于采用激素（2911元/年）或二膦酸盐（2899元/年）治疗的成本。
国外研究的结果表明，采用钙加维生素D治疗OP的成本略低于雌激素，显著低于二膦酸盐类药物，而其成本效用在所有治疗方案中是最好的，在所有年龄段获得1个质量调整生命年（QALY）的成本都低于45000美元，其增量成本效用显著低于单独使用钙剂和雷洛西芬。
1、国内临床研究的结果
表4国内包括钙制剂和维生素D的OP治疗卫生经济学评价
2、效果比较
与其他治疗方法相比，维生素D加钙可使髋部骨折风险的降低（RR=0.88），虽然其效果要低于二膦酸盐治疗方法（RR=0.50-0.77）。
但是由于骨折的年发生率较低（在老年妇女中约占5%左右），从成本效果来看，每多获得一个质量调整生命年，使用二膦酸盐的的成本要比维生素D加钙高出40-600万欧元，相比较来言，维生素D加钙更具有成本效果。
对于非椎骨骨折，虽然有多项治疗方案可能降低骨折的风险，但仅有二膦酸盐显示出具有统计学意义。
而对于椎骨骨折，二膦酸盐（RR=0.569；95%CI，0.493-0.656）、降钙素（RR=0.600；95%CI，0.412-0.874）、氟化物（RR=0.794；95%CI，0.647-0.973）和雷洛西芬（RR=0.661；95%CI，0.579-0.755）都显示出使骨折的风险降低且有意义，不过异质性检验的结果表明各RR值之间并无统计学差异（c2=7.17，df=3，p=0.07）。
单独从降低由于OP导致的骨折风险上来看，相对于其他治疗方案，钙加维生素D没有明显优势。
综合上述两组数据的分析结果，单从降低骨折风险来看，尚不能认为钙加维生素D与其他治疗方案存在统计学差异。
3、成本估计
对于与已经确认的OP相关的健康状态，估计了对这些健康状态进行治疗、使用药物以及这些治疗所带来的不良药物反应所产生的成本。
这些健康状态包括：
●髋部骨折（hipfracture）
●由于髋部骨折导致住在护理院中（confinementtonursinghomeduetohipfracture）
●髋部骨折导致的死亡（deathduetohipfracture）
●椎骨骨折（vertebralfracture）
●腕骨骨折（wristfracture）
●其他骨折（otherfractures）
●乳腺癌（breastcancer）
●乳腺癌导致的死亡（deathduetobreastcancer）
●冠心病（CHD）
●CHD导致的死亡（deathduetoCHD）
●额外的“健康”生命年（additional‘healthy’life-years）
各种药物的年均费用是基于Kanis等和Stevenson等所提供的各种药物年均费用的平均值。
表5不同治疗药物的成本（按2000年的价格）
4、卫生经济学评价结果
在成本效果分析中采用了45000USD/QALY作为门槛值，即：
每获得一个质量调整生命年的成本（USD/QALYgained）少于45000美元，则认为治疗方案具有成本效果。
由于在计算成本效果时采用了可信区间（CI），结合这一条件，我们划分出不同的成本效果等级，如下图所示。
在我们的综述中，等级A、B和C被认为是具有成本效果。
对于成本和QALY的折现率，我们根据已经发表的指南，分别取6%和1.5%。
表6不同治疗药物和年龄组的成本效果等级
随着治疗对象的年龄增加，各种治疗方案的成本效果也增加。
从年均QALY所消耗的成本来看，其中只有钙剂加维生素D在80岁年龄组可能获得净收益，而在其他年龄组，其成本效果也均<45000USD/QALY（2个B级、1个C级），明显好于其他治疗方案。
对于表6中所列出的等级为C或更好的情况，在各年龄段进行了增量成本效果分析（因为在一些国家中氟化物和阿法骨化醇尚未被列入治疗OP的合法用药，所以分析中没有将其包括在内）。
各种治疗方案的边际成本和边际效用见表7。
表7各种干预措施vs.不治疗的边际成本和边际效用
图2不同治疗方案治疗骨质疏松的边际成本/边际效用
根据图1，各种治疗方案的边际成本均随着治疗对象年龄的增加而下降，而钙加维生素D的边际成本低于其他所有治疗方案，且在80岁年龄组时为负值，表明在此年龄段，采用钙加维生素D防治骨质疏松会产生净收益。
与最接近的HRT方案相比，每增加一个QALY所需增加的钙剂加维生素D的投入要低1万多美元（-15400美元/QALYvs-1900美元/QALY）。
四、讨论
OP的常见干预措施有激素替代治疗（HRT）、钙、维生素D、钙三醇、降钙素、二膦酸盐、氟化物和体育锻炼等。
1、钙与维生素D的联合作用
图3在9年的跟踪中，无论是对于髋骨、椎骨还是全身骨骼，钙加维生素D（CaD）组的骨密度都要高于对照组
和安慰剂或不治疗相比，维生素D加钙的治疗效果已经得到了很多研究的确认，Jackson等和Huang等的研究表明，补充维生素D和钙能维持骨密度、预防髋部骨折，且其益处有剂量依赖关系，可以将60岁以上妇女的骨折降低21%。
髋部骨折风险的降低尤为明显。
Harwood等对150例髋部骨折的老年妇女进行随机对照试验，采用注射维生素D、口服维生素D加钙或不治疗，随访1年的结果表明口服维生素D加钙组的25-（OH）D水平增加和甲状旁腺激素水平减少最明显，认为补充维生素D不论口服或注射，都可以增加骨密度并减少跌倒，合并补钙，效果更为明显。
Boonen等的分析表明单独使用VitD不能降低髋部骨折风险，而联合使用VitD和钙相对于单独使用VitD可以使髋部骨折风险降低25%。
图4单独使用VitD不能降低骨折风险
图5联合使用VitD和钙能降低骨折风险
Tang等Meta分析表明，和单纯补充钙相比，补充钙加维生素D能使各类骨折的风险下降得更多（10%vs.13%）
图6阴性结果研究中的支持证据
一个包括5292名70岁以上老年人的大规模的临床随机对照试验的结果显示，与口服安慰剂相比，口服钙、维生素D和两者合并，并不能明显降低这些老年人将来的骨折风险。
但是相对而言，口服钙加维生素D组的新发骨折和跌倒率要低于对照组和单独使用钙或维生素D组。
综上所述，从临床疗效的角度来看，联合使用钙和维生素D对降低OP及相关的骨折风险有益。
钙和维生素D都可以采用口服方式，易于实施治疗，并且有成本低和副作用小的优势。
美国国立卫生研究院在2000年的一个声明中指出，摄入充分的钙和维生素D对于形成最优的骨密度峰值和保持终身的骨密度十分重要。
对于不能从饮食中获得推荐剂量的钙和维生素D的人，使用钙和维生素D补充剂是十分必要的。
中华医学会《骨质疏松症诊治指南》骨质疏松症治疗原则：
①调整生活方式
●均衡膳食
●适当户外活动
●避免嗜烟、酗酒
●防止跌倒
②骨健康基本补充剂
●钙剂钙摄入可减缓骨的丢失，改善骨矿化，也常与其它治疗骨质疏松药物合用以提高疗效。
●维生素D及其代谢物有利于钙在胃肠道的吸收。
VitD缺乏可导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨的吸收，可引起或加重骨质疏松。
③其他药物治疗
●抗骨吸收药物
●促骨形成药物甲状旁腺激素（PTH）
●其它药物
NOF（美国骨质疏松症基金会）《防治骨质疏松症医师指南2008》的推荐建议：
每天补充充足的钙和维生素D是降低骨折危险的一种安全和经济的方法，推荐所有≥50岁的老年人每天应摄入钙1200mg和维生素D800～1000IU（必要时服用补充剂）。
WHO（世界卫生组织）《骨质疏松蓝皮书2003》的推荐建议：
增加钙摄入是预防骨质疏松症的一种重要措施，且相比其他预防措施更为简便。
IOF（国际骨质疏松症基金会）的推荐建议：
所有研究显示给予抗骨质疏松药物治疗的同时补足钙和维生素D才能确保其疗效，而不联用钙和维生素D时抗骨质疏松药物无法到达其预期疗效。
建议所有接受抗骨质疏松药物治疗的患者应用钙和维生素D补充剂。
WHO《钙和维生素D在骨质疏松防治中的应用共识报告》：
钙和维生素D为骨质疏松整体防治方案中的必需药物，但并不足够，获得最大程度的骨折预防效果需增加抗骨吸收药物；钙和维生素D防治骨质疏松具有较好的费效比。
北美绝经学会（NAMS）《绝经后妇女骨质疏松症防治指南》（2006）：
充足的钙摄入对骨骼健康的作用已经得到确证，主要为提高骨密度和增强治疗药物的疗效......定期评估钙和维生素D的摄入以及生活方式非常重要。
2、钙+维生素D与其他药物治疗方案的比较
虽然联合使用钙和维生素D可以降低OP和由于OP导致的骨折风险已经有了充分的证据，但是根据目前的文献回顾的结果，与其他OP治疗方案相比（主要是二膦酸盐和HRT），它并没有明显的优势。
通过比较HRT、单独使用钙和联合使用钙和维生素D治疗OP的效果，对于妇女来说，治疗OP最有价值的方案是雌激素替代，而且应该在绝经期的前三年内；而单独使用钙或联合使用维生素D仅对于40岁以上的妇女或50岁左右的男性是较为合理的预防措施。
3、OP治疗方案的经济学比较
根据中国的钙剂加维生素D与其他OP治疗方案对比的卫生经济学分析，按照美国医学会推荐的使用剂量估计，个人使用钙剂与维生素D治疗OP的平均药品费用约在2000元/年，显著低于HRT和二膦酸盐的治疗方案（分别为2911元和2898元）。
但是需要注意的是，可用的中国研究中使用的药品不同，且治疗周期不一样（分别为1年、8周和半年）、疗效评价标准不全相同（分别采用了WHO标准和中医标准），上述结论还需要将来更多的数据加以确证。
在美国，基于1998-1994年国家健康和营养检查调查、1995年国家出院调查数据，使用钙和维生素D补充剂的成本大约平均每人每年是84美元。
如果美国75岁以上的老年妇女服用钙和维生素D补充剂，每年的成本为4.2亿美元，而每年因预防骨折减少的住院花费是5.9亿美元，净收益是1.7亿美元，平均每名妇女的净收益是18美元。
在瑞典，Willis等进行的一项为期3年的随机照临床实验中则充分显示出钙加维生素D的成本效果优势。
在70岁的妇女中该治疗方案不仅可以把髋骨骨折的风险降低16%，而且可以将总支出降低9%；在50-、60-岁的年龄组中，尤其对于高风险和有OP或髋骨骨折家族史的妇女，也显示出较好的的成本效果。
Lilliu等根据一个在7个欧洲国家的3270名老年妇女中进行的随机对照试验的回顾性成本数据，对钙加维生素D与安慰剂预防髋骨骨折的成本效果进行了比较，根据36个月跟踪调查的结果显示，在所有的国家中，安慰剂组的总成本要高于接受钙+维生素D组，平均每1000名妇女可以节省79000-711000欧元。
综合北美、欧洲的研究结果，使用钙加维生素D预防OP和OP导致骨折的成本，每年人均费用约为80多美元，仅略高于单独使用钙或氟化物（$72），略低于HRT（$87），但大大低于二膦酸盐类药物（>$245）。
在各年龄组中，钙加维生素D的成本效用是所有治疗方案中最低的，均低于45000美元/QALY，其边际成本随着年龄的增加而下降，到80岁以上时为负值，增加每个QALY的同时可获得15400美元的净收益。
4、钙+维生素D与非药物治疗方案的比较
Lin等在2008年的综述中报告说，传统的OP症治疗重点放在药物治疗方面，而非药物防治方法（如矫形器具、运动、防止跌倒和脊椎后凸成形术等）被严重忽视。
他们指出越来越多的证据显示，非药物治疗方法对于OP的治疗有很大帮助，特别是那些不能或不愿依从药物治疗的患者。
图7用于OP病人的矫形器（矫形背心、背带和髋骨保护器）
丹麦的Vestergaard等对髋部骨折预防措施的成本效果进行了一项回顾性分析，该研究中对激素替代治疗（HRT）、钙和维生素D、二膦酸盐、降钙素、噻嗪类药物和髋部保护器等措施的成本效益、成果效果和成本效用进行了比较，他们的分析结果表明，对于可以确定的高风险人群（护理院的老年人），使用钙加维生素D或髋骨保护器都是低成本的有效措施，虽然钙加维生素D预防髋骨骨折的数量要少于髋骨保护器（10年的数量是5621vs.7956），但是每避免一例骨折的获得的净收益却显著高于髋骨保护器（7295美元vs.2189美元）。
虽然上述两项研究的结论存在不一致，但是由于Fleurence的研究结果仅限于部分老年人群，加之髋部保护器在使用上的依从性较差，且不能改善骨密度状况，总体说来，相对于维生素D加钙，髋骨保护器并不是一种值得推荐的替代方案。
5、钙+维生素D制剂的选择
钙尔奇D是一种新型高钙和维生素D补充剂，含元素钙量最高为40％，且含有维生素D，能促进小肠钙吸收，每日服用1-2片就可以达到医学权威机构推荐的钙和维生素D摄入量。
（1）钙尔奇D的生物利用度
钙尔奇D中的维生素D能改变肠道细胞黏膜的通透性，促进肠细胞对的钙转运，从而增强肠道内钙的吸收，使钙质更容易、更快速地被吸收进入血液，升高血浆中钙的水平，以促进骨的钙化。
此外，进入到肾脏中的维生素D还可以促进肾小管对钙的重吸收，从而减少了尿液中钙的流失。
Skeikh等曾比较过两种碳酸钙的钙补充剂生物利用度，结果显示，钙尔奇D片钙净吸收率平均为32％，明显高于另一种常用的碳酸钙片19％（P<0.01）。
（2）钙尔奇D的安全性
钙尔奇D为合成的纯净高密度碳酸钙，无铅、碱中毒之虞，是国家基本药物目录中的非处方药，更加安全可靠，适用人群广泛。
钙尔奇D不含糖、钠、脂肪、胆固醇，适宜糖尿病、高血压、高脂症/肥胖、不能耐受乳糖等患者的补钙需求。
表8钙剂的安全性
（3）钙尔奇D的有效性
表9钙尔奇D的有效性研究
Aloia等对70例停经1.2～2.4年的老年妇女随机给予600mg钙（钙尔奇D）或安慰剂，服用（2.9±1.1）年，结果表明，安慰剂组的总骨密度下降平均为每年2.0％，明显大于钙尔奇D组的每年0.6％（P=0.03）。
在中国，邱玲等报道给孕2O周妇女碳酸钙+维生素D（钙尔奇D片,含元素600mg、维生素D125UI）到产后（45±5）d，结果碳酸钙+维生素D组的各处骨密度值均高于对照组；且除头部外，均高于钙干预组。
（4）钙尔奇D的方便性元素钙含量高，每日仅需服用一片。
（5）钙尔奇D的经济性每日花费仅1元左右，性价比高。
五、结论
基于国内研究数据，与二膦酸盐或HRT治疗方案相比，钙加维生素D是最具成本效果的OP治疗方案，在相同效果的情况下，其年均药品费用要比其他两种方案低20%左右。
基于国外研究数据，维生素D加钙预防OP和OP导致的骨折的效果十分明确，与其他治疗方案相比，虽然在降低骨折的风险方面并没有明显优势，但由于其成本较低（略低于HRT，仅是二膦酸盐类药物的17-35%）和使用方法简便而被推荐为预防OP的基本干预措施。
从成本效益的角度来看，能够产生净收益的OP治疗方案中，维生素D加钙要明显优于维生素D注射液和髋部保护器。
从成本效用的角度来看，在60岁以上的老年人群中，因避免骨折每多获得一个质量调整生命年所花费的成本，采用钙加维生素D的方案要比二膦酸盐低40-600万欧元，也显著低于其他方案；而在80岁以上的老年人中，要获得一个质量调整生命年，只有钙加维生素D和HRT会产生净收益，但钙加维生素D的收益要远远高于HRT（15400美元/QALYvs.1900美元/QALY）。
总体看来，采用补钙加维生素D是最具有经济效益的OP预防策略，可以有效降低因OP导致骨折而产生的医疗费用。
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