实用最新版GMP设备清洁验证方案.docx
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实用最新版GMP设备清洁验证方案
起草人
日期
管理标准——验证管理
审核人
日期
颁发部门：
质量管理部
批准人
日期
文件编码：
TS-VF-S-027
生效日期
页号
1/12
文件标题：
口服固体生产线设备清洁再验证方案
分发部门：
工程设备部、生产部、质量管理部
变更记载：
版本号批准日期生效日期
01
变更摘要：
1、职责．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2
2、目的．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2
3、周期．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2
4、相关的SOP．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2
5、设备．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3
6、测试方法．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．4
7、接受限度．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．4
8、风险分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．4
9、抽样计划．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．4
10、对不符合接受限度的测试结果所采取的措施．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．11
11、再验证．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．11
12、清洁验证过程记录．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．12
13、结论．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．12
附件．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．13
标题
口服固体生产线设备
清洁再验证方案
编码
TS-VF-S-027
版本号
01
页号
2/12
1.职责
1.1QA负责整个清洁验证的安排
1.2QC负责抽样及测试
1.3生产部负责设备的清洁.
2.目的
口服固体生产线设备清洁再验证的目的是证明直接接触药品的生产设备CH-200槽型混合机、YK160摇摆式颗粒机、CG-C-Ⅱ型热风循环烘箱、JZF-400型整粒、粉碎机、EYH-600二维运动混合机、ZP-37D旋转式压片机、BG-150D型高效包衣机、NJP-1000全自动胶囊充填机、DPH-130型多功能自动铝塑包装机、DXDP350自动充填包装机等设备搬到新车间安装生产使用后，所使用的清洗程序能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从而达到对下批产品无影响。
3.周期
连续三批生产后，进行清洗验证研究。
4.相关的SOP’s表1:
SOP-PD-304-00
CH-200槽型混合机清洁操作规程
SOP-PD-304-00
YK160摇摆式颗粒机清洁操作规程
SOP-PD-310-00
CG-C-Ⅱ型热风循环烘箱清洁操作规程
YK-160型整粒、粉碎机清洁操作规程
EYH-600二维运动混合机清洁操作规程
ZP-37D旋转式压片机清洁操作规程
SOP-PD-307-00
BG-150D型高效包衣机清洁操作规程
NJP-1000全自动胶囊充填机清洁操作规程
SOP-PD-311-00
DXDP350自动充填包装机清洁操作规程
SOP-PD-313-00
DPH-130型铝塑泡罩包装机清洁操作规程
ESS-VD007
验证指南－清洁验证
ESS-VD011
清洗验证设备表面取样
ESS-VD014
清洁验证中最坏情况的选择
SOP-QC-1075
检验操作规程
ESS-GM066
微生物限度检测法
标题
口服固体生产线设备
清洁再验证方案
编码
TS-VF-S-027
版本号
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页号
3/12
5、设备
5.1设备清单
表2:
序号
设备编号
设备名称
与产品接触面积
（cm2）
1
CH-200槽型混合机
20580
YK160摇摆式颗粒机
3000
3
CG-C-Ⅱ型热风循环烘箱
190770
4
YK-160型整粒、粉碎机
3000
5
EYH-600二维运动混合机
28000
6
ZP-37D旋转式压片机
18000
7
BG-150D型高效包衣机
22000
8
NJP-1000全自动胶囊充填包填包装机
6000
9
DXDP350自动充填包装机
2900
10
DPH-130型铝塑泡罩包装机
3100
5.2验证范围
5.2.1．CH-200槽型混合机
5.2.2.YK160摇摆式颗粒机
5.2.3.CG-C-Ⅱ型热风循环烘箱
5.2.4、YK-160型整粒、粉碎机
5.2.5、EYH-600二维运动混合机
5.2.6、ZP-37D旋转式压片机
5.2.7、BG-150D型高效包衣机
5.2.8、DXDP350自动充填包装机
5.2.9、DPH-130型铝塑泡罩包装机
5.2.10、NJP-1000全自动胶囊充填机
标题
口服固体生产线设备
清洁再验证方案
编码
TS-VF-S-027
版本号
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页号
4/12
6、测试方法
清洁验证研究用擦拭取样法和最终淋洗水取样。
验证研究之前，选择的棉签的特性应适合并进行回收率研究（附件15/16）。
验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭，对活性成分擦拭取样和淋洗水取样；每批清洁结束后连续三天对清洁后的设备进行微生物限度检查，以确定其清洁有效期。
7、接受限度
7.1目测检查可接受标准：
设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面，擦拭后的白绸布应无可见污迹。
7.2微生物测试接受限度
7.2.1对擦拭样品：
微生物含量:
2CFU/cm2，即50CFU/25cm2
7.2.2对冲淋样品：
微生物含量:
100CFU/ml
7.3化学测试接受限度：
活性成分（见附件18）
擦拭样品：
MC（mg/swab）=2.28×10－2mg/100cm2
对冲淋样品：
MC（mg/L）=
7.4检测次数
三批烟酸占替诺片生产结束后进行清洗验证。
8、风险分析
由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的活性成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。
风险分析见附件1到附件10风险分析表
9、抽样计划
9.1活性成分
9.1.1擦拭法
根据风险分析，在下列抽样部位取样：
9.1.1.1CH-200槽型混合机表3:
总共4个取样点
部件名称
取样位置
取样点
（cm2）
取样面积
混合槽
侧面
CH-200-1
100
内表面
CH-200-3
100
槽盖
内表面
CH-200-4
100
搅拌桨
轴和桨片
CH-200-5
全部
标题
口服固体生产线设备
清洁再验证方案
编码
TS-VF-S-027
版本号
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页号
5/12
9.1.1.2YK160摇摆式颗粒机
总共3个取样点
表4
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
加料斗
内表面
YK160-1
100
七角滚筒
轴内外
YK160-2
100
出料挡板
内表面
YK160-3
100
9.1.1.3CG-C-Ⅱ型热风循环烘箱
总共6个取样点
表5
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
装料托盘3个
内侧面
DPH-130-1
100
表面
DPH-130-2
100
9.1.1.4YK-160型整粒、粉碎机
表6:
总共3个取样点:
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
上料斗
内表面
YK-160-1
100
内表面
YK-160-2
100
出料口
内表面
YK-160-5
100
9.1.1.5EYH-600二维运动混合机
总共3个取样点:
表7
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
加料口
内表面
EYH-600-1
100
边缘
EYH-600-2
100
出料口
内表面
EYH-600-3
100
标题
口服固体生产线设备
清洁再验证方案
编码
TS-VF-S-027
版本号
01
页号
6/12
9.1.1.6ZP-37D旋转式压片机
表8总共8个取样点:
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
下料斗
内表面
ZP-37D-1
100
饲料靴
表面
ZP-37D-2
100
孔
ZP-37D-3
100
出片器
内表面
ZP-37D-4
100
除粉器
内表面
ZP-37D-5
100
转盘
侧面
ZP-37D-6
100
底面
ZP-37D-7
100
模孔
内表面
ZP-37D-8
100
9.1.1.7BG-150D型高效包衣机
表9:
总共8个取样点:
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
配料锅
顶部
BG-150D-1
100
侧面
BG-150D-2
100
底部
BG-150D-3
100
包衣锅
侧面
BG-150D-4
100
底部
BG-150D-5
100
顶部
BG-150D-6
100
接缝处
BG-150D-7
100
边缘
BG-150D-8
100
9.1.1.8DXDP350自动充填包装机
表10:
总共4个取样点:
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
加料斗
侧面
DXDP350-1
100
底部
DXDP350-2
100
分料刷
表面
DXDP350-3
100
滚刷
表面
DXDP350-4
100
标题
口服固体生产线设备
清洁再验证方案
编码
TS-VF-S-027
版本号
01
页号
7/12
9.1.1.9DPH-130型铝塑泡罩包装机
总共4个取样点:
表11
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
加料斗
侧面
DPH-130-1
100
底部
DPH-130-2
100
分料刷
表面
DPH-130-3
100
滚刷
表面
DPH-130-4
100
9.1.1.10NJP-1000全自动胶囊充填机
总共4个取样点
表12
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
下料斗
内表面
NJP-1000-1
100
饲料靴
表面
NJP-1000-2
100
孔
NJP-1000-3
100
出囊器
内表面
NJP-1000-4
100
除粉器
内表面
NJP-1000-5
100
转盘
侧面
NJP-1000-6
100
底面
NJP-1000-7
100
9.1.2淋洗水取样
9.1.2.1BG-150D型高效包衣机
取样部位：
硅胶管、喷枪
9.1.2.2TB-65保温搅拌机（配料锅）
取样部位：
腔体
9.2微生物取样点
9.2.1擦拭取样
标题
口服固体生产线设备
清洁再验证方案
编码
TS-VF-S-027
版本号
01
页号
8/12
9.2.1.1CH-200槽型混合机
表13:
总共5个取样点:
部件名称
取样位置
取样点
（cm2）
取样面积
混合槽
侧面
CH-200-1
25
底面
CH-200-2
25
内表面
CH-200-3
25
盖
内表面
CH-200-4
25
搅拌切刀
桨片
CH-200-5
全部
9.2.1.2YK160摇摆式颗粒机
总共3个取样点:
表13:
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
加料口
内表面
YK160-1
25
滚轴
轴内外
YK160-2
25
出料口
内表面
YK160-3
25
9.2.1.3CG-C-Ⅱ型热风循环烘箱
表16:
总共10个取样点:
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
烘盘
表面
CG-C-Ⅲ-A
25
内侧面
CG-C-Ⅲ-B
25
箱体
左侧
CG-C-Ⅲ-C
25
右侧
CG-C-Ⅲ-D
25
顶部
CG-C-Ⅲ-E
25
接缝处
CG-C-Ⅲ-F
25
台车
托架
CG-C-Ⅲ-G
25
边缘
CG-C-Ⅲ-H
25
箱门
内表面
CG-C-Ⅲ-I
25
密封条
CG-C-Ⅲ-J
25
标题
口服固体生产线设备
清洁再验证方案
编码
TS-VF-S-027
版本号
01
页号
9/12
9.2.1.4YK-160型整粒、粉碎机
总共3个取样点:
表6:
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
上料斗
内表面
YK-160-1
25
内表面
YK-160-2
25
出料口
内表面
YK-160-5
25
9.2.1.5EYH-600二维运动混合机
总共4个取样点:
表7
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
加料口
内表面
EYH-600-1
25
边缘
EYH-600-2
25
罐腔
内挡板
EYH-600-3
25
出料口
内表面
EYH-600-4
25
9.2.1.6ZP-37D旋转式压片机
总共8个取样点:
表8
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
下料斗
内表面
ZP-37D-1
25
饲料靴
表面
ZP-37D-2
25
孔
ZP-37D-3
25
出片器
内表面
ZP-37D-4
25
除粉器
内表面
ZP-37D-5
25
转盘
侧面
ZP-37D-6
25
底面
ZP-37D-7
25
模孔
内表面
ZP-37D-8
25
标题
口服固体生产线设备
清洁再验证方案
编码
TS-VF-S-027
版本号
01
页号
10/12
9.2.1.7BG-150D型高效包衣机
总共8个取样点:
表9:
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
配料锅
顶部
BG-150D-1
25
侧面
BG-150D-2
25
底部
BG-150D-3
25
包衣锅
侧面
BG-150D-4
25
底部
BG-150D-5
25
顶部
BG-150D-6
25
接缝处
BG-150D-7
25
边缘
BG-150D-8
25
9.2.1.8DXDP350自动充填包装机
总共4个取样点:
表10:
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
加料斗
侧面
DXDP350-1
25
底部
DXDP350-2
25
分料刷
表面
DXDP350-3
25
滚刷
表面
DXDP350-4
25
9.2.1.9DPH-130型铝塑泡罩包装机
总共4个取样点:
表11
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
加料斗
侧面
DPH-130-1
25
底部
DPH-130-2
25
分料刷
表面
DPH-130-3
25
滚刷
表面
DPH-130-4
25
标题
口服固体生产线设备
清洁再验证方案
编码
TS-VF-S-027
版本号
01
页号
11/12
9.2.1.10NJP-1000全自动胶囊充填机
总共7个取样点
表12
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
下料斗
内表面
NJP-1000-1
25
饲料靴
表面
NJP-1000-2
25
孔
NJP-1000-3
25
出囊器
内表面
NJP-1000-4
25
除粉器
内表面
NJP-1000-5
25
转盘
侧面
NJP-1000-6
25
底面
NJP-1000-7
25
9..2.2淋洗水取样
9.2.2.1BGD-150D高效包衣机
取样部位：
硅胶管、喷枪
9.2.2.2TB-65保温搅拌机（配料锅）
取样部位：
腔体
10、对不符合接受限度的测试结果所采取的措施
10.1检查测试过程：
①检查分析所用的仪器
②检查实验步骤
③检查抽样过程
10.2QA，QC及生产部对检查结果进行讨论
10.3修改验证计划，对不符合的项目进行重验证。
11、再验证
在下列情况发生时，必须考虑是否要进行重验证：
清洁程序变化时
清洁剂变化时
产品变化时
标题
口服固体生产线设备
清洁再验证方案
编码
TS-VF-S-027
版本号
01
页号
12/12
12、清洁验证过程记录
附件1-10风险分析表
附件11目检和取样
附件12目检和取样
附件13分析结果
附件14分析结果
附件15取样回收率试验
附件16清洗验证棉签特性研究
附件17清洗验证棉签取样
附件18接受限度的计算
13.结论
对设备清洗后验证检查，目测无肉眼可见残留物，擦拭白绸布无污迹符合规定；活性成分残留量测试结果不得大于计算出的检测限，设备的清洁程序可以有效清除产品残留；微生物限度检测结果符合要求；则认为验证有效。
Format
A+B
附件1:
风险分析表:
设备名称:
CH-200槽型混合机日期:
1
2
3
4
1.1
1.2*
2.1
关键
3.1
风险
3.2
风险
评估
3.3
是否确认为有风险
4.1
可能的原因
4.2
验证措施
4.3
验证计划
4.4
日期
4.5
负责人
序号
部件名称
取样
部位
药品接触表面
是
否
是
否
1
混合槽
内表面
X
与前批产品交叉污染的可能性
M
X
清洁方法不足够有效
在规定部位检查清洁结果
见清洁验证方案
侧面
同上
M
X
同上
同上
同上
2
槽盖
内表面
X
同上
M
X
同上
同上
同上
3
搅拌桨
轴和桨片
X
同上
H
X
同上
同上
同上
取样部位：
共4个取样点见表3.
附件2:
风险分析表:
Format
A+B
设备名称:
YK160摇摆式颗粒机日期:
1
2
3
4
1.1
1.2*
2.1
关键
3.1
风险
3.2
风险
评估
3.3
是否确认为有风险
4.1
可能的原因
4.2
验证措施
4.3
验证计划
4.4
日期
4.5
负责人
序号
部件名称
取样
部位
药品接触表面
是
否
是
否
1
加料斗
内表面
X
与前批产品交叉污染的可能性
M
X
清洁方法不足够有效
在规定部位检查清洁结果
见清洁验证方案
2
七角滚筒
全部位
X
同上
M
X
同上
同上
同上
3
出料挡板
内表面
X
同上
M
X
同上
同上
同上
.取样部位：
共3个取样点见表4.
Format
A+B
附件3:
风险分析表:
设备名称:
CG-C-Ⅱ型热风循环烘箱日期:
1
2
3
4
1.1
1.2*
2.1
关键
3.1
风险
3.2
风险
评估
3.3
是否确认为有风险
4.1
可能的原因
4.2
验证措施
4.3
验证计划
4.4
日期
4.5
负责人
序号
部件名称
取样
部位
药品接触表面
是
否
是
否
1
装料托盘
表面
侧面
X
与前批产品交叉污染的可能性
M
X
清洁方法不足够有效
在规定部位检查清洁结果
见清洁验证方案
2
箱体
内表面
X
同上
M
X
同上
同上
同上
3
台车
表面
X
同上
M
X
同上
同上
同上
4
箱门
内表面
X
同上
M
X
同上
同上
同上
升级会员 