肺淋巴上皮瘤样癌Word格式文档下载.docx

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肿瘤细胞核为圆形、椭圆形、或长条形，伴有不规则核轮廓、空泡染色质和明显核仁。

肿瘤组织基质中包含大量反应性淋巴浆细胞和其他炎症细胞，大量炎症细胞浸润肿瘤细胞岛和肿瘤细胞混合。

由于缺少腺状或鳞状分化，依据世界卫生组织分类标准，LELC归类为大细胞肺癌的一种。

少见的细胞特点有，鳞状细胞不伴有细胞角质化或细胞间桥接形成；

梭形细胞伴有栅栏样排列；

罕见的是，局灶腺样结构。

基质可表现为异物或结核肉芽肿反应。

某些情况下，可以见到刚果红染色阳性的肿瘤细胞内淀粉样小体。

肿瘤浸润的淋巴细胞主要是CD8+和TIA-1+（Tcellintracytoplasmicantigen-1）细胞毒性T细胞。

这些肿瘤浸润的T淋巴细胞颗粒酶B表达阴性，提示这些细胞毒性T淋巴细胞处于静息状态，很可能是肿瘤环境中的免疫抑制因子抑制了这些细胞的功能。

而且，原位杂交证明了肿瘤细胞过度表达MCP-1（monocytechemoattractantprotein-1）,提示了其在肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤细胞紧密关系中的作用。

3.2.EB病毒致病作用

自从1987年首次报道LELC以来，EB病毒与LELC的病因学联系就一直被提出。

通过EB病毒DNA的PCR、EB病毒DNA和RNA原位杂交、EB病毒相关蛋白免疫组化等检测证实了EB病毒在LELC中存在。

尤其是，通过原位杂交证明了大部分肿瘤细胞中存在大量EB病毒编码小核RNA，这成为肿瘤特异性关联的EB病毒的标准检测，这与循环淋巴细胞中持续感染EB病毒携带到肿瘤部位的情况不同。

而且，肿瘤中单一游离形式的EB病毒的发现，表明了EB病毒感染先于肿瘤细胞克隆扩张，这进一步支持了EB病毒的致癌作用（13,16）。

有趣的是，不管是西方人还是东方人，虽然类似LELC的肿瘤在其它器官也存在，如膀胱、子宫颈、肝等，但只有上气道和消化道（肺、涎腺、胃）以及胸腺的淋巴上皮瘤样癌和EB病毒有关联。

而且，对于涎腺和肺淋巴上皮瘤样癌与EB病毒的关联主要出现在亚洲人，而对于胃和胸腺的淋巴上皮瘤样癌和EB病毒的关联并没有明显种族倾向（34）。

值得注意的是，原发性鼻咽癌（华南常见的一种肿瘤）中的淋巴上皮瘤样癌同样与EB病毒有关联（35）。

LELC中EB病毒详细蛋白表达谱尚未有报道。

然而，与鼻咽癌一样，10-50%LELC表达病毒癌蛋白潜伏膜蛋白1（viraloncoproteinlatentmembraneprotein1）（3，13）。

考虑到不同的EB病毒相关淋巴瘤表达不同的病毒蛋白，病毒癌蛋白在肿瘤发展中的作用取决于受影响的上皮或淋巴组织的基因表达情况（3,5，13）。

4.临床表现和诊断

4.1.临床表现

James等（36）总结107例LELC的临床表现。

有症状的个体，主要临床表现是咳嗽（占有症状总数47%）伴或不伴有其它症状（30%出现咳嗽伴有咯血）；

无症状的个体（占总数22%）偶尔也会出现咳嗽及其它症状。

其它症状包括胸痛（13%）、呼吸困难（5%）、体重下降（5%）、夜汗（3%）、关节痛（3%）和发热（2%）。

大部分的报道病例是处于早期可切除阶段（I,39%;

II,14%）和局部晚期阶段（IIIA,23%;

IIIB,10%），远处转移占了15%。

一个研究对比了12例病理确诊LELC和25例NSCLC的胸部CT放射学特点（37）。

LELC的肿瘤体积明显比NSCLC大（45.67vs.17.71cm2,P=0.02），且与纵膈联系紧密，主要是中心位置发病。

和NSCLC相比，大部分LELC肿瘤边界光滑（80%vs.12%,P=0.02），但少部分边界毛糙（20%vs.64%,P<

0.001）；

围支气管血管结节状转移（80%vs.16%,P=0.01）和血管包绕（70%vs.24%,P=0.02）更常见。

由于LELC罕见发病，该研究病例数相对较少，但晚期LELC很明显具有不同的放射学特征，表现为中心和围支气管血管扩散伴有血管包绕。

4.2.诊断标准

细针穿刺细胞学检查在LELC诊断中有辅助诊断价值，但是组织量较少和取样误差限制了该技术的应用和准确性。

在大多情况下，组织学诊断比细胞学诊断更好。

在LELC组织学特征中，特殊免疫染色用于排除淋巴瘤。

活检标本中针对EBER（EBV-encodedsmallnuclearRNA）的原位杂交能够证明EB病毒感染，这几乎仅仅存在于亚洲LELC病例中。

简单而言，地高辛标志的反义核酸探针可以通过含有EBER1和EBER2基因的转录本体外合成。

杂交信号可以通过常规免疫组化方法检测，应用抗地高辛的生物素化单克隆二抗和链霉亲和素碱性磷酸酶复合物。

由于LELC在组织学上和未分化鼻咽癌无法区分，这在华南地区比较常见，需要进行鼻咽部的内镜检查，伴或不伴有放射成像（例如核磁共振成像），排除鼻咽癌转移到肺部形成LELC。

血清抗EB病毒衣壳抗原IgG滴度也能够提供EB病毒感染的证据。

5.治疗和预后

5.1.早期

大部分LELC报道的病例都处于早期和可切除期。

手术切除是主要的根治方法。

在一个早期的关于5例可切除LELC系列研究中（5），所有病例具有术后长期生存期，3例超过60个月，1例45个月，1例38个月。

在选择性病例中，尤其是局部晚期病例，术后辅助放疗或化疗同样被采用。

含有5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和顺铂的新辅助化疗应用于一个儿童LELC病例中，成功降低肿瘤分级并手术切除（24）。

5.2.晚期

对于晚期LELC，因为该病罕见发生，化疗的获益很少有文章报道。

关于不同化疗方案的随机对照研究不太可行。

一个关于LELC的多学科治疗临床系列研究中（12），顺铂（100mg/m2,day1）和5-氟尿嘧啶（1000mg/m2,day2–4）的联合化疗给予7个晚期患者，71.4%获得部分反应。

另一个联合治疗的报道（6）涉及10例LELC（5例男性，年龄47±

9.8岁，1例IIIA期，4例IIIB期，5例IV期），以化疗和放疗结合作为一线治疗。

化疗方案是（FLP），包含5-氟尿嘧啶（1000mg/m2,day1–4）、甲酰四氢叶酸（200mg/m2，day1–4）、顺铂（100mg/m2,day1），4周间隔，4个疗程。

肿瘤反应率是60%部分反应、10%疾病稳定、30%疾病进展。

进展中位时间7±

0.9个月。

在进展时，5例接受了补救化疗，异环磷酰胺/甲酰四氢叶酸/5-氟尿嘧啶（n=2）、紫杉醇/卡铂（n=2）、吉西他滨（n=1），结果1例部分反应，1例疾病稳定。

中位生存期23.4±

4.7个月，很明显长于晚期接受铂类为主联合化疗的非LELC非小细胞肺癌。

由于鼻咽癌具有和LELC同样的临床和生物学特点，其对FLP化疗方案（为鼻咽癌的有效联合化疗方案）的反应就不足为奇了。

5.3.疾病监测

除了利用影响学技术进行传统的解剖学的肿瘤测量，反复检测肿瘤标志物也许在治疗和早期复发的监测中有一定作用。

在一个涉及19例LELC的研究中（7），利用定量PCR技术检测血清中EB病毒DNA含量。

在治疗前的12例中，11例可检测到血清中可测量水平的EB病毒DNA存在；

在化疗后另外2例中，1例可检测到低水平的EB病毒DNA；

在无临床表现的5例中，EB病毒DNA检测不到。

7例LELC的血清EB病毒DNA的纵向变化与治疗反应和临床效果一致，提示了EB病毒DNA可能是潜在的有用的监测治疗反应的肿瘤标志物。

5.4.预后

为了更好地理解临床效果和预后，一个研究对比了32例LELC和84例非LELC-NSCLC

（2）。

所有LELC病例接受手术切除治疗，12例I期、8例II期、11例IIIA期、1例IV期。

同样所有非LELC-NSCLC病例接受手术切除治疗，27例I期、29例II期、26例III期、2例IV期。

辅助放疗和/或化疗给予更加晚期病例。

LELC的5年生存率明显高于非LELC-NSCLC，II期（62.5%vs.30.3%,P<

0.025）、III/IV期（60.6%vs.21.4%,P<

0.05）。

然而，I期LELC和非LELC-NSCLC的生存率相似。

同样在这个研究中发现，肿瘤复发和坏死是预后的不良因素。

LELC肿瘤细胞旁存在大量CD8+细胞毒性T细胞、p53和c-erbB-2癌蛋白在肿瘤细胞中低表达被认为是LELC预后的良好因素。

6.结论

肺淋巴上皮瘤样癌很明显是非小细胞肺癌的一种特殊类型，其倾向于亚裔非吸烟年轻个体。

其病理上与未分化鼻咽癌的类似以及其与潜在EB病毒感染的关联强烈提示了其诊断和治疗的方法。

虽然对于LELC的多学科治疗有了初步经验，未来对于这种少见恶性肿瘤的最佳治疗方法的多学科研究，尤其对于亚太地区，非常有必要。

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