免疫功能评估报告.docx

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免疫功能评估报告

免疫功能评估

解读

重庆斯德姆生物技术有限公司

干细胞与再生医学技术研究院

重庆再生医学与健康技术研究院

2018年美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James和日本免疫学家本庶佑（TasukuHonjo）因为在抑制消极免疫调节机制的研究中发现了新癌症疗法作出的贡献，荣获年度诺贝尔生理学或医学奖。

詹姆斯·艾利森发现阻断CTLA-4能够激活免疫系统的T细胞，激活的T细胞会重新攻击癌细胞。

本庶佑首先鉴定PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因，这一发现为PD-1阻断建立癌症免疫治疗原理作出了重大贡献。

曾在2013年被《Science》评为年度十大科学突破之首。

2011年美国免疫学家和遗传学家布鲁斯·博伊特勒（Bruce、卢森堡科学家朱尔斯·霍夫曼（Jules和加拿大生物学家拉尔夫·斯坦曼（Ralph三名科学家发现免疫系统激活的关键原理，革命性地改变人们对免疫系统的理解，从而分享年度诺贝尔医学奖。

布鲁斯·博伊特勒和朱尔斯·霍夫曼发现了关键受体蛋白质，称为Toll样受体（Toll-likereceptors，TLR）。

拉尔夫·斯坦曼在上世纪70年代第一个发现DC（树突状细胞）。

DC是目前已知功能最强大的专职抗原递呈细胞，具有强大的活化T细胞能力，在获得性免疫启动中发挥重要的“信使”作用，从而引起一系列反应，制造出抗体和“杀手”细胞等“武器”，杀死被感染的细胞以及入侵的病原体。

〉〉〉安全防御系统

居家地点不同，保护住家安全的方法就不同。

有些公寓有看门卫，有些房子建有栅栏，如果你有城堡，就需要配备一条护城河和一支弓箭部队，或者你可以选择其他一些特殊的家庭防御装置，比如安装锁、电子安全系统，养一只狗。

无论你选择的防御方法是什么，输入通行密码也好，用链条拴门也罢，还是要那种看门护院狗，其中的原因都在于你想要一个的安全系统来保护你家里所有有价值的东西，从相册、立体声音响设备到传家宝以及孩子们。

你的身体内也有自己的安全体系来抵御入侵者。

皮肤和骨骼能在车祸中或是遇到打偏的高尔夫球时保护体内器官，头发保护头皮不受紫外线侵害，眼睑保护眼球以防伸向眼睛的指头，但是你体内最重要的安全系统是一个隐形的系统，你无法感觉或是看见它，而它却承担着抵御入侵病原体和帮助你康复的重任，这个系统就是人体的防御系统。

〉〉〉人体防线

人体有三道防线构成的防御系统，主要功能是抵御病原体的攻击。

是由皮肤、黏膜、黏膜分泌物、杀菌物质（如溶菌酶）、免疫器官、免疫细胞、免疫活性物质等构成。

第一道防线

是由皮肤和黏膜构成的，他们不仅能够阻挡病原体侵入人体，而且它们的分泌物（如乳酸、脂肪酸、胃酸和酶等）还有杀菌的作用。

呼吸道黏膜上有纤毛，可以清除异物。

第二道防线

是体液中的杀菌物质和吞噬细胞，前两道防线是人类在进化过程中逐渐建立起来的天然防御功能，特点是人人生来就有，不针对某一种特定的病原体，对多种病原体都有防御作用，因此叫做非特异性免疫（又称先天性免疫）多数情况下，这两道防线可以防止病原体对机体的侵袭。

第三道防线

第三道防线是人体在出生以后逐渐建立起来的后天防御功能，特点是出生后才产生的，只针对某一特定的病原体或异物起作用，因而叫做特异性免疫（又称后天性免疫）。

第一、二道防线，就好比杀毒软件本体，第三道防线就好比病毒、木马专杀软件。

只有三道防线同时、完整、完好发挥免疫作用，我们的身体健康才能更充分的得到保证。

〉〉〉免疫系统

人体三道防线构成了免疫系统，这个系统由免疫器官（骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体、肠道集合淋巴结、阑尾等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板（因为血小板里有IgG）等），以及免疫活性物质（抗体、溶菌酶、补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子）组成。

免疫系统具有免疫监视、防御、调控的作用。

〉〉〉免疫器官

骨髓

骨髓存在于骨松质腔隙和长骨骨髓腔内，由多种类型的细胞和网状结缔组织构成，具有造血、免疫和防御机能。

胸腺

胸腺是免疫系统的核心器官，能供应具有免疫力的淋巴细胞到所有周围淋巴组织，属中枢淋巴器官，也是淋巴干细胞分化形成淋巴细胞之处。

胸腺不仅是免疫器官，也是内分泌器官。

脾脏

脾脏是机体最大的免疫器官，位于左上腹部，占全身淋巴组织总量的25%，含有大量的淋巴细胞和巨噬细胞，是机体细胞免疫和体液免疫的中心。

淋巴结

人体各部位或器官的淋巴管，一般都先汇至附近的淋巴结，当身体某局部或某器官发生病变或炎症时，细菌、毒素等异物可随淋巴经淋巴管扩散到附近相应的淋巴结。

淋巴结具有阻截和清除这些细菌或毒素等异物的作用，成为阻止病变蔓延和扩散的防御屏障。

扁桃体

扁桃体位于消化道和呼吸道的交会处，此处的粘膜内含有大量淋巴组织，是经常接触抗原引起局部免疫应答的部位。

扁桃体可产生淋巴细胞和抗体，故具有抗细菌抗病毒的防御功能。

扁桃体是人体直接与外界接触最前沿的免疫器官

肠道集合淋巴结

肠道集合淋巴结是肠黏膜免疫系统的重要组成部分，是小肠粘膜内的一组淋巴滤泡。

能识别胃肠道内呈现的许多抗原，主要吞噬病毒和肠道病原菌，递呈吞入的肠腔内抗原转交给免疫细胞

阑尾

位于腹部的右下方，盲肠与回肠之间，阑尾壁内有丰富的淋巴组织，可产生淋巴细胞和抗体，有助于防止病毒的感染。

〉〉〉免疫细胞

淋巴细胞

淋巴细胞是白细胞的一种，是体积最小的白细胞，由淋巴器官产生，是机体免疫应答功能的重要细胞成分。

淋巴细胞是一类具有免疫识别功能的细胞系，按其发生迁移、表面分子和功能的不同，可分为T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK）。

单核吞噬细胞

单核细胞是血液中最大的血细胞。

目前认为它是巨噬细胞的前身，具有明显的变形运动，能吞噬、清除受伤、衰老的细胞及其碎片。

单核细胞也是对付细胞内致病细菌和寄生虫的主要细胞防卫系统，还具有识别和杀伤肿瘤细胞的能力。

中性粒细胞

中性粒细胞来源于骨髓，具有分叶形或杆状的核，胞浆内含有大量既不嗜碱也不嗜酸的中性细颗粒。

这些颗粒多是溶酶体，内含髓过氧化酶、溶菌酶、碱性磷酸酶和酸性水解酶等丰富的酶类，与细胞的吞噬和消化功能有关。

嗜碱性粒细胞

嗜碱性粒细胞起源于骨髓多能造血干细胞，在骨髓内分化成熟后进入血流。

嗜碱性粒细胞数量增多常见于某些过敏性疾病、血液病、恶性肿瘤以及传染病等。

嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞来源于骨髓多能造血干细胞。

嗜酸性粒细胞具有杀伤细菌、寄生虫的功能，也是免疫反应和过敏反应过程中极为重要的细胞。

肥大细胞

肥大细胞广泛分布于皮肤及内脏粘膜下的微血管周围。

分泌多种细胞因子，参与免疫调节。

血小板

血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆解脱落下来的小块胞质，对机体的止血功能极为重要。

血小板的主要功能是凝血和止血，修补破损的血管。

〉〉〉免疫活性物质

抗体

抗体是指机体由于抗原的刺激而产生的具有保护作用的蛋白质。

它是一种由效应B细胞分泌，被免疫系统用来鉴别与中和外来物质如细菌、病毒等的大型Y形蛋白质。

溶菌酶

溶菌酶，是一种能水解致病菌中黏多糖的碱性酶。

主要通过破坏细胞壁中的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡糖之间的β-1,4糖苷键，使细胞壁不溶性黏多糖分解成可溶性糖肽，导致细胞壁破裂内容物逸出而使细菌溶解，该酶具有抗菌、消炎、抗病毒等作用。

补体

补体是一种血清蛋白质，存在于人和脊椎动物血清及组织液中，不耐热，活化后具有酶活性、可介导免疫应答和炎症反应。

可被抗原-抗体复合物或微生物所激活，导致病原微生物裂解或被吞噬。

免疫球蛋白

抗体是机体免疫细胞被抗原激活后，B细胞分化成熟为浆细胞后所合成、分泌的一类能与相应抗原特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。

抗体是生物学功能上的概念，而免疫球蛋白是化学结构上的概念。

干扰素

干扰素是一类糖蛋白，它具有高度的种属特异性，故动物的干扰素对人无效，干扰素具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用。

白细胞介素

白细胞介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。

白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B淋巴细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。

肿瘤坏死因子

TNF主要由活化的巨噬细胞，NK细胞及T淋巴细胞产生。

具有杀伤或抑制肿瘤细胞的作用。

〉〉〉免疫功能监控

细胞免疫功能可以通过检测T淋巴细胞亚群和NK细胞来做出评估；体液免疫功能则可以通过检测B淋巴细胞数量比例、免疫球蛋白及补体做出评估。

其中，细胞免疫功能的检测尤为重要，因为细胞免疫在肿瘤免疫、超敏反应、自身免疫病、免疫缺陷及移植免疫等方面具有关键作用。

本机构引进了美国进口的高端设备流式细胞仪，开展了对淋巴细胞亚群的流式分析。

该项目旨在加深健康体检中的重要功能检测，并可对亚健康人群的免疫功能进行动态监测。

在临床上则可以辅助诊断疾病（如自身免疫病、免疫缺陷病、恶性肿瘤、血液病等），对分析发病机制、治疗效果观察以及病情预后判断等均具有重要意义。

通过检测淋巴细胞亚群的CD，是分析细胞免疫和体液免疫功能的重要指标，它总体反映了机体当前的免疫功能、状态和平衡水平。

〉〉〉免疫功能监控相关问题

本机构的免疫功能十二项检测，检测了总T淋巴细胞（CD3）、毒性T淋巴细胞（CD8）、辅助T淋巴细胞%（CD4）、CD4/CD8细胞比值（CD4/CD8）、自然杀伤细胞计数（NK）、B淋巴细胞（CD19）、总淋巴细胞计数（CD45）等的数值，更准确全面判断细胞免疫功能。

1.何谓CD为何检测淋巴细胞的CD

CD是白细胞分类抗原的英文缩写，是细胞膜表面蛋白标记，有一百多种。

在淋巴细胞中有不同的亚群类型，功能各异，其亚群细胞表面的CD标记亦为多种不同，因此通过检测细胞膜上的CD，即可鉴别淋巴细胞的亚群数量和免疫功能。

2.何谓CD3+CD4、CD3+CD8+细胞

CD3+CD4+细胞即为阳性表达CD4蛋白标记的T淋巴细胞亚群，称为辅助或诱导性淋巴细胞；该亚群淋巴细胞起免疫功能调强作用。

CD3+CD8+细胞即为阳性表达CD8蛋白标记的T淋巴细胞亚群，是抑制性和毒性细胞的统称，即该亚群包括了二种细胞，一种是抑制性淋巴细胞起免疫功能下调作用；另一种是细胞毒性淋巴细胞，该亚群可攻击消灭细菌和癌细胞（即对不良细胞是毒性的），还可调强免疫功能，故该亚群细胞是免疫力的“正能量”。

由此可见，在CD3+CD8+细胞中，还应进一步分类分群。

3.如何对检测项目指标进行解读和判断

您通过下表可对淋巴细胞的部分检测项目进行初步解读和判断：

项目名称

项目说明

临床意义

CD3+

T淋巴细胞

+T淋巴细胞升高，常见于某些自身免疫性疾病（如SLE）、重症肌无力、慢性活动性肝炎；

+T淋巴细胞下降，常见于某些白细胞病，应用免疫抑制剂，放疗过程中、先天性细胞免疫缺陷、艾滋病、多发性骨髓瘤、传染性单核细胞增多症。

CD3+CD4+

T辅助

淋巴细胞

+T淋巴细胞升高，常见于类风湿性关节炎活动期；

+T淋巴细胞下降，常见于某些病毒性感染性疾病，如艾滋病、巨细胞病毒感染、严重创伤、全身麻醉、大手术、应用免疫抑制剂（如环孢霉素A）等。

CD3+CD8+

T毒性

淋巴细胞

+T淋巴细胞升高，常见于传染性单核细胞增多症急性期、巨细胞病毒感染以及慢性乙型肝炎；

+T淋巴细胞下降，常见于类风湿性关节炎、干燥综合症、重症肌无力、胰岛素依赖型糖尿病以及膜型肾小球肾炎等。

CD4+/CD8+

比值

T辅助/T毒性细胞

+/CD8+比值升高，常见于类风湿性关节炎活动期、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、干燥综合症、重症肌无力、膜型肾小球肾炎以及器官移植后排斥反应等；

+/CD8+比值下降，常见于艾滋病、瘤型麻风病、恶性肿瘤进行起和复发时，也见于部分感染性疾病，如传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、血吸虫病等。

CD3-CD19+

B淋巴细胞

淋巴细胞升高，常见于慢性细菌感染，自身免疫性疾病，慢性肝病或B淋巴细胞增生性疾病；

淋巴细胞下降，常见于原发性B细胞缺陷，严重联合型免疫缺陷。

CD3-

CD16+56+

NK细胞

细胞升高，常见于于多发性骨髓瘤、肺结核等疾病；

细胞下降，常见于大多数肿瘤患者和某些白血病患者，柯萨奇病毒、心肌炎病毒、流感病毒等感染性疾病患者。

综合判断

举例

1.判断病情和预后，例如肿瘤在常规手术、放化疗等治疗后检测免疫指标，免疫功能恢复慢或严重低下者，提示其预后差；免疫功能正常或恢复较快者，预后较好。

2.亚健康状况下，可能出现上述指标的异常，并不表示就出现上述疾病。

但需进行免疫平衡干预，如进行免疫细胞治疗等调理以维护免疫功能，保障正常健康。

〉〉〉免疫力低的表现

随着环境的恶化和年龄的增长，机体的免疫力逐渐降低，呈现不抵抗状态，极易招致细菌、病毒、真菌等感染，特别是流行性感冒并发的感染，病情十分严重，死亡率也很高。

因此免疫力低下最直接的表现就是容易生病和病后不易恢复。

此外，还有亚健康的表现，如精神萎靡、疲乏无力、睡眠障碍、体质虚弱、食欲降低、营养不良等。

长此以往易诱发重大疾病，例如当细胞免疫力过于低下时，身体不能及时清除突变的恶性细胞，则易导致肿瘤的发生。

实际上，人体90%以上的疾病都与免疫功能相关。

因此，对机体自身的免疫力水平应予以定期监控和评估，通过了解身体的免疫功能，采取有效的医学措施和科学的养生方法，提高自身免疫力，预防疾病的发生，才是保证身体健康、提高生活质量和延年益寿的最佳途径！

〉〉〉生物免疫细胞治疗

随着现代医学发展不断创新与发展，未来临床医学的细胞治疗将成为主流，世界卫生组织（WHO）明确指出，21世纪将是细胞治疗年代。

目前临床应用主要为免疫细胞和干细胞治疗。

免疫细胞治疗自八十年起以第一代LAK细胞首先应用于临床，发展至今天第三、四代以DC-CIK、CAR-T细胞为主的治疗，取得了显著的成果。

第三代DC-CIK免疫细胞治疗在临床应用较为成熟。

树突状细胞（dendriticcell,DC）为抗原递呈细胞，是免疫反应的激发者。

多种细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-inducedkiller,CIK），是在体外用多种细胞因子（IL-2、抗CD3单抗和IFN-γ等）诱导培养单个核细胞或干细胞而获得的免疫细胞群，主要包括CD3+CD8+标记的T细胞、CD56+标记的NK细胞和CD3+ CD56+双标记的NK样T细胞。

近年来树突状细胞（DC）联合CIK细胞（DC-CIK）在临床上应用于抗肿瘤及抗感染（如肝炎）治疗，取得了明显的效果，从而在临床中越来越广泛应用。

新近，第四代CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）在白血病治疗方面取得了突破性进展，使免疫细胞治疗再次成为热点。

〉〉〉生物免疫细胞治疗相关问题

1.亚健康人群如何做好免疫功能的健康管理

免疫细胞不仅在临床治疗上的应用，在预防医学上亦有其重要的价值。

鉴于人体免疫力低下与大多数疾病相关，故以体外培养的免疫活性细胞输入体内治疗，从而提升和调节机体免疫功能，对改善亚健康状态和预防疾病具有重要意义。

尤其是通过免疫细胞的输入补充，保持机体对癌细胞的免疫监视与免疫清除功能，防止肿瘤生成。

此外，在在调节免疫力方面，个体自身亦应有良好的生活习惯，如保证睡眠质量、限制饮酒量、适当的运动、合理补充营养以及保持乐观的心理态度，这对维护免疫力均有裨益。

因此，通过免疫功能的监测，以现代医学的技术方法做好健康管理，是保证身体健康和延年益寿的有效途径。

2.肿瘤患者采用免疫细胞疗法为什么会有效

 一般情况下，正常人体会经常有个别突变癌细胞的出现，但因机体免疫监视功能而被免疫清除，肿瘤不能形成。

当免疫功能特别是细胞免疫功能低下时，肿瘤形成；肿瘤一旦形成反而进一步抑制免疫功能，导致负平衡失调，因此肿瘤细胞迅速增殖、播散，疾病呈进行性发展，预后很差。

体外扩增的活化的免疫细胞大量输入患者体内后，一方面能够迅速执行杀伤肿瘤细胞的功能，其半衰期可持续2周到1个月；另一方面通过整个免疫网络的激活，调整恢复机体的防御机制与平衡，达到控制肿瘤生长乃至使其消退的目的；最后，一部分记忆细胞在体外也得到了扩增，一旦遇到新的肿瘤细胞出现，能够迅速在体内活化，起免疫清除效应。

3.免疫细胞疗法的良好临床疗效表现有哪些

1）清除CT，MRI等影像学手段显示不到、直径厘米以下微小病灶或在血液中与淋巴管里的活动着的游离癌细胞，预防肿瘤复发转移。

2）与手术、介入、射频消融及高频热疗等局部治疗结合，达到局部与全身的综合治疗，大幅提高治愈率。

3）与放、化疗联合使用能降低放、化疗的毒副作用和感染率，提高放、化疗的疗效；与分子靶向治疗联合应用，进一步提高其疗效。

4）对于没有机会手术和复发转移的晚期肿瘤病人，通过大量的免疫细胞重复回输，不但能缓解晚期肿瘤患者的症状，提高生存质量（增加食欲、改善睡眠、增强体质等），延长生存期；而且还可能出现瘤体缩小甚至消失或长期带瘤生存的病例。

因此，在专业人士指导下，制定免疫细胞治疗与其他疗法有机结合的个体化综合治疗方案，可最有效地发挥抗肿瘤作用。

肿瘤后医养正是基于该理念发展而来，即肿瘤经过其他治疗后，后期疗养则主要使用调节提升免疫功能为主的手段，防止肿瘤转移复发或使病人在疗养中达到可控肿瘤，仍可长期带瘤生存。

〉〉〉前沿技术

CAR-T全称是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。

这是一个在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效新型细胞疗法，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

2017年3月3日，诺华CTL019用于治疗儿童和年轻成人（2-25岁）急性淋巴细胞白血病（ALL）提交申请并获得了优先审评资格；2017年8月30日，诺华CTL019获上市批准，成为全球第一个获批的CAR-T细胞治疗产品。

2016年底时，Kite制药产品Yescarta（KTE-C19）用于治疗大B细淋巴瘤患者获得治疗认定的授权。

2017年10月18日，Kite制药的产品KTE-C19获批准上市。

2.免疫检查点抑制剂

1）PD-1

PD-1（ProgrammedDeath-1，程序性细胞死亡蛋白-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是免疫哨点单抗药物，其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。

已批准上市的有尼伏单抗（Nivolumab）、潘利珠单抗（Pembrolizumab）、阿替珠单抗（Atezolizumab）、度伐单抗（Durvalumab）和阿维单抗（Avelumab）。

2）CTLA-4

CTLA-4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4），CTLA-4药物是通过阻断CTLA-4与其配体B7分子结合，促进T细胞激活去追杀癌细胞，增强抗肿瘤效应，对移植排斥反应及各种自身免疫性疾病有显著的治疗作用，毒副作用极低，是目前被认为较有希望的新的免疫抑制药物。

目前获批上市的CTLA-4抗体只有BMS的Ipilimumab（商品名Yervoy）。