片剂的发展史.docx

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片剂的发展史

片剂的发展史

片剂是在散剂和丸剂的基础上发展起来的，有悠久的历史，在10世纪后叶就有模印片。

到1872年，由JohnWyeth等人创制了压片机。

并出现了压制片（CompressedTablets），到19世纪末随着压片机械的出现和不断改进，片剂的生产和应用得到了迅速的发展。

近十几年来，片剂生产技术与机械设备方面也有较大的发展，如沸腾制粒、全粉末直接压片、半薄膜包衣、新辅料、新工艺以及生产联动化等。

中药片剂的研究和生产仅在50年代才开始，随着中药化学、药理、制剂与临床几方面的综合研究，中药片剂的品种、数量不断增加，工艺技术日益改进，片剂的质量逐渐提高。

中药片剂在类型上除一般的压制片、糖衣片外、还有微囊片、口含片、外用片及泡腾片等。

在片剂生产工艺方面逐渐摸索出一套适用于中药片剂生产的工艺条件，如对含脂肪油及挥发油片剂的制备，如何提高中药片剂的硬度、改善崩解度、片剂包衣等逐渐积累经验，使质量不断提高。

此外，对中药片剂中药物的溶出速率和生物利用度等方面的研究，已在逐步开展。

总之目前片剂已成为品种多、产量大、用途广，使用和贮运方便，质量稳定剂型之一，片剂在中国以及其他许多国家的药典所收载的制剂中，均占1/3以上，可见应用之广。

2004年我国片剂年产量达到3061亿片。

片剂的特点：

　　第一，运输、贮存及携带、应用都比较方便，这正是片剂突出的特点之一；

　　第二，产品的性状稳定，剂量准确，成本及售价都较低；

　　第三，如下所述，可以制成不同类型的各种片剂，例如：

分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片及口含片等，也可以制成两种或两种以上药物的复方片剂，从而满足临床医疗或预防的不同需要。

片剂的辅料

从总体上看，片剂是由两大类物质构成的，一类是发挥治疗作用的药物（即主药），另一类是没有生理活性的一些物质，它们所起的作用主要包括：

填充作用、粘合作用、崩解作用和润滑作用，有时，还起到着色作用、矫味作用以及美观作用等，在药剂学中，通常将这些物质总称为辅料（Excipients或Adjuvants）。

根据它们所起作用的不同，常将辅料分成四大类。

（一）稀释剂（Diluents）

　　稀释剂（或称为填充剂，Fil1ers）的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。

　　1．淀粉

　　比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好，在实际生产中，常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用，这是因为淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的药片过于松散。

　　2．糖粉

　　糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观，其缺点在于吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。

　　3．糊精

　　糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为（C6H10O5）n·XH2O，其水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。

习惯上亦称其为为高糊（高粘度糊精），即具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓；同理，在含量测定时如果不充分粉碎提取，将会影响测定结果的准确性和重现性，所以，很少单独大量使用糊精作为填充剂，常与糖粉、淀粉配合使用。

　　4．乳糖

　　乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，但因价格较贵，在国内应用的不多。

常用含有一分子水的结晶乳糖（即α-含水乳糖），无吸湿性，可压性好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观；由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。

　　5．可压性淀粉

　　亦称为预胶化淀粉（Pregelatinizedstarch），是新型的药用辅料，英、美、日及中国药典皆已收载，我国于1988年研制成功，现已大量供应市场。

国产可压性淀粉是部分预胶化的产品（全预胶化淀粉又称为α-淀粉），与国外Colorcon公司的StarchRX1500相当。

本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。

若用于粉末直接压片时，硬脂酸镁的用量不可超过0.5%，以免产生软化效应。

　　6．微晶纤维素

　　微晶纤维素（Microcrystallinecellulose，MCC）是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大有硬度，可作为粉末直接压片的"干粘合剂"使用。

国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径约不同有若干规格。

国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。

另外，片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。

　　7．无机盐类

　　主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。

其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。

在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。

但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。

二）粘合剂（Adhesives）

　　某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂（moisteningagents）；某些药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。

因为它们所起的主要作用实际上都是使药物粉末结合起来，所以也可以将上述的湿润剂和粘合剂总称为粘合剂。

　　1.蒸馏水

　　蒸馏水是一种湿润剂。

应用时，由于物料往往对水的吸收较快。

因此较易发生湿润不均匀的现象，最好采用低浓度的淀粉浆或乙醇代替，以克服上述不足。

　　2.乙醇

　　乙醇也是一种湿润剂。

可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。

随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%.中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。

　　3.淀粉浆

　　淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%～15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；若物料可压性较差，可再适当提高淀粉浆的浓度到20%，相反，也可适当降低淀粉浆的浓度，如氢氧化铝片即用5%淀粉浆作粘合剂。

淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。

所谓糊化（Gelatinization）是指淀粉受热后形成均匀糊状物的现象（玉米淀粉完全糊化的温度是77℃）。

糊化后，淀粉的粘度急剧增大，从而可以作为片剂的粘合剂使用。

具体说来，冲浆是将淀粉混悬于少量（1～1.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。

因为淀粉价廉易得且粘合性良好，所以凡在使用淀粉浆能够制粒并满足压片要求的情况下，大多数选用淀粉浆这种粘合剂。

　　4.羧甲基纤维素钠

　　羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）是纤维素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有机溶煤；溶于水时，最初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到内部而成为透明的溶液，但需要的时间较长，最好在初步膨化和溶胀后加热至60℃～70℃，可大大加快其溶解过程。

用作粘合剂的浓度一般为1%-2%，其粘性较强，常用于可压性较差的药物，但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。

　　5.羟丙基纤维素

　　羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%～77.5%（其羟丙基含量为刚7%～19%的低取代物称为低取代羟丙基纤维素，即L-HPC，见崩解剂），其性状为白色粉末，易溶于冷水，加热至50℃发生胶化或溶胀现象；可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。

本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。

　　6.甲基纤维素和乙基纤维素

　　甲基纤维素和乙基纤维素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分别是纤维素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%或乙氧基44.0%～51.0%.其中，甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用，但应注意：

当蔗糖或电解质达一定浓度时本品会析出沉淀。

乙基纤维素不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大，并根据其浓度的不同产生不同强度的粘性，可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。

目前，常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。

　　7.羟丙甲纤维素

　　羟丙甲纤维素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为粘性溶液，故亦常用其2%～5%的溶液作为粘合剂使用。

制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5～l/3的热水（80℃～90℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。

本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%～80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。

　　8.其它粘合剂

　　5%～20%的明胶溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液，可用于那些可压性很差的药物，但应注意：

这些粘合剂粘性很大，制成的片剂较硬，稍稍过量就会造成片剂的崩解超限。

　　（三）崩解剂（Disintegrants）

　　崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。

由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。

　　1.干淀粉

干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，但对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。

在生产中，一般采用外加法、内加法或“内外加法”来达到预期的崩解效果。

所谓外加法，就是将淀粉置于100℃～105℃条件下干燥lh，压片之前加入到干颗粒中，因此，片剂的崩解将发生在颗粒之间；内加法就是在制粒过程中加入一定量的淀粉，因此，片剂的崩解将发生在颗粒内部。

显然，内加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的“内外加法”，可以使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果，通常外加崩解剂量占崩解剂总量的25%～50%，内加崩解剂量占崩解剂总量的75%～50%（崩解剂总量一般为片重的5%～20%）。

2.羧甲基淀粉钠

羧甲基淀粉钠（Carboxymethylstarchsodium，CMS-Na）是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著，吸水后可膨胀至原体积的300倍（有时出现轻微的胶粘作用），是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%～6%（国外产品的商品名为“Primojel”）。

3.低取代羟丙基纤维素

低取代羟丙基纤维素（L-HPC）这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。

由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500%～700%（取代基占10%～15%时），崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。

一般用量为2%～5%。

4.交联聚乙烯比咯烷酮

交联聚乙烯比咯烷酮（Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，亦称交联PVP）是白色、流动性良好的粉末；在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越，已为英美等国药典所收载，国产品现已研制成功。

5.交联羧甲基纤维素钠

交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellosesodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧基为钠盐型），由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。

（四）润滑剂（Lubricants）

在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称，其中：

①助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；②抗粘剂（Antiadherent）是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；③（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。

因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用，但在目前现有的润滑剂中，尚没有这种理想的润滑剂，它们往往在某一个或某两个方面有较好的性能，但其它作用则相对较差。

按照习惯的分类方法，一般将具有上述任何一种作用的辅料都统称为润滑剂。

l.硬脂酸镁

硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。

用量一般为0.1%～1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。

另外，本品不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。

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2.微粉硅胶

微粉硅胶（Aerosil）为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。

其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%～0.3%，但因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。

1.滑石粉

滑石粉主要作为助流剂使用，它可将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动往的目的（但应注意：

由于压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相分离），常用量一般为0.1%～3%，最多不要超过5%。

2.氢化植物油

本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。

应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷）。

3.聚乙二醇类与月挂醇硫酸镁

二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。

前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液；后者为目前正在开发的新型水溶性润滑剂。

除了上述四大辅料以外，片剂中还加入一些着色剂、矫味剂等辅料以改善口味和外观，但无论加入何种辅料，都应符合药用的要求，都不能与主药发生反应，也不应妨碍主药的溶出和吸收。

目前已知乳糖能降低戊巴比妥、安体舒通的吸收，淀粉能延缓水杨酸钠的吸收，碳酸钙能影响四环素类药物的吸收。

因此，应当根据主药的理化性质和生物学性质，结合具体的生产工艺，通过体内外实验，选用适当的辅料。

生产中湿法制粒的设备挤压制粒设备：

摇摆式颗粒机，高速搅拌制粒机

机型可分为单冲式压片机、花篮式压片机、旋转式压片机、亚高速旋转式压片机、全自动高速压片机以及旋转式包芯压片机。

压片机在欧美压片机出现的较早，有近百年的历史。

而在国内到1949年，上海市的天祥华记铁工厂仿造成英国式33冲压片机；1951年，根据美国16冲压片机改制成国产18冲压片机，这是国内制造的最早制药机械；1957年，设计制造了ZP25-4型压片机；1960年，自行设计制造成功60-30型压片机，具有自动旋转、压片的功能，压制的品种有药片、糖片、钙片、咖啡片等。

同年还设计制造了ZP33型、ZP19型压片机。

　　上世纪70年代开始上海第一制药机械厂（上海天祥的前身）和山东医疗器械厂作为压压片机片机定点生产厂家大批生产ZP系列压片机。

“七五”期间，航空航天部206所HZP26高速压片机研制成功。

1980年，上海第一制药机械厂设计制造了ZP-21W型压片机，达到国际上世纪80年代初的先进水平，属国内首创产品。

1987年，引进联邦德国Fette公司微机控制技术，设计制造了P3100-37型旋转式压片机，具有自动控制片剂重量、压力、自动数片、自动剔除废片等功能，封闭结构严密、净化程度达到GMP要求。

1997，年上海天祥健台制药机械有限公司研发了ZP100系列旋转式压片机、GZPK100系列高速旋转式压片机。

　　进入21世纪，随着GMP认证的深入，完全符合GMP的ZP系列旋转式压片机相继出现：

上海的ZP35A、山东聊城的ZP35D等。

高速旋转式压片机在产量、压力信号采集、剔废等技术上有了长足的发展，最高产量一般都大于300000片/小时，最大预压力20kN，最大主压力80kN或100kN以上。

譬如，北京国药龙立科技有限公司的GZPLS-620系列高速旋转式压片机、上海天祥健台制药机械有限公司的GZPK3000系列高速旋转式压片机、北京航空制造工程研究所的PG50系列高速旋转式压片机、等。

　　随着制造加工工艺水平、自动化控制技术的提高以及压片机使用厂家各种不同的特殊需求，各种特殊用途的压片机也相继出现。

譬如，实验室用ZP5旋转式压片机、用于干粉压片的干粉旋转式压片机、用于火药片剂的防爆型ZPYG51系列旋转式压片机等。

我们与国外发达国家的压片机与压片技术的差距还在扩大，高速高产、密闭性、模块化、自动化、规模化及先进的检测技术是国外压片机技术最主要的发展方向。

先进的压片机基本在欧美，如德国FETTE、KORSCH，英国MANESTY，比利时COURTOY，美国STOKES等。

其产品自动化程序高,符合FDA要求及21CFRPART11的要求。

片剂的分类

　按给药途径结合制法与作用，分类如下。

　　1.口服片

（1）普通压制片（素片）系指药物与赋形剂混合后，经压制而成的片剂。

一般不包衣的片剂多属此类。

如暑症片。

（2）包衣片系指在压制片（常称片心）外包有衣膜的片剂。

如糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片等。

如盐酸黄连素片。

　　（3）咀嚼片系指在口腔中咀嚼或吮服使片溶化后吞服的片剂。

多用于维生素类及治疗胃部疾患的药物。

如干酵母片。

　　（4）泡腾片系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体呈泡腾状的片剂。

如大山楂泡腾片。

　　（5）分散片系指遇水能迅速崩解均匀分散的片剂。

可加水分散后口服，也可吮服或吞服。

如复方阿司匹林分散片。

　　（6）多层片系指由两层或多层组成的片剂。

各层含不同药物，或各层药物相同而辅料不同，避免复方药物间的配伍变化，可制成长效片剂，或改善片剂的外观。

如复方氨茶碱片。

　　（7）其他尚有缓释片、控释片、纸型片等。

　　2.口腔用片剂

（1）口含片系指含于口腔中，药物缓慢溶出而产生作用的片剂。

如复方草珊瑚含片、桂林西瓜霜含片。

（2）舌下片系指置于舌下使用的片剂。

能在唾液中徐徐溶解，通过黏膜迅速吸收，可避免药物的首过作用。

如硝酸甘油片医`学敎育网搜`集整理。

　　3.外用片

（1）阴道片系指置于阴道内使用的片剂。

如鱼腥草素泡腾片。

（2）外用溶液片系指加适量水或缓冲液溶解，制成一定浓度的溶液，供外用的片剂。

常作消毒、洗涤及漱口用。

如复方硼砂漱口片、供消毒用的升汞片。

　　其他还有微囊片、植入片等。

　　4.中药片剂的分类

　　中药片剂按其原料特征可分为以下四种类型。

（1）提纯片系指将处方中药材经过提取，得到单体或有效部位，以提纯物作为原料，加适宜的赋形剂制成的片剂。

如北豆根片。

（2）全粉末片系指将处方中全部药材粉碎成细粉作为原料，加适宜的赋形剂制成的片剂。

如参茸片。

　　（3）全浸膏片系指将处方中全部药材用适宜的溶剂和方法提取制得浸膏，加适宜的赋形剂制成的片剂。

如穿心莲片。

　　（4）半浸膏片系指将处方中部分药材经提取制得浸膏，与剩余药材细粉加适宜的赋形剂制成的片剂。

如银翘解毒片。