最新1前药欢迎访问山东大学继续网络教育.docx

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网络教学辅导（新药设计）2007.12

一、填空

1、Ⅰ期临床试验主要是评价药物的安全性，以及研究药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄。

2、Ⅱ期临床试验初步评价药物的有效性。

3、Ⅲ期临床试验的目的是确定药物的有效性和不良反应。

4、定量构效关系中Hansch方法常用的参数有电性参数、疏水性参数、立体参数。

5、已知苯甲酸的pKa=4.19,对甲基苯甲酸的pKa=4.36,σp-CH3为。

⏹Hammett常数

⏹σx=log（pKx/K0）

⏹σx=pK0a-pKxa

⏹pKa=4.19（苯甲酸）

⏹pKa=4.36（对甲基苯甲酸）

⏹σp-CH3=4.19-4.36=-0.17

6、电子等排体是指含有相同的原子数和价电子、体积相近的分子或离子。

7、经典的电子等排体是指外层电子数相同的原子或基团以及环等价的元素。

8、非经典的电子等排体是指原子或基团不一定相同，但空间效应、电性及其它性质与母体化合物具有相似性。

9、构成RNA的碱基有腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶。

10、构成RNA、DNA的糖分别为核糖和脱氧核糖。

11、前药设计可解决药物通过生物膜吸收不完全的问题、因首过代谢引起的药物生物利用度不高的问题，解决当希望药物作用时间长而药物吸收排泄过快的问题，以及解决药物选择性不高的问题。

12、双前药是无活性的药物分子在体内经过两步转化释放出有活性的药物。

13、药物的基本属性是：

安全性、有效性、质量可控性。

14.药物-受体相互作用的化学本质是药物—受体之间通过化学键形成药物—受体复合物。

15、药物产生药效的决定因素，一是药物以一定浓度到达作用部位，二是在作用部位药物与受体形成复合物，产生效应。

16、创制新药的4个阶段是生物靶点的选择、检测系统的确定、先导化合物的发现、先导化合物优化。

17、受体是一个大分子或大分子复合物，它与具有高度结构选择性的激动剂结合，并随之产生一系列的特定反应。

18、药效团是药效团元素的组合。

药效团元素是指对活性化合物与受体结合以及对化合物的活性有重要影响的一个原子或一组原子。

二、概念

1、前药（Prodrug）

是母体药物经化学结构修饰得到的无生物活性的衍生物，在体内通过酶或非酶的转化，释放出有活性的药物。

2、脂水分配系数：

P=Co/Cw化合物在互不相溶体系中分配平衡后，有机相的浓度与水相中的浓度的比值。

3、先导化合物：

指具有某种生物活性的化合物

具有某种生物活性的化合物称为先导化合物。

4、先导物优化

对先导物进行结构修饰和结构改造，发现具有相同基本结构的优良药物。

5、结构特异性药物（Structurallyspecificdrugs）

药物的作用与体内特定受体或酶的相互作用有关。

其活性与化学结构的关系密切。

药物结构微小的变化则会导致生物活性的变化。

结构特异性药物的作用与体内的相互作用有关，其活性与的关系密切。

药物结构微小的变化则会导致的变化。

6、定量构效关系（QSAR）

用数学模式来表达药物的化学结构因素与特定的生物活性强度的相互关系。

7、经典的电子等排体：

是指外层电子数相同的原子或基团以及环等价的元素。

8、NCE（NewChemicalEntity）

是一个新颖的、可申请专利的化合物，能以一种安全、有效的方式治疗疾病。

NEC是一个、可申请专利的化合物，能以一种、的方式治疗疾病。

三、问答：

1、药物产生药效的决定因素是什么？

药物产生药效的决定因素，一是药物以一定浓度到达作用部位，二是在作用部位药物与受体形成复合物，产生效应。

2、药物-受体形成的化学键有哪些？

共价键：

氮芥类抗肿瘤药

离子键、氢键、疏水键、范德华力

3、以图示并说明药物-受体相互作用的化学本质。

共价键

离子键：

氢键：

蔬水键：

范德华力：

瞬间偶极结构的存在，分子内电荷分布暂时不平衡，这种键又称为范德华力（vanderWaalsforces）或伦敦力（Londonforces）。

只有两个非极性分子之间距离非常接近才能形成。

=CH2...CH2=

5、写出pivampicillin（structure1）在体内释放出母体药物的代谢过程（用结构式表示）。

Structure1

6、指出下列原子或基团哪些互为电子等排体:

（1）CH4

（2）CH3（3）CH2（4）CH（5）NH2

（6）NH（7）O（8）N（9）OH

CH3NH2OH

CH2NHO

CHN

7、请写出构成核苷（nucleoside）和脱氧核苷（deoxyribonucleoside）的所有碱基和戊糖的化学结构式。

8、写出含有所有碱基和戊糖的DNA和RNA的片断。

10、先导化合物的发现途径有哪些？

发现途径:

（一）天然产物

1．植物来源

2．微生物来源

3．内源性活性物质

4．动物、海洋生物等体内活性成分

（二）合理药物设计

基于生理病理知识基础上，以酶受体、离子通道及核酸等为靶点，设计药物的化学结构。

（三）以现有药物为基础发现新药

1．现有药物的结构改造

2．利用药物副作用开发新药

（四）通过代谢物研究发现新药

（五）组合化学方法产生先导物

（六）幸运发现

（七）基于生物大分子结构和作用机理设计先导物

11、指出下列每组药物结构中哪些原子或基团互为电子等排体。

（1）.

（2）.

（3）.

（4）.

（5）.

四、论述：

1、药物从发现到上市的一般过程。

对化合物进行广泛筛选

发现先导物

先导物的优化，确定候选药物

临床前研究：

制剂稳定性的研究

代谢、药动学的研究

毒理学研究

化学过程的研究

进一步的生物学评价

整理资料，申请进行临床研究

Ⅰ期临床：

安全性

Ⅱ期临床：

有效性

Ⅲ期临床：

确定药物的有效性和不良反应

注册申请

批准注册

药品上市

2、试述先导化合物的发现途径和优化方法。

发现途径:

（一）天然产物

1．植物来源

2．微生物来源

3．内源性活性物质

4．动物、海洋生物等体内活性成分

（二）合理药物设计

基于生理病理知识基础上，以酶受体、离子通道及核酸等为靶点，设计药物的化学结构。

（三）以现有药物为基础发现新药

1．现有药物的结构改造

2．利用药物副作用开发新药

（四）通过代谢物研究发现新药

（五）组合化学方法产生先导物

（六）幸运发现

（七）基于生物大分子结构和作用机理设计先导物

优化方法：

⏹优化方法大都是经验性操作：

通过化学操作和生物评价，发现决定药理作用的药效团；或得到特异性高、毒副作用小的药物。

⏹优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。

为达到上述目的，要变换先导化合物的化学结构，反复试验。

例如利用生物电子等排体对先导物进行优化。

3、举例说明前药在药物设计中的应用。

例1：

氨苄西林口服生物利用度低，将羧基成酯得到匹氨西林，体内吸水容易进行，在血液迅速产生原药氨苄西林发挥作用。

例2：

将肾上腺素分子中的酚羟基成酯修饰得到地匹福林减少肾上腺素在局部应用时引起的对心脏的副作用。

例3：

将地塞米松分子中21位羟基与磷酸成酯，得到地塞米松磷酸酯钠盐，可提高其水溶性，用于静脉给药。

例4：

甲硝唑分子中羟基与磷酸成酯增加其水溶性。

例5：

将支气管舒张剂特布他林分子中的酚羟基与N,N-二甲基甲酸成酯修饰得到前药班布特罗避免了首过代谢，提高了药物的活性及其选择性。

例6：

改善药物在特定部位的释放

利用二氢吡啶为载体（N-甲基二氢吡啶甲酸）与含有-NH2的药物形成酰胺前药，提高了药物的脂溶性，使该前药在体内迅速分布于脑内及全身，然后被酶促氧化成季铵盐，除脑以外的其他组织的季铵盐迅速从体消除，而在脑内的季铵盐酰胺键被酶促裂解较慢，达到在脑内持续释放母体药物的目的。

例7：

掩盖药物的不良气味

如氯霉素分子中的羟基与棕榈酸成酯得到氯霉素棕榈酸酯，无味氯霉素。

例8：

前药修饰

将奋乃静分子中的羟基修饰成为庚酸酯在体内缓慢释放出母体药物奋乃静而达到延长作用时间的目的。

例9：

将两个药物拼合制成前药而发挥协同作用

例如将氨苄西林与舒正坦拼合成为前药舒他西林，进入体内后经酯酶分解为氨苄西林和舒正坦发挥药物配伍作用，增强氨苄西林的抗菌活性。

4.举例说明利用前药设计提高某些药物在脑部组织的持续释放。

利用二氢吡啶为载体（N-甲基二氢吡啶甲酸）与含有-NH2的药物形成酰胺前药，提高了药物的脂溶性，使该前药在体内迅速分布于脑内及全身，然后被酶促氧化成季铵盐，除脑以外的其他组织的季铵盐迅速从体消除，而在脑内的季铵盐酰胺键被酶促裂解较慢，达到在脑内持续释放母体药物的目的。

5、请写出下列前药的母体药物的化学结构式，并说明制成前药的目的。

A.B.

A目的：

增加水溶性。

B增加脂溶性，改善药物吸收，提高生物利用度。

C.D.

C降低首过效应

D增加亲脂性，改善吸收。

6、说明下列药物的临床用途及其作用机制:

A．B.

A.卡托普利，ACE抑制剂，抗高血压。

B.克拉维酸，β-内酰胺酶抑制剂，抗菌增效剂

C.

C.甲氨蝶呤，二氢叶酸还原酶抑制剂，抗肿瘤。

D.E.

4．WWW。

google。

com。

cn。

大学生政策2004年3月23日D.洛伐他汀，HMG-CoA还原酶抑制剂，E、SMZ，二氢叶酸合成酶抑制剂，抗菌。

§8-2购物环境与消费行为2004年3月20日降血脂。

3．www。

oh/ov。

com/teach/student/shougong/

我们从小学、中学到大学，学的知识总是限制在一定范围内，缺乏在商业统计、会计，理财税收等方面的知识；也无法把自己的创意准确而清晰地表达出来，缺少个性化的信息传递。

对目标市场和竞争对手情况缺乏了解，分析时采用的数据经不起推敲，没有说服力等。

这些都反映出我们大学生创业知识的缺乏；

F.

10元以下□10～50元□50～100元□100元以上□

创业首先要有“风险意识”，要能承受住风险和失败。

还要有责任感，要对公司、员工、投资者负责。

务实精神也必不可少，必须踏实做事；

（1）政策优势

F.奥美拉唑，质子泵抑制剂，抗胃溃疡。

7、简述β-内酰胺酶抑制剂、ACE抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂的作用机制和临床应用。

β-内酰胺酶抑制剂能够与耐药菌产生的β-内酰胺酶的活性部位结合，使β-内酰胺酶失活，从而使β-内酰胺免受催化，从而发挥抗菌作用。

ACE抑制剂:

⏹血管紧张素II主要药理作用：

－目前已知最强的血管收缩剂之一

－刺激肾上腺皮质分泌醛固酮

⏹

⏹5、你认为一件DIY手工艺制品在什么价位可以接受？

简言之，血管紧张素II通过收缩小动脉平滑肌和增加钠的重吸收两种机制使血压升高。

⏹

⏹我们从小学、中学到大学，学的知识总是限制在一定范围内，缺乏在商业统计、会计，理财税收等方面的知识；也无法把自己的创意准确而清晰地表达出来，缺少个性化的信息传递。

对目标市场和竞争对手情况缺乏了解，分析时采用的数据经不起推敲，没有说服力等。

这些都反映出我们大学生创业知识的缺乏；血管紧张素转化酶抑制剂：

－抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素II的生成，使血压下降。

（二）创业弱势分析

羟甲戊二酰辅酶A还原酶：

催化β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原为甲羟戊酸，是内源性胆固醇合成的关键步骤（胆固醇生物合成的限速酶）。

羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoAreductaseinhibitors）可竞争性抑制HMG-CoA还原酶，降低内源性胆固醇水平