生物制药行业污染物排放标准Word文档下载推荐.docx
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生物制药制剂，如乌灵胶囊。
2009年我省进入全国医药百强的企业有16家，其中多家上市企业均涉足生物制药。
全省生物制药在创新药物研究开发、药物大品种技术改造、创新药物研究开发技术平台建设以及企业新药物孵化基地建设新药研究开发关键技术研究方面都具有一定的水平。
2.2生物制药产业相关政策
（1）国务院关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定
2010年国务院审议并原则通过《国务院关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定》，将生物技术作为七个战略性新兴产业之一培育成为国民经济的先导产业和支柱。
生物制药行业作为生物技术的主要内容之一，在我国人民群众生活水平不断提升，人口老龄化增加、药品和诊疗方式升级换代的时代背景下，必将得到进一步的发展。
（2）国家国民经济和社会发展第十二个五年规划纲要
根据国家国民经济和社会发展第十二个五年规划纲要中的行业发展要求，医药行业将以结构调整为主线，推动优势企业强强联合，提高产业集中度，逐步实现医药行业由大到强的转变。
生物医药作为新一代战略新兴产业，将进一步得到发展和壮大。
（3）国家及省级环境保护“十二五”规划中有关本行业的要求。
国家环境保护“十二五”规划中针对医药行业的相关内容，主要为开展制药行业清洁生产关键新工艺和污染防治技术研发与示范，开发医药行业特征污染物排放环境风险评价技术。
根据我省环境保护“十二五”规划，医药行业作为水污染防治的重点行业，将大力推进废水深度处理，强化中水回用，降低主要污染物排放总量。
将开展医药行业有机废气的治理和企业污泥规范化处置。
将进一步强化医药行业排放标准的实施以及最佳可行技术导则和污染防治技术规范的研究制定。
（4）浙江省生物产业发展规划（2010—2015年）
根据《浙江省生物产业发展规划（2010—2015年）》，到2015年，全省生物产业销售产值超过3000亿元，年均增长20%以上，占全省高技术产业比重30%以上；
继续保持生物产业发展位居全国前三的地位，并争取缩小与前两位的差距。
其中，生物医药到2015年达到2100亿元左右，努力保持和形成在生物原料药与制剂、天然药物、生物疫苗与诊断试剂、生物材料等领域的全国领先地位，力争在生物医学工程、创新药物（包括创新制剂、创新中成药、基因药物）、海洋生物开发、生物服务等领域实现有效突破。
加快微生物制药技术和控释、缓释、靶向定位、透皮吸收、微球、微囊、微丸等新型制剂技术的应用，围绕抗肿瘤、抗病菌感染、心血管疾病防治、抗抑郁、糖尿病及代谢综合症防治等重大疾病领域，重点开发氨基酸、核酸、多肽、多糖类的创新药物和特色原料药，做强维生素、激素、药用辅料等优势产品。
扶持开发以抗体药物、重组蛋白质为代表的基因工程药物，以及融合蛋白、聚乙二醇（PEG）化和抗体偶联药物，争取在第二代基因工程药物开发过程中掌握创新优势。
推进预防重大传染病和治疗恶性肿瘤等重大疾病的新型疫苗、联合疫苗、新型佐剂等的研发和产业化。
加强生物技术与信息技术、纳米技术等高新技术的集成，重点开发针对传染病、肿瘤或基因异常的基因诊断、生化检测、酶标免疫等类别的诊断试剂。
（5）促进生物产业加快发展若干政策
切实落实国家《促进生物产业加快发展若干政策》有关研发费用摊销抵免、所得税减免等各项关于生物企业以及高新技术企业的税收优惠政策。
对单位和个人从事生物技术转让、技术开发业务和与之相关的技术咨询、技术服务业务取得的收入免征营业税。
对新设立的生物企业，在地方规费和土地出让金缴纳方面给予一定优惠。
对企业开展美国食品和药品管理局（FDA）、美国环境保护署（EPA）、欧洲药典适用性（COS）等国际市场的注册与认证、临床研究给予补助。
（6）台州市发布的相关政策
为了加快医化基地治理整顿和结构调整步伐，早日建成“绿色”的国家级基地，市政府每年安排一定额度的医化产业专项发展资金，按现行财政体制支持基地的整治和建设。
该项资金主要用于：
医化基地内原有骨干企业“三废”治理历史欠账项目和区块管委会基础设施项目的贴息；
新上且经跟踪管理正常运行一年后证明污染总量明显降低、经济效益明显提高的结构调整投资项目的奖励；
优势企业整合、兼并“低、小、散”企业，推动环境综合整治的奖励等。
3、标准制订必要性
3.1生物制药行业存在着较为严重的污染隐患
生物制药中的发酵类制药，由于在生产工艺中需要使用大量的营养物质作为培养基，其产生的废水COD和氨氮浓度均很高；
发酵废气存在较为严重的恶臭污染问题，在发酵制药较集中的台州地区臭气污染已成为近年来公众投诉较多的问题，已影响到当地社会稳定。
生物制药中的提取类制药，由于提取过程中需使用大量有机溶剂，溶剂无组织排放也对区域环境质量造成了较大损害。
生物工程制药过程中则存在着生物性污染隐患。
随着浙江省清洁空气行动计划等工作的深入开展，制药行业大气污染控制已被提上日程。
3.2现行国家标准尚不能完全满足我省行业环境监管需求
我国在国家层面制定的适用于发酵类、提取类、生物工程类等生物制药行业的相关环保标准主要为水污染物排放标准，该大气污染物行业排放标准仍为空白，亟需出台相关标准对生物制药行业实施涵盖各种环境要素的污染控制。
此外，在生物制药行业水污染物监控方面，国家标准仅规定了直接排放限值，对于排入集中式污水处理厂的间接排放行为未设立相关标准限值。
而我省生物制药行业约有半数企业其废水排入集中式污水处理厂，对这部分企业的监管沿用的为住建部《污水排入城镇下水道水质标准》（CJ343-2010）。
该标准行业针对性不强，所含污染因子未能囊括生物制药行业特征污染因子。
现行标准体系尚不能满足行业环境监管的需求。
3.3适应长三角环保一体化形势的需要
2008年12月，长三角地区两省一市签订了《长三角地区环境保护合作协议》，并将制订严格、相对统一的污染物排放标准作为一项重要合作内容。
当前，上海市已出台了《生物制药行业污染物排放标准》（DB31/373-2010），为推动区域环保一体化进程，防止污染转移，有必要制订与上海标准严格程度相对统一的我省生物制药行业污染物排放标准。
3.4生物制药行业自身健康发展的需要
转变经济发展方式是“十二五”社会经济发展的主线。
国家《国民经济与社会发展第十二个五年规划》要求“坚持把建设资源节约型、环境友好型社会作为加快转变经济发展方式的重要着力点”。
省委、省政府出台的《“811”生态文明建设推进行动方案》要求“加快完善相关标准体系，积极制定符合我省实际的生态环境质量、污染物排放、环境准入、用水定额和总量控制、能耗水耗等强制性标准”。
我省《国民经济和社会发展第十二个五年规划纲要》要求努力推进医药行业在结构调整、自主创新、产业升级发生战略性转变，促进原料药产业转型发展，作强医药制剂，发展医药产业集群，明确包括生物制药在内的战略性新兴产业发展重点。
在医药行业持续快速发展，生物制药行业即将得到大力推进的背景下，完善生物制药行业排放标准对于生物制药行业的健康快速发展，具有积极的意义。
因此，本标准的制订出台，将为生物制药行业环境执法监管提供有力支撑，促进“十二五”污染物减排，推动生物制药行业自身的健康发展，保障我省环境安全，加快长三角环境保护区域一体化进程。
4、总体思路、编制原则与技术路线
4.1总体思路
在了解浙江省生物制药行业概况、产排污情况、污染控制技术等情况的基础上，参照国内外制药工业污染物标准中指标设置情况，并借鉴上海市经验，制订符合浙江生物制药行业产业特点同时符合国家污染物排放标准控制思路的地方标准。
4.2编制原则
（1）与国家相关法律法规和标准相衔接。
符合《地方环境质量标准和污染物排放标准备案管理办法》、《环境标准管理办法》的相关要求；
与国家发布的行业型排放标准（制药工业排放标准）、通用型标准（恶臭污染物排放标准）、综合型标准（大气、水污染物综合排放标准）等相关标准相衔接，与行业污染防治技术政策要求相适应。
（2）加强标准的可操作性。
兼顾经济技术可行性和实际操作可行性。
对于现有企业，参考省内制药行业先进企业技术为基础并兼顾相关方的经济承受能力，制定标准限值；
对于新建企业，参考国内或国际先进技术，制定限值。
（3）体现分类控制的原则。
对穿透性物质和常规污染物分别控制。
对穿透性物质纳管限值与直排环境限值一致；
对常规污染物，直排环境时以企业采取的成套污染控制技术为基础制定限值，纳管处理时，依据污水处理厂处理能力制定限值。
（4）体现污染全过程控制的原则。
标准制定过程中，要综合考虑企业规范操作、规范化管理、采取清洁生产措施和末端治理技术等多重措施下所能达到的排放水平，并以此为基础制定排放限值。
4.3技术路线
图表1技术路线图
5、生物制药行业产排污及污染防治技术分析
生物制药指发酵、提取、制剂、生物工程等利用生物体或生物过程制造药物的生产过程。
不包括利用生物过程制备的原料药进行进一步化学修饰的半合成类制药、利用微生物氧化由一非生物产品转化为另一非生物产品（如甾体激素）、中药及中成药生产和医疗器械生产。
简言之，生物制药包括发酵制药、提取制药、生物制剂和生物工程制药四大类。
5.1行业主要生产工艺及产污分析
5.1.1发酵制药
5.1.1.1定义与分类
发酵制药指通过发酵的方法产生抗生素或其他活性成分，然后经过分离、纯化、精制等工序生产药物的过程，按产品种类分为抗生素类、维生素类、氨基酸类和其他类。
其中，抗生素类按照化学结构又分为β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、多肽类和其他。
5.1.1.2主要原辅料
发酵类药物生产过程主要原料为培养基和菌种。
培养基配制主要由碳源、氮源、无机盐类和前体组成。
同时，各种药物的菌种各异。
常用的碳源原料为淀粉、玉米浆、葡萄糖、蔗糖、油脂类（包括花生油、豆油、猪油、油酸甲酯等）、甜菜、甲醇、乙醇等。
常用的氮源主要为有机氮（棉籽粉、花生粉、牛血、鱼粉、酵母膏等）和无机氮（硫酸铵、尿素等）。
常用的无机盐主要为硫酸钙、氯化钠、硫酸镁、磷酸二氢钾等。
前体是构成药物分子中的一部分，而根据各类药物结构不同前体各异。
5.1.1.3工艺流程、产排污节点及污染特征
发酵类药物生产工艺流程基本相似，一般需经过菌种筛选、种子制备、微生物发酵、发酵液预处理和固液分离、提炼纯化、精制、干燥、包装等步骤。
图表2发酵类制药工艺流程及排污节点
发酵抗生素工艺废气主要包括：
发酵废气、提取和精制过程中产生的溶媒废气、菌渣干燥废气。
此外，企业污水处理站产生的恶臭气体也造成了较为严重的污染。
污水处理站废气主要源于两方面，一是水解、厌氧产生的硫化氢和溶媒混合气味（废水中大量硫酸根在厌氧状态下被还原为硫化氢气体，同时部分未被分解的溶媒挥发出来）；
污泥处理系统硫化氢气味（初沉池和剩余污泥在浓缩池中厌氧产生硫化氢气体挥发出来造成污染。
）发酵维生素工艺废气主要分为两大类：
一类是发酵车间排放的发酵尾气，主要成分是二氧化碳和水蒸气等；
另一类是转化车间排放的有机溶媒废气。
此外，污水处理设施也会产生恶臭气体。
氨基酸类制药企业产生的废气主要源于发酵废气、制肥车间干燥机产生的干燥尾气；
生产过程排放的氨气和污水处理站散发的恶臭。
发酵抗生素生产废水主要包括洗罐废水（种子罐和发酵罐）、提取精制过程中的含溶媒废水。
抗生素生产废水污染物浓度高、水量大，废水中所含主要成分为发酵残余物、破乳剂和残留抗生素效价及其降解物，此外还包括抗生素提取过程中残留的各种有机溶剂和一些无机盐类等。
抗生素废水成分复杂、碳氮营养比例失调（氮源过剩），含有大量硫酸盐，废水带有较重的颜色和气味，悬浮物含量高，易产生泡沫，含有难降解物质和有抑菌作用的抗生素，这类废水难生化降解。
发酵维生素生产废水主要来自洗罐水、母液和釜残。
其特点是排放量大，污染物浓度高；
高浓度有机废水多为间歇排放，造成排水水质不均匀；
废水中主要含有有机污染物，水质偏酸性，另外含有氮、磷及无机盐，废水可生化性较好。
氨基酸主要排放的废水为发酵罐气体洗涤水、蒸发气洗涤水和树脂洗涤水，水中含有蛋白质和糖等。
发酵类药物产品回收常用三种方法：
溶剂萃取法、直接沉淀法和离子交换法，最常用的是溶剂萃取法。
溶剂萃取法采用有机溶剂回收发酵液中的活性药剂或产品，从有毒混合物中制得很少量的产品需经过多种溶剂萃取。
另外一种常用方法是直接沉淀法，在发酵液中加入铜或锌等重金属溶液，使产品以重金属盐的形式沉淀下来，然后过滤发酵液，从剩余固体物中提取药品。
离子交换吸附法是用离子交换树脂和活性炭等固体材料粘结产品，而后用溶剂萃取、浓缩、结晶，提取药物，溶剂蒸馏回收。
此外，近年来一些企业在部分抗生素药物生产过程中为降低成本、减少污染物排放、提高产品收率，开发使用了一些新的产品回收工艺，例如用液膜法或双水相萃取法提取青霉素。
5.1.2提取制药
5.1.2.1定义与分类
生物提取制药是指运用物理的、化学的、生物化学的方法，将生物体中起重要生理作用的各种基本物质经过提取、分离、纯化等手段制造药物的过程。
不包括用化学合成、半合成等方法制得的生化基本物质的衍生物或类似物、菌体及其提取物（属于发酵制药）、动物器官或组织及小动物制剂类药物的生产过程（属于中药），也不包括中药制药中的提取过程。
本标准中“提取制药”概念与《提取类制药工业水污染物排放标准》（GB21905-2008）中“提取类制药”的内涵一致。
提取类药物按来源分主要有：
人体、动物、植物、海洋生物等，不包括微生物。
按药物的化学性质和结构分，可分为氨基酸类药物、多肽及蛋白质类药物、酶类药物、核酸类药物、糖类药物、脂类药物以及其他类药物。
表格1主要提取制药药品品种
来源
分类
主要品种
人体
胎盘丙种球蛋白、尿激酶、绒毛膜促性激素
动物
氨基酸类
缬氨酸、亮氨酸、丝氨酸、胱氨酸、赖氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、左旋多巴、水解蛋白等
多肽与蛋
白质类
胰岛素、胸腺素、绒促性素、鱼精蛋白、胃膜素、降钙素、尿促性素等
酶类
胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、菠萝蛋白酶、细胞色素C、纤溶酶、尿激酶、蚓激酶、胰激肽原酶、弹性蛋白酶、糜蛋白酶、玻璃酸酶、超氧化物歧化酶、溶菌酶、凝血酶、抑肽酶、降纤酶等
核酸类
辅酶A、三磷酸腺苷、二钠肌苷、胞磷胆碱钠、阿糖胞苷、利巴韦林、阿昔洛韦、去氧氟尿苷等
糖类
甘露醇、肝素、低分子肝素、硫酸软骨素、冠心舒、玻璃酸、甲壳质右旋糖酐等
脂类
豆磷脂、胆固醇、胆酸、猪去氧胆酸、胆红素、卵磷脂、胆酸钠、辅酶Q10、前列腺素、鱼油、多不饱和脂肪酸、羊毛脂等
植物
⑴单糖类：
葡萄糖、果糖、核糖、维生素C、木糖醇、山梨醇、甘露醇等⑵聚糖类：
蔗糖、麦芽糖、淀粉、纤维素、人参多糖、黄芪多糖等。
⑶糖的衍生物：
葡萄糖-6-磷酸等
⑴脂肪和脂肪酸类：
亚油酸、亚麻酸
⑵磷脂类：
大豆磷脂
⑶固醇类：
β谷固醇、豆固醇等
蛋白质、多肽、酶
天花粉蛋白、蓖麻毒蛋白、胰蛋白酶抑制剂、木瓜蛋白酶、辣根过氧化物酶、超氧化物歧化酶、麦芽淀粉酶、脲酶
苯丙素类
苯丙烯、苯丙酸、香豆素等
醌类
辅酶Q10、紫草素等
黄酮类
黄酮醇、花色素、黄芩苷等
鞣质
奎宁酸、槲皮醇等
萜类
青蒿素、齐墩果酸等
甾体
毛地黄毒苷元等
生物碱
咖啡因、喜树碱等
海洋生物
海藻酸钠、甲壳素等
5.1.2.2主要原辅料
提取类制药采用的生产原料主要包括提取源和提取剂，提取源又分为人体、动物、植物和海洋生物等（不包括微生物）。
人体提取源：
主要包括头发、人体胎盘、人体皮肤细胞、人体脂肪细胞、人体体液等。
动物提取源：
当前中医临床常用的动物提取药约有200多种，如牛黄、犀角、羚羊角、珍珠、鹿茸、熊胆、琥珀、玳瑁、麝香、猴枣、马宝、蛇胆、海狗肾、蛤蚧、白花蛇、海马、海龙等等。
植物提取源：
由于植物资源丰富，植物提取源种类繁多。
按照提取植物的成份不同，形成甙、酸、多酚、多糖、萜类、黄酮、生物碱等，常用药用植物包括银杏、大豆、当归、葛根、枸杞子、红景天、虎杖、灵芝、人参、葡萄、红景天等等。
海洋生物提取源：
海洋生物同样资源丰富，主要包括海洋植物和海洋动物，常用药用海洋生物包括海带、紫菜、黄花鱼、鲥鱼、海螵蛸、鲍鱼、牡蛎、贻贝、蚶子等等。
提取剂：
常用提取剂为水、酸水、碱水和有机溶剂，其中有机溶剂主要包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、环己烷等等。
5.1.2.3工艺流程、产排污节点及污染特征
提取类制药工艺大体可分为六个阶段：
原料的选择和预处理、原料的粉碎、提取、分离、纯化、干燥及保存、制剂。
——原料的选择和预处理
原料的选择要注意以下几方面，要选择有效成分含量高的新鲜材料，来源丰富易得，制造工艺简单易行，成本比较低，经济效果较好。
材料选定之后，通常要进行预处理，有的原料收集到一定的数量才能生产。
动物组织先要剔除结缔组织、脂肪组织等活性部分；
植物种子先去壳除脂。
——原料的粉碎
原料的粉碎分为机械法、物理法、生化及化学法。
机械法主要通过机械力的作用，使组织粉碎。
物理法是通过各种物理因素的作用，使组织细胞破碎；
包括反复冻融法、冷热交替法、超声波处理法、加压破碎法等。
生化及化学法包括自溶法、溶菌酶处理法、表面活性剂处理法等。
——提取
提取也称抽提、萃取，其含义基本相同，就是利用一种溶剂对物质的不同溶解度，从混合物中分离出一种或几种组分，制成粗品的过程。
提取法可分为两类，一类为固体的处理，也称液—固萃取；
一类为液体的处理，也称液—液萃取。
提取常用的溶剂为水、稀盐、稀碱、稀酸溶液，有的用不同比例的有机溶剂，如乙醇、丙酮、氯仿、三氯乙酸、乙酸乙酯、草酸、乙酸等。
提取受溶剂种类、pH、温度等条件影响。
——分离纯化
分离纯化即提取出的粗品精制的过程。
主要应用的方法有：
盐析法、有机溶剂分级沉淀法、等电点沉淀法、膜分离法、层析法、凝胶过滤法、离子交换法、结晶和再结晶作用等。
盐析法：
盐析是利用不同蛋白质在高浓度的盐溶液中，溶解度有不同程度的降低来进行的。
因此，通过向含蛋白质的粗提取液中加入不同浓度的盐就可使蛋白质分别从溶液中沉淀出来，以达到分离、提纯的目的。
常用作盐析的无机盐有氯化钠、硫酸氨、硫酸镁、硫酸钠、氯化钠以及磷酸钠等。
有机溶剂分级沉淀法：
在蛋白质、粘多糖和核酸类等极性物质的水溶液中加入与水混溶的有机溶剂可降低溶解度而使溶质沉淀。
在一定条件下，一种溶质只能在一比较狭窄的有机溶剂浓度范围内沉淀出来，因而可以利用不同浓度进行分级分离，达到提纯的目的。
乙醇和丙酮是两种最常用的有机溶剂。
等电点沉淀法和pH值调节：
利用蛋白质在等电点时溶解度最低，而各种蛋白质又具有不同的等电点的特性进行工艺分离的过程，称为等电点沉淀法。
利用等电点沉淀法分离时需要进行pH值的调节。
膜分离法：
常见的膜分离法有微孔过滤、超精密过滤、超滤和反渗透析等。
微孔滤膜是由高分子材料制成的薄膜过滤介质，可以过滤一般介质不能截留的细菌和微粒。
膜的微孔径在0.2~10μm之间。
广泛应用于滤除微粒和微生物，还有热敏性药物的除菌。
超精密过滤采用以聚乙烯醇为主体的中空多孔滤膜，分级性能在超滤膜和微孔滤膜之间，分离粒径为0.01~0.2μm。
用于水的精制（脱除铁质、菌和微粒）、循环水的净化、除悬浮固体粒子以及糖液、酶液的精制等。
超滤膜分离粒子的范围是0.001~0.01μm。
使用一种特制的薄膜可对溶液中各种溶质分子进行选择性过滤，也可在一定压力下，使溶剂和小分子透滤膜，而大分子的生化物质受阻保留在原来溶液中。
适用于提取类药物的浓缩或脱盐。
反渗透以高分子透过性薄膜为分离介质，在超过溶液渗透压力的情况下，使溶液中的溶剂透过薄膜，同时使溶质和不溶物阻截在膜前。
多用于生产纯水或注射用水，也可用于氨基酸的浓缩等。
离子交换层析：
离子交换就是利用一种不溶性的高分子化合物，它的分子中具有离解性基团（称交换基或功能基），在水溶液中能与其他阳离子或阴离子起交换作用。
凡具有离子交换能力的物质，称为离子交换剂。
交换过程如下：
溶液中的离子经过溶液扩散到交换剂的表面，穿过表面，又扩散到交换剂本体颗粒之巾，这些离子与交换剂中的可扩散离子互相交换，交换出来的离子扩散到交换剂表面外，最后再扩散到溶液中去。
这样，当溶液和树脂分离后，其组成都发生了改变，从而达到分离纯化的目的。
离子交换层析包括吸附、吸收、窒透、扩散、离子交换、离子亲和力等物理化学过程。
凝胶层析：
是指混合物随流动相经过装有凝胶作为固定相的层析柱时，因其各种物质分子大小不同而被分离的技术。
整个过程和过滤相似，又称凝胶过滤、凝胶渗透过滤、分子筛过滤等。
主要原理是基于一种可逆的分子筛作用，就象过筛一样可以把大分子和小分子分开。
广泛应用于分离氨基酸、多肽、蛋白质、酶和多糖等提取类药物。
葡聚糖、聚丙烯酰胺、琼脂糖、疏水性凝胶是最常用的几种凝胶。
亲和层析：
利用生物大分子特异新和力而设计的层析技术。
配基是可逆结合的特异性物质，与配基结合的层析介质称载体。
亲和层析技术能从粗提液中，通过一次简便处理，便可获得高纯度的活性物质，既可分离一些生物材料中含量极微的物质，又能分离一些性质十分相似的物质。
几种常用的载体为：
纤维素、琼脂糖凝胶、葡
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