多囊肾诊治指南文档格式.docx
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上海市公共卫生体系建设三年行动计划（GWIV-18）;
上海卫生系统先进适宜技术推广项目（2013SY067）；
通信作者：
梅长林，chlmei1954126.，
表2MRI诊断和排除诊断ADPKD标准
以下情况应进行ADPKD突变基因检测：
无家族史的散发性ADPKD患者，ADPKD家族史阳性的活体肾脏捐赠者，特殊类型的ADPKD（如早期和严重ADPKD、肾囊肿明显不对称、肾功能衰竭而无明显肾脏增大、家庭成员病情差
异显著）和胚胎植入前诊断。
ADPKD的基因诊断采用PCR扩增后Sanger法测序。
测序结果阴性者可选择多重连接探针扩增（MLPA）进一步排查。
二代测序技术可对PKD1和PKD2进行高通量突变检测，提高筛查效率及检出率，并降低成本。
20%～25%ADPKD患者无阳性家族史，原因包括基因新突变、镶嵌型变异、PKD2基因突变、非去末端型PKD1基因突变、亲代医疗数据缺失等。
具有双肾增大和双肾多发囊肿的患者即使无阳性家族史也可考虑ADPKD，B超检查双肾囊肿超过10个可基本确定诊断，肾外囊肿（如肝囊肿、胰腺囊肿）的存在有助于确诊。
ADPKD临床诊断标准见表3，只要符合主要诊断标准和任意一项次要诊断标准即可临床诊断5。
对不典型病例（囊肿数临界、无显著肾脏体积增大）基因检测有助于诊断。
多发性肾囊肿患者的诊断流程见图16。
表3常染色体显性多囊肾病临床诊断标准
图1肾囊肿诊断流程
二、ADPKD鉴别诊断
常染色体显性多囊肾病需要与以下囊肿性肾病进行鉴别诊断，见表47。
表4需要与ADPKD鉴别诊断的其它肾囊肿性疾病
三、病程监测
1.首诊与随访
建议将ADPKD患者转给肾脏专科医师诊治。
首诊医师应向患者详细解释病情及可能由此产生的复杂影响，以利于以后的诊疗与随访。
病例随访表应列出疾病的诊疗要求、方案及其特点如肾外并发症等，还应包括疾病对工作、保险、生活方式、计划生育、心理等的潜在影响等。
2.双肾体积
已有较多证据证实年龄相关的肾脏总体积（totalkidneyvolume，TKV）可反映ADPKD的进展。
TKV可精确评估肾脏囊肿负荷，并与疼痛、高血压、肉眼血尿、蛋白尿或白蛋白尿，以及肾功能丢失相关。
TKV结合年龄、肾功能指标可用于评价患者进展至ESRD的风险8。
肾脏总体积可采用超声、CT或MRI测算。
长期随访研究可采用超声测定TKV，但存在可重复性差、精确度低，受检查者操作影响等缺点。
如进行短期临床干预研究，疗效观察可采用MRI或CT检查，并对数据进行三维重建后精确测算TKV。
增强CT可区分非囊肿性组织（完全强化区）和纤维化、无功能的肾组织（低强化或"
分隔中度强化”）区9。
MRI可精确测量肾脏血流，肾血流量减少与ADPKD进展相关。
推荐MRI的T2加权成像技术，无辐射损伤，不使用钆对比剂，无肾源性系统性纤维化的风险10。
ADPKD患者的首次评估应包括肾脏的影像学检查。
影像学报告应该标准化，包括最大肾脏长度、宽度、厚度测量，并计算身高矫正的TKV（htTKV）。
梅奥分类（MayoclassificationofADPKD）可根据肾脏形态及TKV增长速度对疾病严重程度进行分类（表5），并很好地预测疾病预后（图2）11。
典型的ADPKD患者（1类）根据htTKV年增长速率分为1A～1E亚型，与肾存活率成正相关，可用于疾病监测和临床研究疗效观察；
不典型ADPKD患者（2类）根据是否存在肾萎缩分为2A和2B亚型，合并肾萎缩（2B型）患者预后更差，见表5。
表5ADPKD的梅奥分类
图2采用梅奥分类预测ADPKD的预后
3.肾小球滤过率
通过CKD-EPI公式或MDRD公式估算肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）是评价肾功能的公认指标，只有在*些特殊情况下才采用测定肾小球滤过率（measuredglomerularfiltrationrate，mGFR）。
研究中如治疗或干预可能影响肾小管分泌肌酐，则需在试验结束后对比治疗前eGFR与非治疗组eGFR，或改用mGFR进行肾功能评估12。
4.血清尿酸
有证据显示ADPKD患者中血清尿酸>
360umol（6mg/dL）的女性和血清尿酸>
420umol（7mg/dL）的男性早期出现高血压的风险增大（调整OR1.14,95%可信区间），应予以治疗及监测13。
5.白蛋白尿
约25%确诊ADPKD患者合并蛋白尿（＞300mg/d），但通常不超过1g/d.肾病范围的蛋白尿应考虑患者可能合并其它肾脏疾病14，已有证据证实白蛋白尿的严重程度与其他终点指标（如TKV、eGFR和左心室质量指数）相关。
定期检测尿白蛋白水平以监测疾病进展。
6.患者报告的结局指标和生活质量
目前尚无经过验证的ADPKD患者的结局指标报道。
采用SF36标准化问卷未见ADPKD患者与普通人群间存在生活质量差异15。
四、治疗
（一）一般治疗
1.饮食
低盐饮食，每日摄入钠离子<
100mmol或2.3g（6g食盐）。
推荐中等量［0.75-1.0g/（kg·
d）］蛋白饮食16。
尚未证实大量饮水可延缓囊肿生长，患者可根据口渴程度饮水。
囊肿出血时建议每日饮水2～3L。
咖啡因是否刺激囊肿生长尚无定论，建议每日咖啡因摄入量低于200mg（2杯咖啡或4杯茶）17。
2.调整生活方式
戒烟并避免被动吸烟。
限制饮酒。
鼓励并帮助患者自我监测血压和体重，保持理想身体质量指数（BMI20～25）。
尽量避免尿路介入性检查及治疗。
3.锻炼和运动
目前尚无运动影响ADPKD患者健康的证据，但患者应谨慎参与剧烈的接触性运动或其他存在潜在风险的活动，如骑马等，尤其是肾脏增大到体检可触及时。
4.患者的教育和心理关怀
开展患者及家属教育，提供多种形式的、通俗易懂的ADPKD诊断、监测、治疗和预后等相关知识。
约60％ADPKD患者存在焦虑和抑郁，这些情绪可导致患者寿命缩短18。
医师应积极聆听并关注患者的心理和情感问题，缓解他们对生活方式、外形改变和性功能障碍等方面的焦虑。
（二）肾脏相关症状的治疗
1.高血压
与正常人群相比，ADPKD患者发生高血压和心血管事件的风险更高，早期发现和治疗高血压可使ADPKD患者获益19。
ADPKD患者血压控制目标值为130/80mmHg。
降压目标值应个体化，并考虑合并症的存在。
eGFR＞60ml/min/1.73m2的年轻患者可考虑更低的降压目标值。
ADPKD患者可通过改变生活方式和/或药物控制血压。
限盐、适量饮酒、适当运动。
目前尚无充分证据显示不同的降压药物对多囊肾病的预后有不同影响20。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的异常激活是多囊肾病高血压的重要机制之一，因此患者应优先考虑使用RAAS阻滞剂。
使用中注意监测血清肌酐和血钾水平，以防急性肾损伤和高钾血症。
其他降压药物如钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂等可根据患者的血压及合并症选用。
针对因出血、疼痛等症状接受腹腔镜囊肿去顶减压治疗的患者进行回顾性研究证实，手术可改善患者的高血压分级。
儿童ADPKD患者常合并明显的心血管系统异常。
推荐具有ADPKD家族史的儿童从5岁开始进行每3年一次的高血压筛查。
诊断和治疗儿童高血压应遵循相应的儿科指南，但RAAS阻滞剂应作为一线治疗药物。
2.肉眼血尿和囊肿出血
肉眼血尿和囊肿出血是ADPKD患者的常见并发症。
肉眼血尿常见病因包括囊肿出血、结石、感染，偶见于肾细胞癌和尿路上皮癌。
肉眼血尿提示肾功能可能快速丢失，30岁以前发生肉眼血尿和反复发作肉眼血尿者，发生终末期肾病的危险性增高。
急性出血时需暂时停用RAAS阻滞剂和利尿药，以避免急性肾损伤21。
肉眼血尿和囊肿出血多为自限性，轻症患者绝对卧床休息，多饮水（2～3L/d），大部分出血可在2～7天内自行停止。
持续出血超过一周或50岁后出现血尿的患者应注意排除肿瘤。
卧床休息不能止血时给予抗纤溶药物（如氨甲环酸等）治疗，不推荐预防性使用抗生素。
eGFR<
15ml/min/1.73m2的患者止血可使用去氨加压素22。
持续或严重出血较为罕见，有时可合并包膜下或腹膜后出血，导致患者进行性贫血，可采用选择性血管栓塞或出血侧肾脏切除。
3.结石
ADPKD患者常合并结石和囊壁钙化，与患者尿流动力学改变和代谢因素（尿pH、铵盐分泌和尿柠檬酸盐浓度降低）有关。
CT是诊断和评估肾结石的最佳影像学方法，双能CT还可鉴别尿酸结石和含钙结石。
ADPKD患者的三种结石：
尿酸结石、低柠檬酸钙的草酸盐结石和远端小管酸化缺陷结石可选用柠檬酸钾治疗。
鼓励患者多饮水，根据结石大小和部位可选用体外震波碎石或经皮肾镜取石，安全性与普通人群无异。
输尿管软镜激光碎石也可安全有效地治疗肾结石，减少创伤导致的肾功能受损23。
4.泌尿系感染
ADPKD患者出现发热、腹痛、血沉快、C反应蛋白及降钙素原升高应首先考虑急性肾盂肾炎和/或囊肿感染。
尿检正常或血、尿培养结果阴性不能排除感染。
18氟标记的荧光脱氧葡萄糖PET检查有助于囊肿感染的诊断。
致病菌以大肠埃希菌最为常见（74.0%～82.4%）24。
囊肿感染的标准治疗是根据血、尿培养结果选用脂溶性抗生素（喹诺酮类、复方新诺明及甲硝唑等）。
治疗72小时症状未见好转者应联合使用水溶性抗生素（头孢菌素、碳青霉烯类等）。
避免损害肾功能的药物。
治疗至少持续1～2周，或至症状消失、体温正常、两次血、尿培养结果阴性后一周停药。
如发热持续1～2周，应给予感染囊肿穿刺或手术引流，ESRD患者可行感染肾切除。
尿路感染患者首选氟喹诺酮类。
如病情反复应延长疗程，最长可达6～12个月25。
5.疼痛
疼痛评估应包括详细病史、心理评估和体检。
急性疼痛常为囊肿出血、感染或结石所致，应针对病因进行治疗。
突发的急性疼痛可因肾脏的感觉神经和自主神经活性异常持续存在发展为慢性疼痛。
止痛治疗包括非药物、药物及非侵入性治疗，可能需要多学科（影像、泌尿、理疗和慢性疼痛门诊）协作。
推荐根据肾功能水平依照WHO止痛阶梯进行序贯药物治疗26。
非阿片类镇痛剂（如对乙酰氨基酚）可作为一线止痛药，不建议长期使用非甾体类消炎药或CO*-2抑制剂。
以上药物无效或耐药时可考虑阿片类止痛药，加巴喷丁片、三环类抗抑郁药等止痛佐剂可能有辅助作用。
手术治疗包括囊肿穿刺硬化、腹腔镜去顶减压或肾脏切除，需根据囊肿大小、数量、位置选用。
对单个直径>
5cm的囊肿或三个以上直径>
4cm的囊肿诊断性穿刺减压后观察疼痛是否缓解，可判断是否需要采用进一步囊肿硬化治疗或腹腔镜囊肿去顶减压术。
也可考虑腹腔神经丛阻滞、射频消融或脊髓刺激治疗慢性疼痛。
（三）肾外表现的治疗
1.颅内动脉瘤
颅内动脉瘤（intracranialaneurysm，ICA）破裂是ADPKD最严重的并发症，其死亡率为35%～50%。
在ADPKD患者中，磁共振血管成像（MRA）检出无症状颅内动脉瘤的发病率为9％～12%，而普通人群中仅为2％～3%。
国内研究显示我国患者大部分动脉瘤较小，平均直径3.85±
3.25mm，大都位于前循环，以颈内动脉最为常见，占48.1％27。
ADPKD患者与普通人群ICA破裂的发生率没有差异，但ICA破裂的平均年龄为41岁，比一般人群早10年。
家族中有亲属动脉瘤破裂是ADPKD患者发生动脉瘤破裂的高危因素。
不推荐对多囊肾病患者进行常规颅内动脉瘤筛查，因为筛查出的动脉瘤多数直径小并且破裂风险低，而预防性治疗存在风险。
预期寿命长的患者应筛查ICA，其适应症为：
患者有颅内动脉瘤或蛛网膜下腔出血家族史、有ICA破裂史、既往吸烟史、存在难以控制的高血压、肾移植等择期大手术前、正接受抗凝治疗、从事高危职业（如飞行员）、对发病风险特别焦虑。
如患者突发严重头痛或出现神经系统症状应立即进行颅内动脉瘤的相关检查。
未破裂的ICA的治疗需要肾脏科、神经外科、介入放射科等多学科医师讨论，并结合动脉瘤大小和部位、患者年龄和健康状况、破裂风险等因素制定治疗方案。
有阳性家族史而MRA筛查阴性的患者应每隔5～10年重复筛查，无家族史者无需复查。
动脉瘤小且未破裂的患者初期每6个月复查一次，确定其稳定后每2年复查一次。
合并动脉瘤患者应严格禁烟、控制心血管危险因素，如高脂血症等28。
2.肝囊肿
肝囊肿是ADPKD最常见的肾外表现，在成人ADPKD患者中发生率为80%。
肝囊肿负荷随年龄增长而增加，女性重于男性，尤其是多胎妊娠和使用外源性雌激素者。
所有ADPKD患者的初始评估均应包括腹部超声检查以明确有无多囊肝病（polycysticliverdisease,PLD）。
大多数PLD患者无症状，但20%患者因肝脏明显增大出现腹痛、腹胀、背痛、易饱，导致营养不良、胃食管返流、肺功能受累（呼吸困难或反复发生肺炎）、肝静脉回流受阻等症状。
中、重度PLD患者禁用雌激素或刺激cAMP产生增多的物质，如咖啡因等。
PLD症状严重影响患者生活质量时需要治疗，方法包括外科手术和药物治疗。
手术方法包括：
穿刺硬化治疗、去顶减压、部分或节段肝切除、肝移植等。
具体术式应根据患者个人情况（肝脏解剖、病程、伴随肾脏疾病情况和医疗中心的经验等）选择。
生长抑素类似物可减小或稳定严重PLD患者囊肿体积，副作用包括腹泻、恶心、高血糖和胆石病。
肝囊肿感染是PLD较常见并发症，且易复发。
其临床表现如局部疼痛、发热、实验室检查提示炎症等无特异性。
正电子发射断层扫描CT（PET-CT）是目前诊断感染囊肿的最敏感方法。
治疗需应用氟喹诺酮类抗生素至少6周，如发热超过72小时还应加用三代头孢菌素。
症状持续3～5天的患者可行FDG-PET检查确定囊肿感染部位，并行囊肿穿刺引流29。
3.其它肾外表现
ADPKD肾外表现还包括其他器官囊肿和结缔组织异常，因症状不明显，无需常规筛查7。
（1）心血管系统异常：
二尖瓣脱垂最为常见，发生率高达25％。
主动脉瓣关闭不全可能与主动脉根部扩张有关。
瓣膜异常随时间而进展但很少需要换瓣。
心包积液发生率可高达35％，但耐受性好，通常无明显临床症状。
仅需针对心脏杂音或有心血管病变症状/体征的患者行超声心动图检查。
（2）颅外动脉瘤：
ADPKD患者除腹主动脉瘤外，许多大动脉包括升主动脉、腘动脉、冠状动脉和脾动脉均可发生动脉瘤。
（3）蛛网膜囊肿：
发生率8％～12%，通常无症状。
极少数情况下，蛛网膜囊肿与硬膜下血肿风险增加有关。
慢性硬膜下血肿可出现头痛、局灶性神经功能受损，需手术引流。
（4）脑脊膜囊肿：
A发生率1.7%，出现脑脊液减少引发颅内低压症状，如直立性头痛、复视、听力损失、共济失调等。
（5）胰腺囊肿：
发生率10%，通常无症状。
罕见囊肿压迫胰管引发慢性胰腺炎。
（6）憩室病：
其发生可能与肾功能正常与否有关。
未进入ESRD的ADPKD患者憩室发病率未增加，进展至ESRD后憩室发病率较非ADPKD患者明显增加，约20%～50%。
胃肠道其他部位也可出现憩室。
目前不建议对ADPKD患者进行憩室病筛查。
（8）腹壁疝：
进入肾脏替代治疗的ADPKD患者腹壁疝（腹股沟疝、切口疝或脐疝）发病率较非ADPKD的ESRD患者明显增加。
（9）精囊囊肿：
男性ADPKD患者中发生率约40％，与精液异常无相关性，除有时出现血精外，很少出现症状。
不建议常规筛查。
（10）不孕不育：
ADPKD可能与男性不育症和精子异常（弱精症、鞭毛缺陷）相关，但未发现与女性不孕相关。
（11）支气管扩张：
通过CT检查发现ADPKD患者支气管扩张发生率较其他慢性肾病患者明显增加，但一般症状较轻，不影响临床预后，不建议常规筛查。
（12）先天性肝纤维化：
罕见，病情较重，但早期诊断辅以适当的监测和治疗可改善预后。
（四）肾保护措施
1."
传统”治疗
在非多囊肾病的慢性肾脏病中已证实严格控制血压、RAAS阻滞剂和低蛋白饮食等措施可保护肾功能，但针对多囊肾病患者尚无足够循证级别的随机对照研究。
2."
新型”的特异性治疗
随着多囊肾病发病机制研究的深入，大量生活方式干预和药物治疗靶标被相继提出。
不同研究显示抗利尿激素精氨酸血管加压素具有促进ADPKD进展作用，但大量饮水抑制内源性精氨酸血管加压素生成的长期疗效尚未获得证实。
目前有几类药物显示了良好前景：
（1）精氨酸血管加压素V2受体拮抗剂（tolvaptan，托伐普坦）：
托伐普坦经大样本RCT研究证实可延缓肾脏体积增大和eGFR下降，已先后在日本、加拿大、欧盟、韩国和瑞士获批临床使用，成为首个上市的多囊肾病治疗药物。
欧洲肾脏协会-欧洲透析肾移植协会（ERA-EDTA）2016年制定了托伐普坦治疗多囊肾病的指南30。
指南建议使用托伐普坦的指证为：
50岁以下的成年ADPKD患者，CKD1-3a期（eGFR>
45ml/min/1.73m2）且已证实为快速进展型多囊肾病。
指南推荐根据图3、4所示的预后判断指标和分层评估方法预测患者的疾病进展速度并选择是否采用托伐普坦治疗。
（2）生长抑素类似物（somatostatin）：
已在三个安慰剂对照的RCT研究中证实有效，但研究患者人数较少、随访时间短31。
（3）HMG-CoA还原酶抑制剂：
在儿童多囊肾病患者中开展的一项RCT证实普伐他汀可减慢肾体积增大和肾功能丢失32，但在另一项成人多囊肾病患者中开展的为期两年研究却没有发现普伐他汀具有肾脏保护作用。
因此，该类药物的疗效有待进一步证实33。
图3评估ADPKD进展的指标（灰色背景指标更为可靠）
图4托伐普坦治疗多囊肾病的分层指征
（五）终末期肾病的治疗
1.肾脏替代治疗方式选择
肾移植是多囊肾病ESRD患者的首选肾脏替代治疗方式，术后人、肾存活率与非糖尿病肾病患者相比无显著差异。
活体供肾预后最佳，应优先考虑。
无法肾移植或等待移植的患者可考虑血液透析或腹膜透析。
腹膜透析虽腹腔空间有限、腹壁疝发生率有所升高，但多囊肾病不是腹膜透析的禁忌症34。
2.移植前准备
ADPKD患者的肾切除术具有较高的并发症及手术相关死亡发生率，无需常规切除，应在移植术前进行评估。
多囊肾切除术指征：
反复发作和/或严重感染；
有症状的肾结石；
复发和/或严重出血；
顽固性疼痛；
可疑肾癌；
移植肾植入空间不足（应考虑移植后多囊肾体积缩小）。
根据情况可在肾移植术前或移植手术同时行肾切除术35。
3.ADPKD患者供肾的肾移植
ADPKD家庭成员中潜在捐肾者有限，这使受捐优先权患者和家庭事先咨询尤为重要。
对可能捐献肾脏的患者亲属需要仔细筛查是否存在ADPKD。
在受者充分知情同意下，脑死亡ADPKD患者的肾功能良好、肾体积合适时可作为移植肾36。
4.移植后并发症
ADPKD患者肾移植后新发糖尿病、胃肠道并发症、红细胞增多症、泌尿系感染、血栓栓塞并发症和出血性脑卒中发生率增高，但ADPKD患者总体肾移植后并发症与其他非糖尿病移植人群比较并无增高37，38。
5.肾衰竭的ADPKD患者发生肾癌的风险
虽然有些研究显示在5%～8%切除多囊肾组织中发现肾细胞癌，直径多≤2cm，但与其他肾病患者相比，肾衰竭ADPKD患者肾细胞癌发生率未见升高39。
仅需针对反复血尿的多囊肾病患者开展相关筛查。
6.透析ADPKD患者的血红蛋白、血压、血脂目标值
透析ADPKD患者的血红蛋白、血压、血脂目标值同其他患者。
因为分泌促红素的功能保存较好，ADPKD患者的贫血程度较其他CKD患者为轻，甚至无需用药即可维持较高血红蛋白水平40。
7.抗凝治疗
目前尚无ESRD的ADPKD患者需采用特殊抗凝治疗的证据。
囊肿出血和/或肉眼血尿期间需要避免使用肝素。
全身抗凝是否引起颅内动脉瘤及肾囊肿出血或影响出血的严重程度尚不清楚。
（六）生育、遗传咨询
1.生育问题
育龄期妇女接受外源性雌激素或孕酮可导致多囊肝病进展。
ADPKD孕妇的高血压和先兆子痫的发生率较高，但血压和肾功能正常的患者妊娠过程相对良好。
先兆子痫是普通人群ESRD的危险因素，但在多囊肾病患者中尚未证实。
多胎妊娠（＞3次）与ADPKD患者肾功能减退相关。
患者备孕期应提前停用RAAS阻滞剂。
2.遗传咨询
推荐所有确诊ADPKD患者以及其直系亲属自愿接受遗传咨询，讨论疾病的遗传方式、家庭成员的患病风险、影像学筛查及基因检测的作用、适应症、结果解读及可能带来的影响、计划生育和产前、症状前诊断。
胚胎植入前基因诊断（preimplantationgeneticdiagnosis，PGD）和体外受精（invitrofertilizationaccess，IVF）可阻断疾病的遗传，帮助患病父母生育健康子女。
应充分告知患病父母，最终由其自行决定。
虽然PGD价高，但社会由此获得的远期利益更为突出，建议在有条件的单位推广。
（七）影响多囊肾病预后的因素
影响ADPKD预后的主要因素是疾病的基因型：
PKD1突变（尤其是PKD1截短突变）的患者较PKD2突变患者肾脏体积更大、病情更重，eGFR下降更快，进入ESRD更早（54岁，早于后者20年）。
预后不良的相关因素还包括：
男性、多胎妊娠妇女、早期出现的高血压、反复或早发的肉眼血尿、大量蛋白尿、肾脏体积大、GFR和肾血流量降低等。
可采用PRO-PKD打分系统（表6），根据患者的临床特征和基因突变类型预测多囊肾病的预后42。
根据得分，将患者进展至ESRD的风险分为低（0-3分）、中（4-6分）、高（7-9分）三组，其发生ESRD的平均年龄为70.6、56.9和49岁。
对于其中的可变因素我们应积极预防、治疗，同时辅以饮食、药物
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