治疗丙型肝炎的疗效Word格式文档下载.docx
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这些病例包括肝硬化的患者、感染HCV基因型1型的患者和黑色人种的患者。
（Heathcoteetal.,2000a;
Pockrosetal.,2000;
Zeuzemetal.,2000a;
Shiffmanetal.,2000）。
与常规IFNα治疗相比，PEGASYS®
对组织学的改善更明显，其中最值得注意的是，在无病毒学应答的患者中也观察到了组织学的改善。
（Heathcoteetal.,2000a;
2000b;
Pockrosetal.,2000）。
在这些单药治疗的临床试验中，PEGASYS®
的安全性与常规IFNα-2a相类似。
安全性包括不良事件发生的频率和种类、实验室指标异常、中途退出治疗的患者的比例（见第四）。
因此，PEGASYS®
单药治疗的研究结果表明，PEGASYS®
对CHC有显著疗效，并且有良好的安全性和耐受性。
与常规IFNα-2b/RBV（Rebetron™）联合治疗相比较，PEGASYS®
/RBVPEGASYS®
联合治疗的SVR最高，而且具有更好的耐受性，出现抑郁和流感样症状患者的比例也更少（Friedetal.,2002）
目前尚没有前瞻性的、同时进行的临床试验来直接比较PEGASYS®
/RBV与peginterferonα-2b/RBV之间的疗效差异。
但比较PEGASYS®
/RBV与interferonα-2b/RBV疗效的临床研究已经完成。
无论患者感染的HCV为哪一种基因型、基线病毒负荷的高低如何，PEGASYS®
/RBV联合治疗比IFNα-2b/RBV联合治疗在统计学上都更为有效。
与此相反，peginterferonα-2b/RBV联合治疗只是在感染HCV基因型1型和低病毒负荷的患者中才显得更为有效（Mannsetal.,2001;
PegIntron™USPI,2001）。
第2个前瞻性PEGASYS®
/RBV联合治疗临床试验在不同基因型患者中比较了不同疗程（24周对48周）和不同的RBV剂量（800mg对1000/1200mg）的有效性和安全性。
研究结果显示，治疗效果可以根据不同的HCV基因型进行优化。
对于HCV基因型为1型的患者，最合适的疗法是PEGASYS®
180µ
g每周一次，联合应用标准剂量的RBV（每天1000/1200mg），疗程为48周；
对非HCV基因型1型的患者，最佳治疗方案是PEGASYS®
g每周一次，联合应用RBV每天800mg口服。
单用治疗的研究
期药物剂量范围的研究：
非肝硬化患者的疗效
研究设计：
期剂量范围的研究
这一研究是对照的、随机化的、多中心的、开放的、剂量递增的
期临床研究。
这项研究有159名年龄为18～57岁男性或女性非肝硬化慢性丙型肝炎患者参加。
所有的患者均为抗HCV抗体阳性和HCVRNA阳性，而且血清ALT>
1.5倍的上限正常值（ULN）。
患者接受常规INFα3MIUtiw或者四种不同PEGASYS®
剂量（45,90,180or270µ
g）中的任何一种剂量，每周一次。
患者治疗期为48周，此后为24周的随访期，随访期结束时行第2次的肝穿刺活检。
持久病毒学应答的定义是指在24周随访期结束时不能检测到HCVRNA,HCVRNA的cutoff值为<
100拷贝/mL（50IU/mL）。
持久的生化学应答是指在24周随访期结束时血清ALT为正常。
期剂量范围的研究是为了评价PEGASYS®
的有效性和安全性，并和常规IFNα治疗进行比较（Reddyetal.,2001）。
最高的SVR见于180µ
gPEGASYS®
组的患者，而这个剂量后来被确定为所有CHC患者的最优剂量。
通过180µ
scqw为期48周的治疗，36％的患者获得了SVR，比常规INFα组的患者要高10倍以上（3％）。
SVR的比例随着PEGASYS®
的剂量的增加而逐步上升，剂量至180µ
g时，SVR达到了一个平台期（图3－1）。
如此的剂量－效应曲线使临床医生确定在所有的患者中使用180µ
g这一剂量。
而在那些需要减少剂量的患者，减少PEGASYS®
剂量至135µ
g和90µ
g也是有效的（Pockrosetal.,2001;
Reddyetal,2001）。
图31PEGASYS®
的量效关系：
持久病毒学应答（Reddyetal.,2001）。
期临床试验：
对肝硬化和非肝硬化慢性丙型肝炎患者的疗效
在
期临床试验中，PEGASYS®
对过去未接受过干扰素治疗的CHC患者显示出持续和持久的病毒抑制作用，一次给药后对病毒的抑制作用可维持长达7日之久（Zeuzemetal.,2000a）。
在两个独立的单用PEGASYS®
治疗慢性丙型肝炎的临床试验中，PEGASYS®
与常规干扰素标准疗法或诱导剂量疗法相比，SVR达到最高水平，甚至对代偿期肝硬化患者也同样如此。
180µ
g，每周一次，治疗48周结束时，55％～69％的患者HCVRNA转为阴性。
而使用3MIU常规IFNα、每周3次的患者或者使用6MIU诱导剂量IFNα，一周三次，连续12周，继以3MIUIFNα，每周三次，连续36周患者，只有22％～28％在治疗结束时HCVRNA转阴（P=0.001）。
在PEGASYS®
治疗组中，28％～39％的患者出现了SVR，而常规IFNα治疗组中只有10％～19％达到SVR（P=0.001）（图3－2）（Zeuzemetal.,2000a;
Pockrosetal.,2001）。
对肝硬化和非肝硬化患者疗效的
期临床研究
这些研究是对照的、开放的、多剂量的、多中心的
期临床试验。
这些研究入选的CHC患者以前都未接受过干扰素治疗，伴或者不伴有肝硬化。
通过测定患者的血浆中的HCVRNA和血清ALT进行疗效评估，并且在治疗前和结束后进行肝组织学检查。
病毒学应答是指在研究的第72周不能检测到HCVRNA，即<
100拷贝/mL（50IU/mL）。
生化学反应是指在研究的第72周ALT低于或等于ULN。
组织学应答定义为Knodell组织学活动评分（HAI）在研究的第72周至少比基线下降2分。
研究一
患者随机地接受PEGASYS®
135µ
g每周一次、PEGASYS®
g每周一次或IFNα-2a3MIUtiw，疗程都为48周。
这项研究一共入组639名慢性丙型肝炎患者，其中68％为男性，86％为白色人种，18％为肝硬化患者或肝硬化过渡期患者，平均的KnedellHAI评分为9，66％的患者的HCV基因型为1型。
（Pockrosetal.,2001）。
研究二
g每周一次治疗，疗程为48周（n=267）或先以IFNα-2a6MIUtiw的剂量治疗12周，继之以3MIUtiw的剂量治疗36周（n=264）。
67％的患者为男性，85％为白色人种，13％为肝硬化患者或肝硬化过渡期患者，平均的KnedellHAI评分为9，其中62％为基因型1型。
（Zeuzemetal.,2000a）。
图32PEGASYS®
与两种不同剂量常规干扰素alfa-2a的疗效比较：
治疗结束时病毒学应答与持久性病毒学应答（Zeuzemetal.,2000a;
在HCV基因型为1型的，伴或者不伴有肝硬化的患者中，PEGASYS®
g组的SVR为22%~28％，而接受常规IFNα治疗患者的SVR只有7％（P<
0.001）。
（Zeuzemetal.,2000b[oralpresentation,EASL];
Pockrosetal.,2001;
Perry&
Jarvis2001）。
与之相似，在PEGASYS®
g组中，HCV基因型2型和3型的患者也取得了较高的SVR（41％～56％），而常规干扰素组要低得多（19％～37％；
P=0.001）（Pockrosetal.,2001[oralpresentationICAAC];
Zeuzemetal.,2000b[oralpresentation,EASL]）（图33）。
图33PEGASYS®
在HCV基因型1型和基因型2/3型患者中的疗效比较（Perry&
Jarvis,2001;
Zeuzemetal.,2000b[oralpresentation,EASL]）。
在这两个
期试验中，持久的病毒学应答和持久的生化学应答都有着高度的相关性。
比如，几乎所有出现SVR的患者（96％）都得到了持久的生化学应答。
然而，在治疗结束时，病毒学应答和ALT水平不一定一致。
这种不一致的基础不完全清楚，推测ALT水平的升高可能与治疗过程中增强的抗病毒免疫反应有关。
尽管有些患者在PEGASYS®
治疗结束时仍有ALT水平升高，但却取得了持久性病毒学应答和组织学改善，提示把ALT水平作为评价PEGASYS®
疗效的指标时可能有一定的局限性（Marcellinetal.,2001）。
期/
肝硬化患者的疗效
在肝硬化患者中疗效的
这项研究是对照的、开放的、多剂量的、多中心的
这一研究入组以前没有接受过治疗的CHC患者271名，伴有肝硬化或桥状连接纤维化。
患者随机分组接受常规IFNα-2a3MIUtiw（n=88），PEGASYS®
90µ
g每周一次（n=96），或PEGASYS®
g每周一次（n=87）治疗，总疗程都为48周。
通过测定患者血浆中的HCVRNA和血清ALT水平、检查治疗前和治疗结束后肝组织学变化，对疗效进行评估。
生化学应答是指在研究的72周时ALT低于或等于ULN。
组织学应答定义为HAI评分在研究的第72周时至少下降2分。
通过分析不良事件发生情况、生命体征的变化和实验室检查结果（治疗的最初2个月每2周检测1次，以后每1个月检测1次）对PEGASYS®
安全性进行评价。
所有入组患者中，72％为男性，88％为白色人种，56％为基因型1型，78％为肝硬化患者，21％为桥状连接纤维化的患者，平均的KnedellHAI评分为13（Heathcoteetal.,2000a）。
进展期肝纤维化和肝硬化患者对常规IFNα治疗的应答率较低。
由于涉及到安全问题，也缺乏证据证明常规IFNα治疗对失代偿期肝硬化患者有益，因此常规IFNα治疗对失代偿肝硬化患者是禁忌的（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver（EASL）,InternationalConsensusConferenceonHepatitisC,1999;
NationalInstitutesofHealth（NIH）ConsensusDevelopmentPanel,1997）。
尽管有研究显示IFNα治疗可能降低CHC患者发生肝细胞肝癌（HCC）的危险性（Imaietal.,1998;
Kasaharaetal.,1998），但给肝硬化患者应用IFNα时要非常慎重，因为IFNα可加重肝硬化患者原有的中性粒细胞减少和血小板减少。
（Cooksley,1997）。
直到今天，使用IFNα治疗CHC的临床试验中，只有很少的参与研究的病例为HCV相关的进展性肝脏疾病患者（McHutchisonetal.,1998;
Poynardetal.,1997;
Schalmetal.,1999;
Shiratorietal.,1999;
Vallaetal.,1999）。
然而，尽管对肝硬化患者应用IFNα治疗的研究受到限制，应答率低，但已有证据表明，即使没有病毒学应答，常规IFNα治疗对肝脏组织学也有改善作用。
在这个迄今为止入选的肝硬化病例最多的研究中，对PEGASYS®
与常规IFNα的疗效进行了比较。
接受PEGASYS®
g治疗患者的治疗结束时病毒学应答和SVR（分别为44％和30％）要高于接受常规IFNα治疗的患者（分别为14％和8%）（P=0.001）（图34）。
试验结果显示，PEGASYS®
治疗伴有肝硬化的CHC患者的疗效要比常规IFNα要高4倍（Heathcoteetal,2000a）。
图34PEGASYS®
在肝硬化患者中的疗效（Heathcoteetal.,2000a）。
对单用PEGASYS®
治疗的3个
期临床试验进行Meta分析显示，在对肝硬化患者的基因型进行分层分析后，PEGASYS®
的疗效要远高于常规IFNα单药治疗的疗效。
和常规IFNα治疗HCV基因型1型肝硬化患者的SVR分别为16％和3％，对于HCV基因型2/3型的肝硬化患者，SVR分别为为49％和12％（Pockrosetal.,2000）。
的组织学应答
治疗后组织学的改善通常伴随着病毒学应答。
而且，即使有些患者在PEGASYS®
治疗后没有达到SVR的患者，肝组织学也可得到改善（Poynardetal.,1998）。
在上述
期临床研究中，与常规IFNα单药治疗相比，不管是肝硬化还是非肝硬化的患者，PEGASYS®
对组织学的改善都要明显得多（58%比45%；
P=0.025）（Pockrosetal.,2001[oralpresentation],ICAAC））。
类似的结果在上述的肝硬化患者
期的临床研究中也被观察到。
g组在72周时的组织学应答比例为54％，常规IFNα组则为31％（P=0.02）（Heathcoteetal.,2000a）。
对所有参加
期和
期临床试验并有两次肝活检结果的患者进行Meta分析，结果显示，PEGASYS®
与常规IFNα相比，组织学改善有显著的统计学意义（57%对41%;
P=0.001）。
没有达到SVR的患者也有组织学改善倾向（47%vs.30%;
P=0.06）（Heathcoteetal.,2000b）（图35）。
不管是PEGASYS®
治疗组还是常规IFNα治疗阻，组织学应答都与SVR有关（Heathcoteetal.,2000a）。
单个临床试验的结果和组合的数据一样，都提示无论有无病毒学应答，患者都可能在PEGASYS®
治疗中获得组织学上的改善。
图35无SVR患者的组织学应答（Heathcoteetal.,2000b）。
SVR与HCV基因型和基线肝脏组织学改变的关系
纤维化评分
基因型
g
IFNα-2a3MIU或IFNα-2a6/3MIU
P值
0-1
所有*
35%（142/408）
17%（70/402）
<
0.0001
基因型1型
25%（69/724）
8%（19/249）
非基因型1型
54%（71/132）
34%（50/149）
0.0007
3或4
29%（45/156）
6%（10/163）
18%（16/90）
3%（3/96）
0.0012
44%（28/63）
11%（7/66）
4
30%（28/92）
6%（7/108）
16%（8/51）
3%（2/64）
0.0220
49%（19/39）
12%（5/43）
0.0003
*包括没有HCV基因分型的患者
这一研究包括参加3项关键的
期PEGASYS®
单药治疗试验的患者
治疗的效果受到各种因素的影响，包括患者的因素、疾病的因素和病毒相关的因素。
有肝纤维化、肝硬化和HCV基因型1型和4型的患者对抗HCV治疗的效果不如那些没有这些因素的患者。
因此，当我们评价抗－HCV治疗的疗效时，了解这些因素如何影响总的持久应答显得非常重要。
表31PEGASYS®
对肝硬化和非肝硬化患者的疗效：
不同基因型患者的SVR（Pockrosetal.,2000）
利用上述3个关键临床试验的综合数据，对不同HCV基因型和不同基线肝脏组织学改变患者的SVR进行分析（Pockrosetal.,2000）。
最具意义的发现是PEGASYS®
与常规IFNα-2a在肝硬化患者和HCV基因型1型患者中的疗效比较（
表31）。
在肝硬化患者中（第4期纤维化；
根据Knodell组织活动指数（HAI）进行评分；
Knodelletal.,1981），使用PEGASYS®
治疗患者SVR要明显高于使用IFNα-2a的患者（30%对6%;
P<
0.0001）。
在这一组中，HCV基因型1型患者对PEGASYS®
治疗的SVR是16％，而接受常规IFNα治疗患者的SVR仅为3％。
在肝纤维化评分为3或是4分的患者（分别是桥状纤维化和肝硬化）中，接受PEGASYS®
治疗患者的SVR比接受IFNα治疗的患者要高5倍（图36）。
这些结果显示，对于治疗有肝硬化或HCV基因型1型的CHC患者，PEGASYS®
要比常规IFNα更为有效。
图36PEGASYS®
在4期纤维化患者中的疗效：
不同HCV基因型的应答率（Pockrosetal.,2000）。
抗病毒应答的预测
快速病毒应答（RVR）（指在治疗后最初4周病毒滴度下降至少2log10，在第8周继续下降2log10或不能检测到HCVRNA，即小于100拷贝/mL（50IU/mL））被认为是获得SVR最好的预测指标。
Neumann及其同事（2000）分析了254例PEGASYS®
治疗患者的数据，而这些患者正是参加了前文介绍的
期疗效研究（研究2），并有PEGASYS®
治疗后最初病毒下降的数据。
54％的患者出现了RVR，出现RVR患者达到SVR的比例比没有出现RVR的患者要高得多（P<
一项随后的研究分析了524例参加3个PEGASYS®
180µ
gqw单药治疗试验患者实验数据，结果显示，治疗12周时的HCVRNA的水平对预测SVR有重要的价值。
在12周时，72％的患者HCVRNA转阴或HCVRNA水平比基线下降99％（2log10）——被认为是早期病毒学应答（EVR），其中45％的患者获得了SVR。
与之相比，那些没有出现EVR的患者只有2％出现了SVR，也就是说EVR对于无应答的阴性预测值是0.98。
因此，最早在治疗的第12周即可可靠地预测哪些患者出现SVR的可能性很小（Leeetal.,2000）。
联合治疗
联合利巴韦林
与单用常规IFNα相比，常规IFNα联合口服RBV可以提高SVR。
单用PEGASYS®
同样也比单用IFNα能获得更高的SVR。
这使得研究者推测PEGASYS®
联合RBV可能会获得更理想的临床疗效。
一项
期和两项
联合RBV的安全性和疗效的研究已经完成。
在由20名患者参加的
期临床研究中，使用了PEGASYS®
g，每周一次，联合RBV每天1000－1200mg，分两次口服，结果发现不但有效而且安全，50％的患者获得SVR（Sulkowskietal.,2000）。
第一个PEGASYS®
联合RBV治疗慢性丙型肝炎的安全性和疗效的期临床试验的结果已经被新英格兰医学杂志接受出版（Friedetal.,2002）。
第二个
期临床试验，比较了不同的疗程和不同RBV剂量的疗效和安全性。
研究结果也已经在2002年西班牙马德里举行的欧洲肝脏研究协会（EASL）第37届年会上报告。
合并利巴韦林治疗CHC疗效的
这项研究是同时进行的、、部分盲法的、随机的、多中心的
期研究。
入选病例为有或无肝硬化的CHC患者，随机分组接受180µ
单药治疗/安慰剂（n＝224），PEGASYS®
（180µ
g）/RBV（1000－1200mg/day）联合治疗（n＝453），以及常规IFNα-2b（3MIUtiw）/RBV（1000–1200mg/day）联合治疗（Rebetron™）（n＝444）。
疗程为48周，治疗结束后随访24周。
主要的有效终点是血清中HCVRNA在24周无治疗随访期结束时不能被检测到（AMPLICOR,TestHCVv2.0,敏感性<
50IU/mL[100拷贝/mL]）。
入组的患者中71％是男性，65
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