β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识版Word下载.docx

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A

2a、2b

PC1

青霉素类

√

TEM-1、TEM-2、SHV-1

青霉素类、窄谱头孢菌素

2c

PSE（CARB）

青霉素、羧苄西林

2br

TEM-30、SHV72

-

超广谱β-酰胺酶

2be

CTX-M、SHV、TEM、PER、VEB等

青霉素类、头孢菌素类

头孢菌素酶

C

1

染色体介导AmpC,质粒介导CMY，ACT-1，DHA等

青霉素类、头孢菌素

OXA酶

D

2de

OXA-10、OXA-15

青霉素类、头孢菌素类、氨曲南

丝氨酸碳青霉烯酶

2f

KPC、SME、NMC-A、GES-2等

青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类

2df

OXA-48

OXA-23、OXA-24

金属酶

B

3a

IMP、VIM、NDM

青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类，除氨曲南

3b

CphA

碳青霉烯类

1、ESBLs主要属2be\2br\2ber类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-酰胺类抗生素的β-酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。

ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。

根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大类型。

2、AmpC酶属C类酶，通常由染色体介导，可以被β-酰胺类抗生素诱导。

部分由质粒介导，常呈持续高水平表达。

其对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但对碳青霉烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱。

该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属和摩根菌属等细菌，非发酵菌中主要见于铜绿假单胞菌。

质粒介导的β-酰胺酶可分为CMY-2组、CMY-1组、MIR-1/ACT-1组、DHA-1组和ACC-1组等。

3、碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β-酰胺酶，分别属于Ambler分子分类中的A类、B类和D类酶。

A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为活性中心。

A类碳青霉烯酶可由染色体介导，也可由质粒介导。

前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。

KPC酶是近年来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在的几乎所有β-酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是KPC-2，其对头孢吡肟和头孢他啶的水解能力相对较弱。

A类碳青霉烯酶可被新型酶抑制剂阿维巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦抑制，部分被克拉维酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。

D类碳青霉烯酶（OXA酶），对苯唑西林水解活性强，主要见于不动杆菌属细菌。

包括OXA-23、OXA-24/OXA-40、OXA-48、OXA-58和OXA-51酶等。

目前临床应用的酶抑制剂对其没有很好的抑制作用（除OXA-48可被阿维巴坦抑制外），不同OXA酶对碳青霉烯类抗生素水解活性不相同，β-酰胺酶抑制剂的抑酶活性也不同。

B类碳青霉烯酶（金属酶）能灭活青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素，但对氨曲南水解活性弱，不能被β-酰胺酶抑制剂所抑制，可被EDTA或巯基类化合物抑制。

常见于铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌和肠杆菌科细菌，包括IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM酶等。

中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示（自2016年以来没有常规检测ESBLs，以头孢噻肟耐药的数据替代），2018年我国产ESBLs大肠埃希菌检出率为61.8%，与2013年的61.0%持平。

大肠埃希菌所产ESBLs基因型90%以上为CTX-M型，但各地区CTX-M的基因亚型分布不一。

肺炎克雷伯菌产生的ESBLs基因型也以CTX-M型为主。

据2018年CHINET数据显示，我国各地区肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率为52.9%，较2013年的43.6%检出率有所上升。

2018年CHINET数据显示，肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率达到11.8%，其中肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药已达到26.3%，主要是产KPC型碳青霉烯酶（KPC酶），绝大多数为KPC-2（76.5%），在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，黏质沙雷菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括、、、、、等省市。

由于产KPC-2的菌株常常同时产ESBLs和（或）AmpC酶，甚至同时合并有外膜蛋白缺失，常表现为广泛耐药或全耐药。

大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率约为2%，主要由NDM介导（52.1%），其中NDM-5（52.1%）、NDM-1（18.4%）为最主要的NDM亚型。

CHINET近5年的监测数据显示，我国碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌检出率从2013年的62.8%上升至2018年的78.1%，OXA-23是介导鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药的最主要机制。

碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌检出率从2013年的27.1%上升至2018年的30.1%，产金属β-酰胺酶是铜绿假单胞菌最主要的耐药机制。

三、三种主要β-酰胺酶的检测

根据β-酰胺酶的水解底物、水解活性及酶抑制剂的抑酶活性差异，建立了多种β-酰胺酶表型检测方法，其对临床合理选用抗菌药物有重要的参考价值，但其检测结果易受多种因素的影响，必要时可采用分子生物学技术进一步确认酶的类型。

1、ESBLs的检测：

通常采用美国临床与实验室标准化研究所（CLSI）推荐的ESBLs初筛和表型确证试验，适用于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌，头孢他啶或头孢噻肟，联合克拉维酸后抑菌圈直径扩大5mm或最低抑菌浓度（MIC）下降8倍及以上，判断为ESBLs阳性。

CLSI建议采用新折点的β-酰胺类抗生素，不再需要将ESBLs阳性菌株对头孢菌素类、单环酰胺类的氨曲南和青霉素类抗生素的敏感结果修正为耐药。

目前ESBLs检测仅用于流行病学或院感监测。

对头孢尼西、头孢孟多、头孢哌酮等折点没有进行评估的β-酰胺类抗生素，如ESBLs阳性，应报告为耐药。

ESBLs检测还可采用三维试验、EtestESBLs条和自动化仪器等。

2、AmpC酶的检测：

微生物室没有常规开展AmpC酶的检测，药敏表型为：

三代头孢菌素（头孢他啶、头孢噻肟）和头霉素类（头孢西丁MIC>

8μg/ml）耐药、头孢吡肟敏感的菌株，提示去阻遏表达AmpC酶或质粒型AmpC酶，但ACC-1型质粒介导的AmpC酶不水解头孢西丁。

同时根据ApmC酶活性能被氯唑西林和硼酸抑制的特点，可表型筛选AmpC酶。

头孢西丁三维试验是检测AmpC酶的经典方法。

质粒型AmpC酶还可以用PCR等分子生物学技术确认。

3、碳青霉烯酶的检测：

CLSI推荐碳青霉烯酶表型检测方法主要有：

CarbaNP试验、改良碳青霉烯灭活试验（mCIM）、EDTA协同碳青霉烯灭活试验（eCIM）。

CarbaNP可用于肠杆菌科、铜绿假单胞菌和不动杆菌属细菌碳青霉烯酶的表型检测，对KPC、NDM、VIM、SPM和SME型碳青霉烯酶具有较好的敏感性和特异性，对OXA-48型碳青霉烯酶敏感性低；

mCIM试验用于肠杆菌科和铜绿假单胞菌碳青霉烯酶的表型检测；

eCIM与mCIM联合用于区分产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌是产丝氨酸碳青霉烯酶还是金属β-酰胺酶。

也可联合酶抑制剂（硼酸、EDTA）试验区分肠杆菌科细菌中的丝氨酸碳青霉烯酶和金属β-酰胺酶。

目前已有多种商品化的分子生物学技术如XpertCarba-R用于快速检测常见的碳青霉烯酶基因型包括KPC、NDM、OXA-48、IMP、VIM。

四、主要β-酰胺酶抑制剂β-酰胺酶抑制剂能抑制细菌产生的部分β-酰胺酶，常与β-酰胺类抗生素联合使用，能使β-酰胺环免遭水解，保护β-酰胺类抗生素的抗菌活性。

临床上常用的β-酰胺酶抑制剂主要有：

克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。

前三者均含有β-酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A类β-酰胺酶，但对B、C、D类酶的绝大多数没有抑制能力。

阿维巴坦和雷利巴坦是属于三乙烯二胺类（DABCOs）的酶抑制剂，不具有β-酰胺酶结构，因此不易被水解，具有更加广谱的β-酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能够抑制包括碳青霉烯酶在的A类、C类β-酰胺酶。

阿维巴坦还对D类酶中的OXA-48具有抑制作用，但是雷利巴坦无法抑制OXA-48。

法硼巴坦是属于硼酸复合物的新一代酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在的A类、C类β-酰胺酶，但对包括OXA-48在的D类碳青霉烯酶无抑制作用。

β-酰胺酶抑制剂的出现很大程度上解决了β-酰胺类抗生素的耐药问题（表1）。

五、β-酰胺酶抑制剂复方制剂的组成原则

1、β-酰胺酶抑制剂复方制剂必须考虑组方和配比的合理性。

基本组成原则如下：

（1）β-酰胺类抗生素本身在临床治疗中的地位，细菌对其耐药性增长严重影响了其单独使用的疗效，细菌产生耐药的主要机制是产β-酰胺酶，组方中β-酰胺酶抑制剂可有效抑制该β-酰胺酶，组合后恢复β-酰胺类抗生素对产β-酰胺酶细菌的抗菌活性。

（2）β-酰胺酶抑制剂具有或不具有抗菌活性，但需阐明β-酰胺酶抑制剂对不同β-酰胺酶有不同抑制活性，其抑酶谱及保护β-酰胺类抗生素不被细菌产生的灭活酶水解的强度。

（3）β-酰胺类抗生素和酶抑制剂均需适当剂量。

在已上市的β-酰胺类抗生素/β-酰胺酶抑制剂复方制剂基础上增加新配比的品种，必须有充足依据说明现有配比不能完全满足临床需要，临床前和临床研究结果证明新配比合剂与已上市配比合剂相比，在有效性或安全性上具有临床价值的明显优势和（或）新配比合剂有特殊适应证围等。

（4）β-酰胺类抗生素与β-酰胺酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，两者在体的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果。

（5）β-酰胺类抗生素与β-酰胺酶抑制剂药动学/药效学（PK/PD）特性，包括组合后β-酰胺类抗生素预测其体疗效和达到抑菌和杀菌获得的最佳PK/PD指数，以及β-酰胺酶抑制剂高于域值（抑制β-酰胺酶活性最低浓度）时间占给药间隔百分率（%T>

CT）。

两者在体的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的β-酰胺类抗生素杀菌效果。

（6）β-酰胺类抗生素与酶抑制剂组方后毒理学试验表明合剂与单药相比毒性未显著增加，并且临床研究结果显示联合后不良反应无明显增加。

2．符合酶抑制剂复方制剂组成的原则，目前国外临床上应用的主要β-酰胺类抗生素/β-酰胺酶抑制剂复方制剂药代动力学参数见表2。

表2 

β-酰胺类抗生素/β-酰胺酶抑制剂复方制剂药代动力学参数a 

药物

剂量（g）及用法

血峰浓度（μg/ml）

清除半衰期（h）

蛋白结合率（%）

原型药物尿排出率（%）

氨苄西林/舒巴坦

2/1,iv

109~150/44~88

1月1日

28/38

75~85/75~85

哌拉西林/他唑巴坦

4/0.5,iv

298/34

0.7~1.2/0.7~1.2

30/30

68/80

替卡西林/克拉维酸

3/0.1,iv

324/8.0

1.1/1.1

45/25

60~70/35~45

阿莫西林/克拉维酸

0.5/0.1,iv

32.2/10.5

1.07/1.12

66.5/46.0

1/0.2,iv

105.4/28.5

0.9/0.9

18/25

77.4/63.8

头孢哌酮/舒巴坦

1/1,iv

236.8/130.2

1.7/1

70~90/38

25/84

1/0.5,im

64.2/19.0

头孢他啶/阿维巴坦

2/0.5,iv2h

90.4/14.6

2.76/2.71

<

10/5.7~8.2

80~90/85

头孢洛扎/他唑巴坦（患者）

1/0.5,iv1h

65.7/17.8

3~4/2~3

16~21/30

>

95/>

80

2/1,iv1h

105/26.4

美罗培南/法硼巴坦

2/2,iv3h

43.4/55.6

1.22/1.68

2/33

40~60/75~95

亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦（患者）

0.5/0.5/0.25,iv0.5h

104.3/\/64.0

1/\/1.2

20/40/22

63/77/>

90

注：

a数据来源于各产品说明书；

iv为静脉注射；

im为肌肉注射

六、主要β-酰胺酶抑制剂复方制剂特点

9种主要的β-酰胺类抗生素/β-酰胺酶抑制剂复方制剂的抗菌活性有一定差异。

1、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸对肠杆菌科细菌抗菌活性总体不如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦，尤其对非发酵抗菌活性更弱，但氨苄西林/舒巴坦对不动杆菌属有较强抗菌活性。

2、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦均有较强的抗假单胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对嗜麦芽窄食单胞菌活性低，替卡西林/克拉维酸对不动杆菌属活性差。

3、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对肠杆菌属细菌抗菌活性强，尤其是头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对产包括KPC酶在的丝氨酸酶造成的碳青霉烯类抗生素耐药的和产AmpC酶的肠杆菌科细菌有很强的抗菌活性。

染色体介导的头孢菌素酶在哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦治疗期间可因诱导选择出高产AmpC酶菌株而对其耐药。

4、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸可用于敏感革兰阳性菌感染的治疗，但替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦不作为单纯革兰阳性菌感染的治疗药物，头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对肠球菌无抗菌活性。

9种抗菌药物对各种细菌详细的抗菌活性参见表3。

表3 

β-酰胺类抗生素/β-酰胺酶抑制剂复方制剂抗菌作用

细菌

头孢洛扎/他唑巴坦

亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦

链球菌属

++

+++

+

甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌

粪肠球菌

屎肠球菌

卡他莫拉菌

流感嗜血杆菌

大肠埃希菌

克雷伯菌属

肠杆菌属

铜绿假单胞菌

嗜麦芽窄食单胞菌

不动杆菌属

作用强度：

+++：

很强作用，++：

较强作用，+：

有作用，-：

无作用 

2018年CLSI公布了头孢他啶/阿维巴坦肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌体外药敏纸片扩散法和MIC折点，其折点是基于2.5g，1次/8h，持续滴注2h的给药方案，并提醒抑菌圈直径为18~20mm时可能会高估耐药性，应测定MIC以确定是否耐药。

2019年CLSI公布了美罗培南/法硼巴坦肠杆菌科细菌体外药敏纸片扩散法抑菌圈和MIC折点，其折点是基于4g，1次/8h，持续滴注3h的给药方案。

七、主要β-酰胺酶抑制剂复方制剂对常见临床细菌感染的治疗作用

根据CHINET的耐药监测结果，我国临床分离最常见的革兰阴性菌为肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌。

1、在肠杆菌科细菌感染中的作用：

β-酰胺酶抑制剂复方制剂对肠杆菌科细菌敏感性良好，有较好临床疗效的是头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦。

头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦是产ESBLs肠杆菌科细菌治疗的主要药物，用于产ESBLs肠杆菌科细菌所致的轻中度感染[包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎（HAP）等]。

在没有继发脓毒症时，可结合药敏结果选用头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦进行治疗。

我国碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌对头孢他啶/阿维巴坦耐药率15%、大肠埃希菌则高达71.4%。

耐药主要是产金属酶造成的，对于非产金属酶的肠杆菌科细菌，头孢他啶/阿维巴坦敏感率高，可作为治疗的重要选择。

2、在鲍曼不动杆菌感染中的作用：

舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等对不动杆菌属细菌有一定的抗菌活性，药敏结果提示敏感时均可以使用。

2018年CHINET监测显示不动杆菌属细菌对头孢哌酮/舒巴坦耐药率49.7%，氨苄西林/舒巴坦耐药率69.2%。

头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌属细菌存在明显的协同抗菌活性，敏感性优于氨苄西林/舒巴坦。

因舒巴坦对不动杆菌属细菌有很好的抗菌活性，在多重耐药、广泛耐药及全耐药不动杆菌属细菌感染的治疗时含舒巴坦的复合制剂是重要选择。

治疗不动杆菌属细菌感染时应使用足够剂量的舒巴坦，我国药典规定每天不超过4g，国外推荐对多重耐药株感染治疗时可加量至每天6~8g，甚至更高剂量。

3、在铜绿假单胞菌感染中的作用：

具有抗假单胞菌活性的酶抑制剂复方制剂包括：

哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦。

2018年CHINET监测显示耐药率分别为16.7%、35.9%、17.1%、9.2%。

临床使用较多的是哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦，是铜绿假单胞菌所致感染的重要选择。

头孢他啶/阿维巴坦对部分头孢他啶耐药铜绿假单胞菌也有抗菌活性，药敏敏感时可以选用。

对于非多重耐药铜绿假单胞菌感染的患者可单药治疗，对多重耐药铜绿假单胞菌感染或重症患者常需与氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物联合使用。

4、在嗜麦芽窄食单胞菌感染中的作用：

头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸可用于嗜麦芽窄食单胞菌敏感株所致感染的治疗，耐药率分别为12.3%和22.6%。

对于病情较重的患者常需要联合治疗，临床应用的联合治疗方案通常以磺胺甲噁亚唑-甲氧苄啶（SMZ-TMP）为基础，联合的抗菌药物可以是敏感的β-酰胺酶抑制剂复方制剂（国多用头孢哌酮/舒巴坦，国外多用替卡西林/克拉维酸）；

亦可选用喹诺酮类或替加环素联合β-酰胺酶抑制剂复方制剂。

5、在常见革兰阳性菌感染中的作用：

常用酶抑制剂复方制剂中，氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸可经验性用于革兰阳性菌感染的治疗，对链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、肠球菌有一定抗菌活性。

因链球菌、肠球菌对β-酰胺类抗生素耐药主要机制不是产生β-酰胺酶，酶抑制剂复方制剂抗菌活性与母体抗菌活性相当。

甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对青霉素耐药的机制为产生青霉素酶，因此氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸可以作为该类细菌感染的目标治疗。

部分酶抑制剂复方制剂在临床使用时抗菌谱能兼顾部分革兰阳性菌（表3），但一般不用于革兰阳性菌感染的目标治疗。

八、主要β-酰胺酶抑制剂复方制剂在常见临床感染部位抗感染治疗中的作用

1、肺炎：

社区获得性肺炎（CAP）的主要病原菌为肺炎链球菌、非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌等。

CAP强调遵循指南的规治疗，阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环酯类作为没有铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治疗方案。

阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症CAP的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯。

有铜绿假单胞菌感染高危因素的患者需要选择抗假单胞菌β-酰胺酶抑制剂复方制剂（主要为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）单药或联合治疗。

铜绿假单胞菌感染高危因素包括有反复住院史、90d或频繁（≥4次/年）抗菌药物使用史、病情严重（FEV1<

30%）、糖皮质激素使用（>

10mg/d泼尼松，2周以上）。

HAP和呼吸机相关性肺炎（VAP）常见病原菌包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等。

HAP非危重症患者如果没有耐药危险因素可以选用酶抑制剂复方制剂的单药治疗；

如阿莫西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦等。

如果有耐药危险因素，通常需要抗铜绿假单胞菌β-酰胺酶抑制剂复方制剂（哌拉西林/他唑巴坦、