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肿瘤微环境
图22-6肿瘤免疫逃逸机制示意图
一、肿瘤细胞所具有的逃避免疫监视的能力
突变细胞在体内生长和增殖的过程中,部分免疫原性较强的细胞被机体的免疫系统所识别和杀伤,部分突变细胞通过多种机制逃避免疫系统的识别和清除（图22-6）,导致肿瘤的形成。
肿瘤细胞通过自身改变适应机体的内环境,阻碍机体产生有效的免疫应答，且能抵抗或抑制机体的免疫效应功能。
1.肿瘤细胞的肿瘤抗原缺失和抗原调变肿瘤表达抗原与正常蛋白差别很小，免疫原性弱，无法诱发机体产生有效的抗肿瘤免疫应答。
在机体抗肿瘤免疫的压力下，肿瘤细胞表达的肿瘤抗原减少或丢失，从而使肿瘤细胞逃避免疫识别和杀伤,此为抗原调变（antigenicmodulation）o
2.肿瘤细胞MHCI类分子表达低下肿瘤细胞表面MHCI类分子的表达通常缺陷或表达低下，致使肿瘤细胞不能或弱提呈肿瘤抗原，无法诱导CTL以杀伤肿瘤细胞。
3.肿瘤细胞共刺激信号异常尽管某些肿瘤细胞可表达肿瘤抗原，具有一定的免疫原性（可提供T细胞活化的第一信号），但其很少表达CD80和CD86等共刺激分子，却表达PD-L1等共抑制分子，因而不能为T细胞活化提供第二信号，无法有效诱导抗肿瘤免疫应答,T细胞的失能使机体对肿瘤产生免疫耐受。
4.肿瘤细胞表达或分泌某些免疫分子抑制机体的抗肿瘤免疫功能包括能促进肿瘤细胞生长的表皮细胞生长因孑以及具有强大的免疫抑制作用、可抑制机体抗肿瘤免疫应答的TGF-p（膜结合型和分泌型）JL-10JL-33等。
肿瘤细胞表达FasL可诱导肿瘤特异性T细胞凋亡。
5.肿瘤细胞主动诱导Treg和MDSC的产生肿瘤细胞可主动诱导荷瘤机体产生Treg和MDSC等调节性细胞抑制机体的抗肿瘤免疫应答。
6.肿瘤细胞的抗凋亡作用肿瘤细胞可高表达多种抗凋亡分子如Bcl-2,不表达或弱表达Fas等凋亡诱导分子，从而抵抗CTL等诱导的凋亡，逃避杀伤效应。
二、肿瘤微环境的作用
肿瘤发生的微环境内包含各种能抑制和促进肿瘤细胞分化、增殖、转移的复杂成分，也包含能抑制和促进机体免疫细胞分化、功能和效应的复杂成分，如免疫效应细胞和免疫效应分子、各种免疫抑制性细胞如Treg、MDSC、TAM及免疫抑制分子等。
这些免疫激活和抑制性的细胞和分子部分来源于肿瘤细胞和肿瘤局部免疫细胞，或由机体其他部位趋化而来。
肿瘤与微环境之间既相互依存,又相互促进，也存在相互拮抗和相互斗争。
某些个体形成肿瘤的原因之一是肿瘤微环境促进了肿瘤细胞的生长，保护了肿瘤细胞免受免疫效应细胞的清除。
三、宿主免疫功能的影响
宿主免疫功能的高低也是肿瘤细胞实现免疫逃逸的关键。
当宿主处于免疫功能低下状态时，如长期服用免疫抑制剂或HIV感染等、APC功能低下或缺陷或体内存在一定量的“增强抗体”时，都有助于肿瘤逃避宿主免疫系统的攻击。
肿瘤细胞本身产生的免疫抑制因子及其诱导产生的免疫抑制细胞也能导致宿主免疫功能低下或免疫抑制，从而在免疫应答诱导和效应等多个环节抑制机体抗肿瘤免疫应答。
第四节肿瘤免疫诊断和免疫防治
―、肿瘤的免疫诊断
通过生化和免疫学技术检测肿瘤抗原、抗肿瘤抗体或其他肿瘤标记物，有助于辅助对肿瘤患者的诊断及肿瘤状态的评估。
检测肿瘤抗原是最常用的肿瘤免疫诊断方法,例如,AFP水平的升高对原发性肝细胞肝癌有诊断价值,CEA的升高有助于诊断结直肠癌,CA199的检出有助于胰腺癌的诊断,PSA的升高有助于前列腺癌的诊断。
除了血清或其他体液内肿瘤标志物外，釆用特异性单抗免疫组化或流式细胞术等对细胞表面肿瘤标志物的检测愈来愈受到重视，例如对淋巴瘤和白血病细胞表面CD分子的检测,有助于淋巴瘤和白血病的诊断和组织分型，为其治疗提供有价值的线索。
此外，将放射性核素如⑶I与特异性抗肿瘤单抗结合后，从静脉或腔内注入体内可清晰显示和追踪肿瘤的形态和转移,已应用于肿瘤诊断。
对肿瘤抗原、抗肿瘤抗体或其他肿瘤标记物水平的动态检测和评估还有助于对肿瘤患者预后的判断。
二、肿瘤的免疫治疗
（一）肿瘤免疫治疗的意义
肿瘤的免疫治疗是通过激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的。
免疫疗法主要清除少量的或已播散的肿瘤细胞，对于晚期负荷较大的实体肿瘤的疗效有限。
故常将其作为一种辅助疗法与手术、放化疗等常规疗法联合应用。
先用常规疗法清扫大量肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤综合治疗的效果并有助于防止肿瘤复发和转移。
（二）肿瘤免疫治疗的分类
根据机体抗肿瘤免疫效应机制,肿瘤免疫治疗主要分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类。
有些免疫治疗方法既可激发宿主抗肿瘤免疫应答，又可作为外源性免疫效应物质直接作用于肿瘤细胞。
此外，一些免疫调节剂（如卡介苗、短小棒状杆菌、酵母多糖、香菇多糖、OK432等）非特异性地增强宿主的免疫功能、激活宿主的抗肿瘤免疫应答,也具有一定的抗肿瘤效果。
1.肿瘤的主动免疫治疗肿瘤的主动免疫治疗是利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的手段激活针对肿瘤抗原的免疫应答。
给荷瘤宿主注射具有免疫原性的瘤苗，例如灭活的瘤苗、异构的瘤苗、抗独特型抗体瘤苗等，有助于诱导抗肿瘤免疫应答。
比较受到关注的有蛋白多肽瘤苗、基因修饰瘤苗和DC瘤苗等。
蛋白多肽瘤苗是采用化学合成或基因重组的方法制备的肿瘤抗原多肽、或多肽与佐剂等的融合蛋白。
基因修饰瘤苗是将某些细胞因子基因、共刺激分子基因、MHCI类抗原分子基因等转入肿瘤细胞后所制成的免疫原性增强的瘤苗。
考虑到DC具有很强的抗原加工与提呈能力，所以用已知的肿瘤抗原或肿瘤细胞甚至肿瘤组织的裂解物（含有已知和未知的肿瘤抗原）预先在体外致敏患者的DC,然后将携带肿瘤抗原信息的DC瘤苗免疫荷瘤宿主，诱导有效的抗肿瘤免疫应答,此类瘤苗已获准在临床应用。
主动免疫疗法应用的前提是肿瘤具有免疫原性和宿主有较好的免疫功能状态，以保证瘤苗免疫后能激发宿主产生抗肿瘤免疫应答。
该类方法对于清除手术后残留的微小转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤复发与转移有较好的效果。
2.肿瘤的被动免疫治疗肿瘤的被动免疫治疗是给机体输注外源性免疫效应物质，包括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等，由这些外源性的免疫效应物质在宿主体内发挥抗肿瘤作用。
该疗法不依赖于宿主本身的免疫功能状态,可比较快速地发挥治疗作用。
应用基因工程抗体治疗肿瘤是肿瘤免疫治疗方面最令人瞩目的进展之一,疗效确切的多种基因工程抗体已广泛应用于临床，例如用于乳腺癌治疗的基因工程抗体（例如Herceptin），其靶向抗原为人类表皮生长因子受体-2（Her-2）；
治疗B细胞淋巴瘤的基因工程抗体（例如Rituxan）,靶向抗原为CD20；
治疗转移性结直肠癌的基因工程抗体（例如Erbitux），靶向抗原为表皮生长因子受体。
抗体偶联某些能够直接杀伤肿瘤细胞的物质（如毒素、化疗药物、放射性核素等）可望取得更佳疗效。
体内应用细胞因子能增强机体的抗肿瘤免疫功能,也可直接作用于肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。
临床应用的基因工程细胞因子包括IL-2JFN-a以及与骨髓移植联合应用的G・CSF、GM.CSF。
将体外扩增和激活的免疫效应细胞包括细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤抗原特异性CTL、活化的单核/巨噬细胞等过继回输入荷瘤宿主体内，也具有一定的抗肿瘤效果。
该方面最重要的成果是嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）修饰的T细胞（CAR-T）疗法在白血病治疗中的成功。
其原理是将识别肿瘤相关抗原的单链抗体（ScFv）和T细胞的活化基序相结合，通过基因转染使得T细胞对肿瘤细胞具备良好的靶向性和更强的杀伤活性。
新研发的CAR含有共刺激分子胞内段，具备更好的T细胞活化作用。
该疗法在实体瘤治疗方面效果不佳有待突破。
3.肿瘤的免疫检查点治疗解除肿瘤患者的免疫抑制状态以治疗肿瘤是肿瘤免疫治疗理论和应用方面的最大突破，最突出的进展是免疫检查点疗法。
免疫检查点分子是一类免疫抑制性分子如CTLA-4和PD.1,可调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏，在肿瘤的发生、发展过程中成为诱导肿瘤免疫耐受的主要原因之一。
免疫检查点疗法是通过靶向共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。
针对CTLA-4和PD-1或其配体PD-L1研制的系列抗体在临床治疗肿瘤中取得良好效果，被认为是肿瘤免疫治疗的里程碑事件。
三、对病原体所致肿瘤的预防
已知多种病原体感染与高发的肿瘤有关，如HBV或HCV感染与原发性肝癌、HPV感染与宫颈癌、EBV感染与鼻咽癌、HTLV.1感染与成人T细胞白血病等。
制备相关的病原体疫苗或探索新的干预方式将可能降低这些肿瘤的发生。
成功的范例是HPV疫苗应用于宫颈癌的预防。
20世纪80年代初期，我国在肝癌高发地江苏省启东市开展的HBV疫苗的免疫接种在降低了乙型肝炎的发生率的同时，也大大降低了肝癌的发生率。
本章小结
肿瘤抗原能诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，是肿瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。
细胞免疫特别是特异性CTL和Thl应答是机体抗肿瘤免疫效应的主要机制。
肿瘤细胞通过抗原缺失、MHCI类分子表达减少、共刺激信号缺乏以及分泌免疫抑制性物质和诱导机体产生免疫抑制性细胞等方式，并在宿主免疫系统功能低下时，逃避免疫系统的攻击。
肿瘤抗原的检测及其水平的动态分析有助于肿瘤的诊断和预后判断。
以瘤苗、基因工程抗体、免疫检查点疗法以及CAR-T疗法为代表的肿瘤主动性和被动性免疫治疗具有良好的应用前景。
1.试述肿瘤抗原的分类及各类肿瘤抗原的主要特点。
2.简述机体抗肿瘤免疫的效应机制。
3.试述肿瘤细胞免疫逃逸的方式和机制。
4.简述肿瘤免疫治疗的类型、原理及特点。
（于益芝）
龜第二十三章移植免疫
移植（transplantation）指应用异体（或自体）正常细胞、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能的方法。
随着组织配型技术、器官保存技术和外科手术方法的不断改进以及高效免疫抑制剂陆续问世，移植已成为多种终末期疾病的有效治疗手段。
在器官移植学中，提供移植物（graft）的个体称为供者（donor）,而接受移植的个体称为受者（recipient）o根据移植物的来源及供、受者间免疫遗传背景的差异，可将移植分成以下四种类型：
①自体移植（autologoustransplantation）:
指移植物取自受者自身，不发生排斥反应；
②同系移植（syngeneictransplantation）:
指遗传基因完全相同（isogeneic）或基本近似（syngeneic）个体间的移植,如，同卵双生子间的移植，或近交系动物（inbredanimal）间的移植，一般不发生排斥反应；
③同种（异体）移植（allogeneictransplantation）:
指同种内遗传基因不同的个体间移植，临床移植多属此类型,一般均发生排斥反应；
④异种移植（xenogeneictransplantation或xeno-transplantation）:
指不同种属个体间的移植，由于异种动物间遗传背景差异甚大,移植后可能发生严重的排斥反应（图23-1）o同种异体移植是目前临床组织器官移植的主要类型，故本章重点介绍同种异体移植的相关免疫学问题。
第一节同种异体移植物诱导免疫应答的机制
早在1943年,Medawar根据临床皮肤移植排斥反应的特点提出移植排斥反应的本质是一种适应性免疫应答，开启了移植免疫学研究。
后来Medawar等利用近交系小鼠进行了一系列皮肤移植实验,证明再次排斥反应主要由受者淋巴细胞介导（图23-2）。
1955年Murray等成功完成首例率生同胞间肾移植;
1956年Thomas施行首例同卵双生间骨髓移植，成功治疗白血病。
Thomas和Murray因对器官移植研究做出的贡献共获1990年诺贝尔生理学或医学奖。
①
B系小鼠
皮肤移植
术前输注
B系鼠致敏淋巴细胞
图23-2小鼠皮肤移植排斥反应实验
再次排斥
（DA系小鼠皮肤移植给B系小鼠->
7~10天后遭排斥（初次排斥）；
®
A系小鼠皮肤再次移植给同一B系小鼠-3〜4天即遭排斥（再次排斥）；
③曾接受A系小鼠皮肤移植的B系小鼠，对C系小鼠皮肤移
植物仅产生初次排斥;
④取已移植过A系小鼠皮肤的B系小鼠淋巴细胞一注入未接受过A系小鼠皮
肤移植的B系小鼠一后者初次接受A系小鼠皮肤移植即发生再次排斥
—、同种异型抗原的类型和特点
引起移植排斥反应的抗原称为移植抗原。
由于移植抗原决定组织器官移植后的相容性,故又称为组织相容性抗原或组织相容性分子。
（一）主要组织相容性抗原
主要组织相容性抗原即MHC分子,人类的MHC分子即人类白细胞抗原（HLA）,MHC分子能结合和提呈抗原肽给T细胞，引起强烈和快速的排斥反应。
由于MHC具有高度多态性,在随机的人群中，供者与受者之间MHC分子通常是不完全相同的，这种MHC型别的差异是发生急性移植排斥反应的主要原因。
（二）次要组织相容性抗原
次要组织相容性抗原（minorhistocompatibilityantigen,mH抗原）是引起弱而缓慢排斥反应的组织相容性抗原。
主要包括两类:
①性别相关的mH抗原，即雄性动物所具有的Y染色体基因编码的产物，其主要表达于精子、表皮细胞及脑细胞表面;
②常染色体编码的mH抗原，在人类包括HA-1~HA.5等,它们有些表达于机体所有组织细胞，有些仅表达于造血细胞和白血病细胞。
HLA完全相同的供、受者间进行移植所发生的排斥反应,主要由mH抗原所致，尤其是骨髓干细胞移植后引起的移植物抗宿主反应（graftversushostreaction,GVHR）o
（三）其他参与排斥反应发生的抗原
1.人类ABO血型抗原主要分布于红细胞表面，也表达于肝、肾等组织细胞和血管内皮细胞表面。
若供、受者间ABO血型不合，受者血清中血型抗体可与供者移植物血管内皮细胞表面的血型抗原结合，通过激活补体而引起血管内皮细胞损伤和血管内凝血，导致超急性排斥反应。
2.组织特异性抗原指特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原,如血管内皮细胞抗原和皮肤抗原等。
二、移植排斥反应的免疫机制
同种异体细胞、组织或器官移植排斥反应，本质上是一种针对异体移植抗原（主要是HLA抗原）的适应性免疫应答，包括T细胞介导的细胞免疫和B细胞介导的体液免疫等。
（动画23.1“移植排斥反应的机制”）
（一）T细胞介导的细胞免疫
1.T细胞对同种异型抗原的识别同种反应性T细胞是参与同种异体移植排斥反应的关键效应细胞，可通过直接和间接途径识别同种异型抗原（图23-3）o
图23-3同种异型抗原的直接识别和间接识别
直接识别
（1）直接识别（directrecognition）:
指受者T细胞直接识别移植物上表达的完整MHC分子，不需要受者APC加工提呈抗原（图23-3）。
直接识别在急性排斥反应中发挥重要作用。
按照经典的MHC限制性理论，若同种移植供者的APC与受者的T细胞间MHC型别不同,则不能发生相互作用，故不能用经典理论解释直接识别的机制。
目前关于直接识别的确切机制尚不清楚。
比较公认的观点认为TCR交叉识别可能是直接识别的分子基础（图23-4）。
T细胞在胸腺发育成熟过程中经历了阳性选择和阴性选择。
阳性选择时，识别自身MHC的T细胞克隆被选择出来，其中包括可识别同种异型MHC分子的克隆;
阴性选择时，由于自身胸腺中没有同种异型MHC分子的表达,故不能被清除，而发育成熟为同种异型反应性T细胞，输出到外周免疫器官。
实验表明,TCR识别靶分子并非绝对专一，而是具有交叉识别性。
正常情况下识别外源肽■自身MHC的同种异型反应性T细胞，在同种异基因移植中，也能识别结构上与外源肽-自身MHC相似的自身肽同种异型.MHC分子复合物（图23-4），进而诱导免疫应答。
与一般抗原诱导的免疫应答不同,直接识别导致的排斥反应有以下两个特点:
①因为无需经历抗原摄取和加工，所以速度快，在急性移植排斥反应的早期起重要作用;
②因为每一个体中，针对一般异源性抗原的T细胞克隆仅占总数的1/100000〜1/10000,而具有同种抗原反应性的T细胞克隆约占T细胞库总数的1%-10%,故反应强度大。
实验证明，参与初次移植排斥的同种反应性T细胞中，许多具有记忆细胞的表型。
接受器官移植后，受者体内的记忆T细胞可通过交叉识别机制识别移植物APC表面的某种供者自身肽.MHC分子复合物而被激活。
由于交叉识别，受者体内原本仅针对普通
图23-4同种异型MHC分子直接识别的分子基础
识别外源肽-自身MHC的T细胞（A）也能识别结构上与外源肽-自身MHC相似的自身肽-同种异型MHC分子的复合物（B,C）
外来抗原的T细胞成为数目庞大的同种反应性T细胞并介导强烈的移植排斥反应。
（2）间接识别（indirectrecognition）:
是受者T细胞识别自身APC加工提呈的来自供者MHC的抗原肽（图23.3）。
一般认为，间接识别机制在急性排斥反应的中、晚期以及慢性排斥中起重要作用。
移植术后，受者APC随血流进入移植物内，可摄取并加工从移植物细胞脱落的同种异型MHC分子（等同于普通外源性抗原），并经MHCH类分子途径提呈给受者CD4+T细胞，被同种异型抗原激活的CD4+T细胞可分泌多种细胞因子，促进抗原特异性CTL及B细胞的增殖,导致移植排斥反应的发生。
另外，某些被吞噬的同种异型MHC分子,可进入MHCI类分子途径，通过交叉抗原提呈活化CD8+T细胞。
间接识别的T细胞数目较直接识别的约低100倍。
尽管间接识别诱导免疫应答的强度较直接识别低，仍可以破坏移植物。
2.同种反应性T细胞的活化一般来说，同种反应性T细胞的活化需要双信号刺激:
TCR识别APC上的完整MHC分子或抗原肽・MHC分子传递第一信号;
T细胞上的共刺激分子受体与APC表面的共刺激分子相互作用为T细胞的活化提供第二信号。
目前,研究最为广泛的共刺激分子对包括CD28和CD80/CD86、CD40与CD40L、ICOS和ICOSL.4-1BB和4-1BBL以及CD27和CD70等。
在双信号刺激下，同种反应性T细胞增殖、分化成效应性CD4+和CD8+的T细胞,进而发挥免疫效应。
3.同种反应性T细胞的效应功能
（1）CD8+CTL介导的效应:
这是同种异体移植排斥反应中的一种主要效应机制。
CTL是通过对供体MHCI类分子的识别而活化。
CTL不仅可识别供体APC上的完整MHC分子，也可识别供体血管内皮细胞上的MHC分子。
CTL活化、增殖并分化成效应性CTL,通过释放穿孔素、颗粒酶和死亡受体途径，引起移植细胞的凋亡或死亡，引发急性排斥反应（图23-5）o
（2）CD4+Th及其亚群在移植排斥中的作用:
尽管已知同种反应性Th可介导皮肤等移植物的排斥反应，但研究发现不同Th细胞亚群在移植排斥反应中的作用不尽相同:
①Thl通过分泌IL-2JFN-7和TNF-a等促炎细胞因子，募集单核/巨噬细胞等炎性细胞，导致迟发型超敏反应性炎症损伤;
②Thl7可释放IL-17,继而募集中性粒细胞，促进局部组织产生炎症因子和趋化因子（如IL-6JL-8.MCP-1等）并表达基质金属蛋白酶，介导炎性细胞浸润和组织破坏（图23-5）o
（二）B细胞介导的体液免疫应答
受者的MHC可作为抗原激发B细胞介导的体液免疫应答,产生抗同种异型抗原的抗体，并与MHC抗原结合形成抗原抗体复合物，激活补体，直接溶解靶细胞。
释放的补体片段造成移植物局部炎症反应加重。
参与这种作用的抗体主要是IgM,在超急性排斥反应中最典型，肾移植中最常见。
移植的肾脏（排斥阶段）
图23-5同种异型反应性T细胞的活化和功能
在直接识别中，移植物中供者的DC迁移至二级淋巴组织直接提呈同种异型MHC分子给受者T细胞。
图中仅显示CD8+T细胞识别供者提呈的MHC［类分子，但CD4+T细胞可以直接识别供者提呈的MHCn类分子。
在间接识别中，受者的DC进入移植物中将MHC分子转运至二级淋巴组织并且提呈MHC肽给受者T细胞。
在直接和间接同种识别反应后T细胞活化并且分化为效应CD4+N和CD8+CTL。
同种反应性效应T细胞迁移至移植物中被同种异型抗原再次活化并介导损伤。
对移植物实质细胞的杀伤需要CD8+CTL直接识别异源的MHCI类分子。
CD4+Thl和CD4+Th2细胞通过直接和间接识别供者或受者APC提呈的异源MHCD类分子，促进炎症反应损伤移植物
第二节移植排斥反应的临床类型
同种异型移植排斥反应包括宿主抗移植物反应（hostversusgraftreaction,HVGR）和移植物抗宿主反应（graftversushostreaction,GVHR）两大类。
HVGR指受者免疫系统对供者移植物产生的排斥反应,见于一般器官移植。
HVGR指移植物中免疫细胞对受者组织器官产生的排斥反应,主要见于免疫组织或器官的移植,如同种异型骨髓移植、造血干细胞移植（HSCT）和胸腺移植等。
一、宿主抗移植物反应
根据移植排斥反应发生的快慢和病理变化特点，可将HVGR分为超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应。
（一）超急性排斥反应
超急性排斥反应（hyper
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